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ACTUALIZACIONES EN COMPLEJO
ESCLEROSIS TUBEROSA
Dra. Francisca López
Neuróloga infantil
Dra. Carla Rubilar P.
Becada Neuropediatría
HCSBA, 21 de Marzo, 2014
Ruta de presentación
1.
2.
3.
4.
5.
Introducción
Manifestaciones clínicas
Actualización de criterios diagnósticos (2013)
Fisiopatología y genética
Nuevas opciones terapéuticas
Inhibidores de mTOR
6.
Manejo de epilepsia en CET
Evaluación para cirugía de la epilepsia
7.
Nuevas recomendaciones para seguimiento (2013)
Introducción


El complejo esclerosis tuberosa (CET) es un trastorno
neurocutáneo de base genética autosómico dominante
Se caracteriza por afectación multisistémica, con
formación de hamartomas en diversos órganos: cerebro,
corazón, piel, ojos, rinón, pulmón e hígado

El fenotipo es muy variable y la penetrancia 100%

Incidencia: 1 en 6.000 RN, 1 en 8.000 adultos

Hombres y mujeres son afectados por igual
Lancet 2008; 372: 657–68
Pediatrics 2011 Jan;127(1):e117-25.
Clínica


El fenotipo es muy diverso, incluso en
pacientes que presentan la misma
mutación
La expresión clínica presenta una
estrecha relación con la edad
Lancet 2008; 372: 657–68
Pediatrics 2011 Jan;127(1):e117-25.
Neurológico

Sobre el 85% de los niños
con CET presenta
compromiso del SNC:
 Epilepsia
 Déficit cognitivo
 Trastornos conductuales
 Autismo




Lesiones cerebrales
asociadas a CET
Túberes corticales
Nódulos subependimarios
(SEN)
Astrocitoma subependimario
de células gigantes (SEGA)
Anomalías de sustancia
blanca
Childs Nerv Syst (2010) 26:1495-1504
Lancet 2008; 372:657-68
Pediatrics 2011 Jan;127(1):e117-25.
Túberes corticales





Presentes en 88-100 % de los
pacientes con CET
Se producen durante las
semanas 7-12 de gestación
Nódulos lisos, blanquecinos, con
apariencia de giros
agrandados
Número y forma variable
Habitualmente supratentoriales
(15% cerebelar)
RM fetal: pueden observarse
desde las 20-26 semanas
Ecografía: los túberes son
hiperecogénicos en lactantes
RM fetal, 27 sem de gestación
SEN y túberes
Barkovich. Pediatric neuroimaging. Fifth edition. 2011
Lancet 2008; 372:657-68
Túberes corticales




RM cerebral:
 Predominantemente subcorticales
 Margen interno poco definido
 T1: iso-hipointenso en niños
 T2: hiperintesos en niños
 FLAIR muy sensible para detectar
túberes
No malignizan
Sufren degeneración quística o calcificación
Dg. Diferencial: neoplasias o displasia
cortical focal IIB
Barkovich. Pediatric neuroimaging. Fifth edition. 2011
Lancet 2008; 372:657-68
Pediatrics 2011 Jan;127(1):e117-25.
Folia Neuropathol 2010; 48 (3): 139-149
Nódulos subependimarios
 80-98% de los pacientes
 Hamartomas que se desarrollan durante la
vida fetal
 Lesiones nodulares irregulares, <1 cm en
eje mayor, aislados o en filas
 Tienden a ubicarse en la superficie
ventricular de los caudados
 Usualmente asintomáticos
 RNM: lesiones isointensas en comparación
con la SG
 Visibles en TAC si hay calcificación
 Ecografía: masa ecogénica subependimaria
FR para evolucionar a ASCG
- Nódulos > de 5 mm
- Cerca del agujero de Monro
- No calcificadas
- Captación de gadolinio
- Casos familiares
Barkovich. Pediatric neuroimaging. Fifth edition. 2011
Folia Neuropathologica 2010; 48/3
Astrocitoma subependimario de células
gigantes (SEGA)






