Transcript TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR

TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR
Ponente:
Wilver F. Carbonel Luyo
MIR IV Servicio de Oncología médica
Complejo Hospitalario de Pontevedra
Moderadora: Dra. Paula Jiménez Fonseca
Tutora de Residentes HUCA
OVIEDO, Sesión 22 de Enero de 2012
TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR
 Introducción
 Toxicidades + frecuentes

Hematológica

Rash.

Mucositis.

Neumonitis.

Metabólica.
 Conclusiones
TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR
 Introducción
 Biología molecular: permitió identificar
blancos moleculares.
 Terapia “individualizada”: no está libre de
efectos adversos.
mTORC1, mTORC2, and PI3K-AKT pathway.
Available at: http://ww.cellsignal.com/pathways/akt-signaling.jsp
TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR
 Inh. mTOR:
Sirolimus
Everolimus
Temsirolimus
Inicialmente,
usado en la
profilaxis del rechazo de órganos
trasplantados .
Actualmente,
estándar
en
CCCR y LCM, usado en CM,
sarcoma, TNE, ASECG, etc.
Slomovitz B M , Coleman R L Clin
Cancer Res 2012;18:5856-5864
TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR
Inh. mTOR son bien tolerados, pero no
exentos de efectos adversos:
Rash cutáneo
Estomatitis
Hiperglicemia
Hiperlipidemia
Neumonitis
Toxicidad hematológica G3-4
TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR
 Introducción
Toxicidad
cutánea
Tox. Metabólica
Hiperlipidemía
Tox. Metabólica
Hiperglucemia
TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR
 Toxicidades + Frecuentes
 Rash
 La + común. Temsirolimus 47-76%
Everolimus
25-50%
 Inicio: 2 primeras semanas.
 Inh. EGF maduración queratinocitos
y cél. Folículo piloso
CARACTERISTICAS:
-
Rash maculo-papular o acneiforme.
-
En ocasiones: xerosis, eccema, cambios
en color de piel.
-
En cara y cuello en las 2 primeras ss.
-
Puede haber o no prurito.
Scott A, Karnat A and Brenner A. Common toxicities of mammalian target of rapamycin inhibitors. Targ Oncol 2011;6:125-129
TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR
 Toxicidades + Frecuentes
 Rash
 MANEJO:
- Prevención: crema emoliente con fotoprotección.
- Tratamiento exfoliante:
- Peróxido Benzoílo gel 5% (oxyderma ®)1-2 v/día Tópico
- Tretinoina crema (Retirides ®) 1 v/día Tópico
- Antibiótico:
- Eritromicina Sol 2% o Toall unidosis 2v/día Tópico.
- Clindamicina Sol 1% (Dalacin tópico ®) 2v/día
- Si no hay mejoría: Tto vía oral
- Doxiciclina 100mg/24h 12 ss
- Minociclina 100mg/12h 12 ss
- Si prurito: anti-histamínicos VO
Scott A, Karnat A and Brenner A. Common toxicities of mammalian target of rapamycin inhibitors. Targ Oncol 2011;6:125-129.
Mehé E, Morelon E, Lechaton S, et al. Cutaneous adverse event in renal transplant recipients receiving Sirolimus-based therapy. Transplantation
2005; 79:476-482
TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR
 Mucositis
 Incidencia: 20 -70 %
 Dosis dependiente. Disminuye a < dosis
 Aparecen tempranamente en el 1º ciclo.
 Inicio: 1ª semana.
 No está asociado a otros signos GI.
CARACTERISTICAS:
-Lesiones aftosas, pequeñas y superficiales.
-Halo eritematoso periférico.
-En labios, lengua y paladar blando.
Raro en paladar duro.
-No peudomembrana, típica de mucositis por QT o RT.
Chuang P, Langone AJ (2007) Clobetasol ameliorates aphthous ulceration in renal transplant patients on sirolimus. Am J Transplant 2007;
7:714-717.
De Oliveira,MA, Martiins F, Wang Q, et al. Presentation and management of mTOR Inhibitor-associated stomatitis. Oral oncol 2011; 47:9981003
TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR
 Mucositis
 MANEJO:
Medidas generales
Tratamiento:
- Clobetasol gel 0,05% top 2 v/día o
- Dexametasona 0.1 mg/mL sol 2veces/día.
Mejoria en 3-7 días 1,2
- Si sobreinfección fúngica:
Nistatina enjuagues, Fluconazol o clotrimazol.
- G4: Si no hay mejoría, discontinuar tratamiento
Chuang P, Langone AJ (2007) Clobetasol ameliorates aphthous ulceration in renal transplant patients on sirolimus. Am J Transplant 2007;
7:714-717.
De Oliveira,MA, Martiins F, Wang Q, et al. Presentation and management of mTOR Inhibitor-associated stomatitis. Oral oncol 2011; 47:998-1003