5-10% de los pacientes
Neoplasia benigna, la malignización
es infrecuente
Tamaño > 12 mm es muy sugerente
de SEGA, sin embargo el mejor
criterio es aumento de tamaño en
imágenes seriadas
Usualmente situado cerca del agujero
de Monro
Se diferencian de los SEN por su
tamaño y tendencia a crecer
Puede provocar hidrocefalia y HTE
por oclusión del agujero de Monro
Barkovich. Pediatric neuroimaging. Fifth edition. 2011
Folia Neuropathologica 2010; 48/3
Anomalías de sustancia blanca




Islotes desorganizados de neuronas y
células gliales en la sustancia blanca
adyacente a los túberes
Presencia invariable en pacientes con
CET
Representan áreas de hipomielinización
y células heterotópicas
Existen diferentes patrones:




Bandas rectas o curvilíneas con extensión
radial desde la corteza hasta el ventrículo
Lesiones en forma de cuña
Focos de conglomerados inespecíficos
Bandas radiales cerebelares
T2 FLAIR axial. Lesiones
hiperintensas radiadas
hacia el borde ventricular
Barkovich. Pediatric neuroimaging. Fifth edition. 2011
Folia Neuropathologica 2010; 48/3
Epilepsia
Hasta en 80 – 90 % de los pacientes
1/3 epilepsia refractaria a pesar de tto. farmacológico y quirúrgico
Asociada a trastornos conductuales y del neurodesarrollo
Fisiopatología:
Desbalance GABA / glutamato
Neuronas de túberes con actividad epileptogénica intrínseca
Alteración de la conectividad córtico/subcortical
Inicio en el 1º año de vida, frecuente síntoma de inicio
Crisis más frecuentes: crisis focales y espasmos infantiles (20-30%)
EEG:
Descargas focales o multifocales hasta en 75% de los casos
Generalizan durante sueño REM
Puede o no tener correlato clínico
Childs Nerv Syst (2010) 26:1495-1504
Lancet 2008; 372:657-68
Neuropsicológico
Discapacidad intelectual (DI)
Trastornos del espectro autista
>50% tienen DI
30% RM profundo
25 a 50% de los niños
Variables asociadas a mayor
déficit cognitivo:
Asociados a disfunción cerebelosa
Crisis epilépticas refractarias
Más frecuentes en pacientes con
túberes frontales y temporales
Mutaciones TSC2
Mutación TSC2
Localización de túberes
Inicio temprano de las crisis
Trastornos de conducta y
atención
Lancet 2008; 372:657-68
Dermatológico
Máculas hipomelanóticas





Manifestación cutánea más común
(90-98 %)
Lesiones en “hoja de fresno” en
tronco, glúteos y escápulas
Se pueden presentar desde el
nacimiento
Pueden ser el único tipo de lesiones
cutáneas en la infancia
Se visualizan mejor con luz UV
(lámpara de Wood)
Lancet 2008; 372:657-68
Dermatológico
Angiofibromas
80% de los > 5 años
Aparecen a los 3-4 años
Nódulos hamartomatosos
bilaterales de tejido vascular y
conectivo
Color pardo rojizo
En surco nasolabial, nariz, mejillas
y mentón (en mariposa)
Lancet 2008; 372:657-68
Dermatológico
Placas de Shagreen
54% de los > 5 años
Aparecen a los 10 años
Hamartomas de tejido conectivo
Placas solevantadas, firmes, borde
irregular
Ubicación: región lumbosacra,
tronco y EE
Frecuencia aumenta con la edad
Lancet 2008; 372:657-68
Dermatológico
Placa fibrosa cefálica
Fibromas ungueales
36% de los pacientes
Entre los 15 a 29 años
Angiofibromas con poco
componente vascular
Mujeres > hombres
Café-amarillento
En algunos niños puede aparecer
en periodo neonatal
Tienden a crecer
Más frecuentes en ortejos que dedos
Lancet 2008; 372:657-68
Dermatológico
Hipoplasia esmalte dentario
Pits dentales en aprox 90% de los
pacientes vs 9% población general
En incisivos y caninos
Fibromas gingivales
50-69% de los pacientes
Nódulos fibrosos pequeños en
cavidad oral
Pueden aumentar con fenitoína
Lancet 2008; 372:657-68
Cardiaco
Rabdomiomas cardiacos
Común en feto y RN con CET
3-25 mm de diámetro
Localizados en las paredes
ventriculares
Varios, usualmente asintomáticos
En feto puede causar arritmia,
hidrops no inmune o muerte
Puede causar arritmias, obstrucción
flujo de salida o enfermedad
cardioembólica
Suelen regresar completamente
durante la infancia
Lancet 2008; 372:657-68
Renal
Angiomiolipomas renales
Las complicaciones renales son la
principal causa de muerte asociada a CET
70-90% de los adultos y 16% de los niños
<2 años
Vasos anómalos, músculo liso y tejido
adiposo
Bilateral y múltiple
>4 cm: > riesgo de sangrado espontáneo
Quistes renales
Generalmente asintomáticos
PKD1 (riñón poliquístico) puede
llevar a insuficiencia renal en
adultez precoz
Lancet 2008; 372:657-68. Mayo Clin Proc 1991; 66: 792–96.
Oftalmológico
Hamartomas retinales
40-50% de los pacientes
Aparición a cualquier edad,
puede ser precoz
Tipos:
Plana, asalmonada,
semitransparente, cercana al
polo posterior
Multinodular, calcificada,
opaca
Mixta
Manifestaciones no retinianas
• Angiofibromas de los párpados
• Estrabismo no paralítico
• Colobomas
• Despigmentación parcial del iris
Lancet 2008; 372:657-68
Pulmonar
Linfangioleiomiomatosis
1-3% de los pacientes
Enf. pulmonar quística por
proliferación músculo liso
alveolar y destrucción quística
del parénquima pulmonar
Generalizado y progresivo
En mujeres premenopáusicas
Mal pronóstico
Esporádica o relacionado a CET
Angiomiolipomas hepáticos
Poco frecuentes
Múltiples y bilaterales
Asintomáticos, de lento crecimiento
Más común en edad adulta (2345%) y sexo femenino
Precedidos por aparición de
angiomiolipomas renales
Lancet 2008; 372:657-68
Serie de 40 pacientes con CET HCSBA
Característica
Nº pctes
Sexo masculino
24/40 (60%)
Antecedentes familiares de CET
5/40 (13%)
Consulta a neurología antes del año de vida
33/40 (83%)
Consulta a neurología antes de los 6 meses
24/40 (60%)
Síntoma o signo que motivó consulta a neurología
5%
5%
Crisis epiléptica
15%
Rabdomioma cardíaco
RDSM
75%
Lesiones cutáneas
Servicio de Neuropsiquiatría Infantil
Hospital San Borja Arriarán
Resultados
Compromiso neurológico
Neuroimágenes
DSM normal
10/40
(25%)
RDSM leve
6/40 (15%)
RDSM severo
RDSM global pred. lenguaje
Conducta
Epilepsia*autista
Edad promedio inicio de crisis
Epilepsia
Crisis tipo espasmos
Síndrome de West
Evolución a Sd EPSG
Evolución a Sd Lennox-Gastaut
Tratamiento con Vigabatrina
Respuesta favorable de
espasmos a vigabatrina
24/40
(60%)
12/40
(30%)
12/40
(30%)
13 meses
36/40
17/36 (47%)
(90%)
14/17 (82%)
36/36
(100%)
Neuroimagen compatible CET
35/40
(88%)
Nº pacientes con TAC
33/40
(83%)
TAC normal
6/33 (18%)
Nódulos subependimarios
9/33 (27%)
Calcificaciones
subependimarias
9/33 (27%)
Túberes corticales
8/33 (24%)
Nº pacientes con RNM
25/40
(63%)
RNM normal
Nódulos subependimarios
12/25
(48%)
Túberes corticales
15/25
(60%)
2/36 (6%)
10/36 (28%)
4/9 (44%)
0/25 (0%)
Astrocitoma
2/25 (4%)
RNM alterada + TAC
3/25 (12%)
Servicio de Neuropsiquiatría Infantil
normal
Hospital San Borja Arriarán
Resultados
Compromiso cardíaco
Compromiso dermatológico
Rabdomiomas cardíacos
19/40 (48%)
Manchas hipocromas
39/40 (98%)
Diagnóstico antenatal
2/19 (11%)
Angiofibroma facial
19/40 (48%)
Diagnóstico neonatal
4/19 (21%)
Parche lijoso
9/40 (23%)
Soplo cardíaco
1/19 (5%)
Parche fibroso
2/40 (5%)
Bradicardia
1/19 (5%)
Lesiones en confetti
3/40 (8%)
Insuficiencia cardíaca
1/19 (5%)
Fibroma ungueal
4/40 (10%)
Compromiso renal
Hallazgos de CET en eco
renal
Compromiso ocular
11/40
(28%)
Angiomiolipomas
7/40 (18%)
Hamartomas renales
2/40 (5%)
Quistes renales
6/40 (15%)
Obs. Enf. Renal poliquística
2/6 (33%)
Hamartomas retinianos
Servicio de Neuropsiquiatría Infantil
Hospital San Borja Arriarán
13/40 (33%)
Actualización de criterios diagnósticos
Actualización de criterios diagnósticos