Porta C, Osanto S, Ravaoud A, et al. Management of adverse events associated with the use of everolimus in patients with advanced renal cell
carcinoma. Eur J Cancer 2011; 47: 1287-1298.
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 Neumonitis
 Incidencia: Everolimus 38%
Temsirolimus 29% (31% sintomático).
 + Frecuente en enf. preexistente.
 Media de inicio: 108 días (rango, 24 -257 d).
 Mayoría asintomática.
 Mecanismo: No claro
 Síntomas + comunes: tos, disnea y fatiga.
1. Dabydeen D,Jagannathan J,RamaiyaN, et al.Pneumonitis associates with mTOR inhibitors therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: Incidence, radiographic findings and correlaton
with clinicall outcome. Eur J Cancer 2012;48:1519-1524.
2. Albigas L Chamming`s F, Duclos B, et al. Incidence and management of mTOR inhibitor-associates pneumonitis in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2012; 23: 1943-1953.
3. Appleby L, Morrissey S, Bellmunt J.Treatment-Related Toxicity with Targeted Therapies for Renal Cell Carcinoma: Evidence-Based Practice and Best Practices. Hematol Oncol Clin N Am 2011;
25:893–915
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 Neumonitis
CARACTERISTICAS RADIOLÓGICAS:
-Opac.
“vidrio
deslustrado”,
opac.
reticulares y/o consolidaciones.
-Afectan + 1 lóbulo y predominan los
inferiores (subpleural).
-Menos frecuente:
Distribución peribroncovascular 1,2
1. Dabydeen D,Jagannathan J,RamaiyaN, et al.Pneumonitis associates with mTOR inhibitors therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: Incidence, radiographic findings and correlaton
with clinicall outcome. Eur J Cancer 2012;48:1519-1524.
2. Albigas L Chamming`s F, Duclos B, et al. Incidence and management of mTOR inhibitor-associates pneumonitis in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2012; 23: 1943-1953.
3. Appleby L, Morrissey S, Bellmunt J.Treatment-Related Toxicity with Targeted Therapies for Renal Cell Carcinoma: Evidence-Based Practice and Best Practices. Hematol Oncol Clin N Am 2011;
25:893–915
MANEJO
•
•
•
•
1,2
Comprobar si tiene Rx. Tórax o TCAR reciente.
Si hay Enf. pulmonar pre-existente: Recomendar PF.
Si existe EPID: Tener precaución y realizar seguimiento estricto.
Educar al paciente.
Inicio del tratamiento con Inh. mTOR
Clínica Respiratoria
Tos, disnea y/o fatiga.
Ex. Radiológicos: Rx y TCAR.
Pruebas Funcionales
Neumonitis no infecciosa
G 1:Asintomática
Monitorizar:
-Clínico: 2 sem
-Radiológico: 4sem.
OPCIONAL
 No ajuste de dosis.
 No tto específico.
Seguimiento:
•Clínico: c/8 ss
•TC AR: c/8 ss
G 2A: Tos lev - mod
Monitorizar
-Clínico: 1-2sem
-Rx: 4 sem.
• Tos estable: NO ajuste.
• Empeoramiento: Ajuste
dosis.
Seguimiento:
•Clínico: c/4 ss.
•TC AR: c/6 - 8 ss.
G 2B: Tos sev, disnea
Monitorizar:
-Clínico: 1 sem
-Rx: 2 sem
Reducción de dosis.
Si no mejora :
Corticoides
 Descartar: Infecciones, otro
tumor u otras complicaciones
Infección / otras causas
G 3: Interf. ABVD, O2
G 4: Riesgo Vital
 Ingreso hospitalario.
 Probable ingreso UCI / Soporte ventilatorio.
 Interrupción / Suspensión permanente Tto.
• Evaluación pulmonar funcional
• FBC con LBA y BAS.
• Corticoides.
Si infección intercurrente: ATB
• Reportar evento.
Seguimiento hasta la mejoría:
•Clínico: c/ 2-3 semanas.
•TC AR: c/4 ss. Si G1: considerar escalada de dosis
Retirada permanente
del Inh mTOR
1 Albigas L Chamming`s F, Duclos B, et al. Incidence and management of mTOR inhibitor-associates pneumonitis in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2012; 23: 1943-1953.
2 Mendez-Vidal MJ, Martinez E, Montesa A, et al. Management of adverse events of targeted therapies in normal and special patients with metastatic renal cell carcinoma. Cancer metastasis Rev
2012; 31 (suppl 1): 819-827.
TOXICIDAD INHIBIDORES mTOR
 Introducción
Toxicidad
cutánea
Tox. Metabólica
Hiperlipidemía
Tox. Metabólica
Hiperglucemia
TOXICIDAD INHIBIDORES MTOR
 Toxicidad Metabólica
 Hiperglucemia
 Incidencia infraestimada.
Temsirolimus (20-25%) G3-4:11%
Everolimus
(9-50%) G3-4:12%
 > incidencia si episodios previos.
Mecanismo:
Traslational Suppresor eukaryotic