Criterios diagnósticos clínicos no habían sido
actualizados desde 1998
En 2012 se reunió el grupo de consenso
internacional de CET para actualizar criterios
Participaron 79 especialistas de 14 países,
organizados en 12 comisiones
Pediatric Neurology 49 (2013) 243e254
Actualización de criterios diagnósticos
Pediatric Neurology 49 (2013) 243e254
Recomendación de Panel de Genética

La identificación de mutaciones patogénicas en TSC1 o TSC2 es
criterio independiente y suficiente para el diagnóstico o la
predicción de CET independiente de los criterios clínicos




Implementar seguimiento y tratamiento precoz
Mutación patogénica:

Previene síntesis proteica

Inactiva la función de TSC1 ó TSC2

Mutación missense que afecta la función proteica en evaluaciones
funcionales
En 10-25% de los pacientes con CET no se identifica mutación
Si se conoce alguna mutación en un familiar afectado, el estudio de
esa mutación tiene alto valor predictivo para los familiares
Pediatric Neurology 49 (2013) 243e254
www.lovd.nl/TSC1, www.lovd/TSC2
Cambios en criterios clínicos

Manifestaciones dermatológicas y dentales:
 Incluye número, tamaño y cambio en nomenclatura
 Máculas hipomelanóticas (≥3, al menos 5 mm de
diámetro)
 Angiofibromas (≥3) o placa fibrosa cefálica
 Fibromas ungueales (≥2) (se eliminó no traumático)
 Parche de Shagreen (se eliminó nevus de tej.
conectivo)
 Pits dentales (≥3)
 Fibromas intraorales (≥2)
(gingivales, boca, labios, lengua)
Placa fibrosa en cara y cuero
cabelludo
Angiofibromas
Máculas hipomelanóticas
Pediatric Neurology 49 (2013) 243e254
Cambios en criterios clínicos

Manifestaciones de SNC
 Se
establece criterio de
“Displasias corticales” que incluye
túberes y líneas de migración
radial de sustancia blanca cerebral

Quistes óseos
 Eliminado
por baja especificidad y
frecuencia en CET
RM T2: Túberes y líneas de
migración radial
Pediatric Neurology 49 (2013) 243e254
Cambios en criterios clínicos

Manifestaciones pulmonares:


Angiomiolipomas renales y LAM estén presentes en un paciente
con sospecha de CET  juntos se considerarán 1 criterio mayor
Manifestaciones renales:

Angiomiolipomas ≥ 2 (se eliminó renal)
TC tórax: LAM
TC abdomen: Múltiples angiomiolipomas
Pediatric Neurology 49 (2013) 243e254
Cambios en criterios clínicos

Manifestaciones endocrinológicas:



Diversos hamartomas en sistema endocrino: angiomiolipoma
adrenal, adenoma tiroideo papilar, angiomiolipomas o
fibroadenomas en hipófisis, páncreas o gónadas
Alteraciones descritas se agrupan en “hamartomas no renales”
Manifestaciones gastrointestinales:


Angiomiolipoma hepático (10-20% de los pacientes) queda
incluido en categoría “Angiomiolipomas”
Se elimina pólipo rectal hamartomatoso por su baja
especificidad para CET y porque queda incluido en
“Hamartomas no renales”
Pediatric Neurology 49 (2013) 243e254
Actualización de criterios diagnósticos



El cambio más importante fue la inclusión de resultado
de estudio genético
Reducción de las categorías diagnósticas

1998: 3 (posible, probable, definitivo)

2013: 2 (posible y definitivo)
Cambios menores en criterios clínicos para clarificación
y simplificación

1998: 11 criterios mayores y 9 menores

2013: 11 criterios mayores y 6 menores
Pediatric Neurology 49 (2013) 243e254
Diagnóstico ¿Estudio de mutaciones?



El estudio genético permite conocer la mutación exacta
que ocasiona el trastorno
Podría identificar pacientes con diferentes grados de
riesgo para particulares complicaciones
Utilidad clínica del estudio de DNA:
Confirmar diagnóstico (niños pequeños)
 En familias afectadas en que existe un caso esporádico
permite descartar la condición de riesgo
 2% de los padres no afectados puede presentar
mosaicismo gonadal y tener riesgo para el próx. hijo
 Diagnóstico prenatal (padre con mutación conocida)

Lancet 2008; 372: 657–68
Fisiopatología y genética
Fisiopatología y genética

En 85-90% de los pacientes con CET se detectan mutaciones en 1 de los
genes supresores de tumor TSC1 o TSC2, que codifican para las proteínas
hamartina y tuberina respectivamente

2/3 de los casos son esporádicos

Mutaciones en TSC2 son más frecuentes (940) que TSC1 (295)
(HGMD 20.03.2014)


Las mutaciones de TSC2 son cinco veces más frecuentes que en TSC1 en
casos esporádicos, sin embargo, la tasa es 1:1 en los casos familiares
Casos esporádicos con mutaciones en TSC2 tienden a presentar un
fenotipo más severo con una alta frecuencia de discapacidad intelectual,
convulsiones de inicio precoz y compromiso renal extenso
Lancet 2008; 372: 657–68
Pediatrics 2011 Jan;127(1):e117-25
European Journal of Human Genetics (2006) 14, 1065–1073
Fisiopatología y genética


307 variantes
alélicas de TSC1, y
1061 de TSC2
2-3%: grandes
deleciones
genómicas TSC2 que
afectan a gen
adyacente PKD1
(enfermedad renal
poliquística tipo 1)
Lancet 2008; 372: 657–68
Allelic variants http://
chromium.liacs.nl/LOVD2/TSC
/home.php.
Fisiopatología y genética

No se logra identificar mutación en 10-15% de los casos
 Métodos poco sensibles, mutaciones en promotores o
regiones intrónicas, loci causante adicionales
Curr Genomics. 2008 Nov;9(7):475-87.
Fisiopatología y genética
Curr Genomics. 2008 Nov;9(7):475-87.
Fisiopatología y genética
Fragmento de cDNA
de TSC2
http://www.ensembl.org/