iniciation factor4E-Binding Protein
4E-BP1
GLUT1
S6 Kinasa
- Busaidy N, Farooki A, Dowlati A, et al. Management of Metabolic Effects Associated with Anticancer Agents Targeting thePI3K-Akt-mTOR Pathway. JCO 2012; 30: 2919-2928.
- Appleby L, Morrisey S, Bellmunt J and Rosenberg J. Management of treatment-Related Toxicity with targeted Therapies for Renal Cell Carcinoma: Evidence- Based Pactice and Best Practices.
Hemato Oncol Clin Nam 2011: 25; 893-915
- Wullschleger S, Loewith R, Hall M. mTOR signaling in growth and metabolism. Cell 2006; 124: 471-484.
MANEJO
HG transitoria G1 -2
HG G2
(161 – 250 mg/dL)
 Screening y monitorización
 Objetivos
- Ptes sin historia de DM.
- Ptes con historia de DM.
- Glucemia en ayunas: < 160 mg/dL,
Valorar en 2 semanas:
G3 Asx
(250 - 500 mg/dL)
- Glucemia al azar: <200mg/dL,
- HbA1c: ≤8 %.
En metastásicos y/o con esperanza de
vida corta, preservar calidad de vida,
prevenir
eventos
agudos
y
complicaciones subagudas.
Gluc pre-comidas 2V/día
Valorar en 1 semana
G3 Sx (250-500 mg/dL)
G4 (>500 mg/d)
Gluc pre-comidas 3V/día y
antes de acostarse.
Valorar en 1 semana
NO necesita tratamiento
- Cambio estilo de vida.
- Metformina.
No mejoria/Gluc al azar >200mg/dL
AÑADIR SULFONILUREA
- Cambio estilo de vida.
- Metformina + Sulfonilurea.
Gluuc ayunas > 160 mg/dL o
Gluc azar > 200 mg/dL
VALORAR AÑADIR INSULINA
- Considerar sueroterapia IV y/o
ingreso si deshidratación
- Insulina + IC Endocrino.
Gluuc ayunas/azar >250 mg/dL
Retirar mTOR y reiniciar con
glucosa < 250 mg/dL y No Sx
Busaidy N, Farooki A, Dowlati A, et al. Management of Metabolic Effects Associated with Anticancer Agents Targeting thePI3K-Akt-mTOR Pathway. JCO 2012; 30: 2919-2928.
Appleby L, Morrisey S, Bellmunt J and Rosenberg J. Management of treatment-Related Toxicity with targeted Therapies for Renal Cell Carcinoma: Evidence- Based Pactice and Best Practices.
Hemato Oncol Clin Nam 2011: 25; 893-915
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 Hiperlipemia
 Incidencia G3 – 4: 3 %
 Patrón: CL total, LDL y TG.
 Frecuencia de  LDL
desconocida.
(NO presente en CTCAE ver. 4).
 Mecanismo:
Fenotipo Metabólico“de ayuno”
Vía mTOR-S6K1 y la activación
Receptor nuclear PPAR2.
1.
2.
Busaidy N, Farooki A, Dowlati A, et al. Management of Metabolic Effects Associated with Anticancer Agents Targeting thePI3K-Akt-mTOR Pathway. JCO 2012; 30: 2919-2928.
Wullschleger S, Loewith R, Hall M. TOR signaling in growth and metabolism. Cell 2006; 124: 471-484.
MANEJO TG:
•
•
•
•
Comprobar analítica con perfil lipídico reciente.
Si hay Enf. pre-existente.
Si existe RCV.
Educar al paciente.
Inicio del tratamiento con Inh. mTOR
TG: 150 – 299 mg/dL
 Cambio en estilo de vida.
 Tratar LDL hasta objetivo.
 Si hiperglicemia: Tratar
TG:
300 - 499 mg/dL
TG: ≥ 500 mg/dL
 Cambio en estilo de vida.
 Tratar LDL hasta objetivo.
 Si Alto Riego CV:
Considerar Tto con
Fibratos.
 Cambio en estilo de vida.
 Tratamiento con :
- Fibratos.
- Aceite Omega-3
Ptes con LDL
> 190 mg/dL
 Relativo en LDL
> del objetivo
MANEJO  LDL:
 Cambio en estilo de vida x 3 meses.
No enf o riesgo de
enf. CV
< 190 mg/dL
EVALUACION DE
RIESGO CV
Si LDL > que meta:
Alto riesgo enf CV
< 100 mg/dL
- SI no ha recibido TTO, considerar inicio.
- Si ya toma TTO.  dosis o añadir otro agente.
Busaidy N, Farooki A, Dowlati A, et al. Management of Metabolic Effects Associated with Anticancer Agents Targeting thePI3K-Akt-mTOR Pathway. JCO 2012; 30: 2919-2928.
Appleby L, Morrisey S, Bellmunt J and Rosenberg J. Management of treatment-Related Toxicity with targeted Therapies for Renal Cell Carcinoma: Evidence- Based Pactice and Best Practices.
Hemato Oncol Clin Nam 2011: 25; 893-915
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CONCLUSIONES
 Toxicidad
cutáneo-mucosa, metabólica, pulmonar: frecuentes.
 Importante la información y prevención sobre todo si fc de riesgo.
 Pueden limitar los tratamientos y poner en riesgo la vida del
paciente.
 Hay que alertar acerca de signos y/ó síntomas de alarma para
consulta temprana.
 Valoración multidisciplinaria: necesaria (dermatología,
neumología, endocrinología, nefrología, etc).