Es difícil determinar si cambios en la secuencia son patogénicos ya
que ambos genes presentan un gran número de polimorfismos
Se han reportado polimorfismos que no inhiben la función de
TSC1-TSC2 y por lo tanto no causan CET
Necesidad de estudio de polimorfismos en la población al
detectar alteraciones de estos genes
Curr Genomics. 2008 Nov;9(7):475-87.
Fisiopatología
y genética
mTOR: Mammalian target
of rapamycin
RHEB: Ras homologue
enriched in brain
mTOR es estimulado por RHEB
RHEB está activo unido a GTP
Funciones del complejo
Hamartina/Tuberina
1. Regulación del ciclo celular
2. Regulación morfología celular
3. Regulación crecimiento celular
4. Desarrollo cortical
Activa subunidad 6
ribosomal
Iniciación de
traducción (eIF4E)
Lancet 2008; 372: 657–68
Fisiopatología y genética
Formación de tumores


Requiere inactivación de
ambos alelos de TSC1 o TSC2
LOH: Loss of heterozigosity



2nd hit
1 alelo mutado
heredado
Pérdida de
función
Existe mayor evidencia
de LOH en
angiomiolipomas renales
y menor en SEGA
Hay tumores sin
evidencia de LOH
(túberes corticales)
¿Haploinsuficiencia?
En AML renal y LAM
esporádica se han
encontrado mutaciones
somáticas idénticas
¿migración de células
mutantes?
Lancet 2008; 372:657-68
Current Genomics, 2008, 9, 475-487
Nuevas opciones terapéuticas
Inhibidores de mTOR
Mutaciones en
TSC1 o TSC2
Hiperactivación de
vía mTOR
Alteración de
procesos celulares
Manifestaciones
clínicas de CET
Inhibidores de mTOR:
 Revisión de la evidencia sobre
el rol de los inhibidores de
mTOR en el tratamiento
sistémico de diferentes
manifestaciones de CET
 Everolimus / Sirolimus
 Acción antiproliferativa e
inmunosupresora
Inhibición de mTOR
Manifestaciones neurológicas: SEGA




Causa significativa de morbi-mortalidad por riesgo
de muerte asociada a hidrocefalia aguda
Eficacia probada para reducir volumen de SEGA
Everolimus: uso autorizado en Europa y EEUU para
tratamiento de SEGA en candidatos no candidatos
a resección Qx curativa
Evidencia de eficacia:
 Estudio
clínico fase I/II abierto
 Estudio fase III (EXIST-1)
Italian Journal of Pediatrics 2013, 39:57
Método:
 Pacientes entre 0–65 años provenientes de 24 centros de Australia, Bélgica,
Canadá, Alemania, Reino Unido, Italia, Países Bajos, Polonia, Rusia y EEUU
 Pacientes asignados aleatoriamente en relación 2:1 a Everolimus oral (4·5
mg/m²/día) titulado para alcanzar Np de 5–15 ng/mL o placebo


Criterios de inclusión:
 Pacientes con diagnóstico definitivo de CET
 Al menos 1 lesión con diámetro ≥ 1 cm. asociado ya sea a crecimiento
progresivo de un SEGA, una nueva lesión ≥ 1 cm o hidrocefalia nueva o
empeorando
Outcome primario: proporción de pacientes con respuesta definida como
reducción de volumen ≥ 50% en relación a volumen basal de SEGA, confirmada
mediante RM a las 8-12 semanas post-tratamiento. Ausencia de nuevos SEGA ≥
1 cm. o empeoramiento de hidrocefalia
Resultados EXIST-1
117 pacientes
asignados
aleatoriamente
Everolimus
(n=78)
Placebo
(n=39)
Outcome primario
27 (35%) pacientes del
grupo everolimus presentó
al menos 50% de reducción
en el volumen de SEGA
versus ninguno (0%) en el
grupo placebo (p<0·0001)
Resultados EXIST-1
Eventos adversos: Leves. Ningún paciente discontinuó
tratamiento por eventos adversos.
Conclusión:

Los resultados avalan el
uso de everolimus para
SEGA asociado a CET
 Eficacia
 Seguridad
Inhibición de mTOR
Manifestaciones neurológicas: Epilepsia



Modelos animales: inhibidores de mTOR tendrían efecto antiepiléptico y
efecto antiepileptogénico, disminuyendo crisis o incluso previniendo
epilepsia
Modelos sugirieren que los efectos beneficiosos sobre crisis se pierden al
discontinuar el tto.  inhibidores de mTOR serían agentes epileptostáticos
Estudios clínicos sobre rapamicina en humanos:




Sugieren que al menos tendría efecto anticonvulsivante en CET
La mayoría de los datos vienen de estudios diseñados para evaluar Everolimus
en SEGA
EXIST-1: falla en demostrar disminución de crisis luego de 6 meses de
tratamiento con everolimus
Reportes de casos aislados: demustran cierta eficacia para reducir crisis con i
mTOR
Italian Journal of Pediatrics 2013, 39:57
Objetivo: evaluar directamente si everolimus presenta beneficio en el tratamiento de la epilepsia
refractaria de pacientes con CET
Métodos:

Ensayo clínico prospectivo, multicéntrico, abierto, fase I/II

Criterios de inclusión:




Pacientes ≥ 2 años con Dg. Confirmado de CET y epilepsia médicamente refractaria
Diseño: 4 meses de observación de basal, 4 semanas de ajuste y 8 semanas de mantención
Outcome primario: Porcentaje de pacientes con una reducción ≥ 50% de la frecuencia de
crisis entre el fin de la fase de mantención comparado con la basal
Outcomes secundarios: evaluar impacto en EEG, comportamiento y calidad de vida
Resultados: Everolimus en epilepsia refractaria
Outcome primario

Crisis ↓ en 17/20 pacientes, con reducción media de crisis 73% (31 vs 8,5
crisis/28 días, p<0.001).

↓ duración de crisis en 70% (p=0.02)

↓ Frecuencia y duración de crisis en VM-EEG de 23 hrs. (p=0.007).
Resultados: Everolimus en epilepsia refractaria
Outcome secundario: Everolimus demuestra beneficio
en el comportamiento y calidad de vida de
pacientes con CET y epilepsia refractaria
Inhibición de mTOR
Manifestaciones neurológicas: DI y autismo



Las alteraciones neurocognitivas son muy frecuentes en CET
(50% presenta déficit cognitivo)
El tratamiento precoz luego del inicio de crisis puede
mejorar el outcome cognitivo final
Modelos animales:



Señalización mTOR juega un rol crucial en diferentes
comportamientos sociales y aprendizaje
Tratamiento breve con rapamicina favorece la plasticidad de
sinapsis y déficit conductuales
El tratamiento antes y después de crisis precoces con i mTOR
sería capaz de disminuir la susceptibilidad para desarrollar crisis
y comportamientos autistas
Italian Journal of Pediatrics 2013, 39:57
Inhibición de mTOR
Manifestaciones neurológicas: DI y autismo

Actualmente se están desarrollando estudios clínicos
para evaluar los efectos de los i mTOR en función
cognitiva, fenotipo autista y epilepsias (ClinicalTrials.gov)
Italian Journal of Pediatrics 2013, 39:57
Inhibición de mTOR
Manifestaciones renales



Las complicaciones renales son la causa más frecuente de
muerte en CET
El sangrado espontáneo es la complicación más frecuente
en pacientes con tumores > 4 cm. de diámetro
Ensayos clínicos de eficacia y seguridad de i mTOR en
angiomiolipomas renales

2 estudios diferentes administrando Sirolimus reportaron una
reducción de tamaño > 50% pero con recrecimiento al cesar el
tratamiento
Italian Journal of Pediatrics 2013, 39:57
Objetivo: comparar la tasa de respuesta de los angiomiolipomas a
everolimus versus placebo en pacientes con CET o asociados a LAM
esporádica
Método:
 Pacientes ≥18 años con al menos 1 angiomiolipoma ≥ 3 cm de
diámetro mayor y dg. definitivo de CET o LAM esporádica
 Asignación aleatoria en proporción 2:1 a everolimus oral 10
mg/día o placebo.
 Outcome primario: proporción de pacientes con angiomiolipomas
que redujeron en al menos 50% su volumen total con respecto a
la basal (confirmado mediante TC/RM renal después de 8-12
semanas de tratamiento)
Resultados: EXIST-2
118 pacientes
asignados
aleatoriamente
Everolimus
(n=79)



Placebo
(n=39)
118 pacientes (edad media 31 años) de 24 centros de 11 países distintos
Everolimus se asoció a una tasa de respuesta de AML significativamente mayor
comparado con placebo (41.8% vs. 0%; p < 0.0001)
Los efectos adversos más comunes fueron estomatitis, nasofaringitis y lesiones
cutáneas tipo acné.
Inhibición de mTOR
Manifestaciones cutáneas

Varios estudios han evaluado la respuesta de
manifestaciones cutáneas a i mTOR





La mayoría ha empleado sirolimus tópico
Datos indirectos de estudios con administración
sistémica de sirolimus/everolimus en pacientes
tratados por AML o SEGA
Los angiofibromas presentan buena respuesta a i
mTOR tópicos (sin protocolo de uso establecido)
2 Reportes de casos indican eficacia de rapamicina
tópica en máculas hipomelanóticas
Paciente con CET y angiofibromas
faciales antes y después de 84 semanas
de tratamiento con everolimus
Pacientes con angiofibromas faciales tratados con
everolimus por SEGA y/o AML mostraron
aclaramiento y aplanamiento de las lesiones luego
de 2-4 semanas de tratamiento
Italian Journal of Pediatrics 2013, 39:57. www. Clinicaltrials.gov
Inhibición de mTOR
Manifestaciones cardiacas




Los rabdomiomas cardiacos son la
manifestación más característica en el
feto y RN
Si bien suelen ser asintomáticos y tienden
a la regresión espontánea, pueden
manifestarse con arritmias, obstrucción
ventricular y falla cardiaca congestiva
Reporte de 1 caso: regresión de
rabdomioma cardiaco en un niño de 7
años tratado con everolimus por SEGA
Faltan estudios para determinar si las
manifestaciones cardiacas de CET
pueden ser un target para i mTOR
Italian Journal of Pediatrics 2013, 39:57
Inhibición de mTOR
LAM


LAM afecta principalmente mujeres fértiles y puede
ser progresiva asociándose a mal pronóstico
Evidencia sobre impacto de i mTOR en LAM


Series de casos y ensayos randomizados
específicos (no todos diseñados para pacientes
con CET)
Ensayo clínico fase III, randomizado, doble ciego, placebo controlado
investigó la eficacia y seguridad de sirolimus en adultos con LAM con y
sin CET:

Luego de tratamiento, FEV1 se estabilizó o mejoró en 46% de los pacientes con
sirolimus, pero al detener el tratamiento la función pulmonar empeoró

El grupo tratado con sirolimus mostró una mejoría en la capacidad vital forzada,
pruebas funcionales y calidad e vida, pero no en tolerancia al ejercicio
Italian Journal of Pediatrics 2013, 39:57
N Engl J Med 2011, 364:1595–1606.
Resumen
Impacto de i mTOR en CET




Everolimus ha sido aprobado recientemente como opción terapéutica en
pacientes con CET que presentan SEGA o AML renales.
La evidencia clínica sugiere que este tratamiento podría beneficiar otras
manifestaciones de la enfermedad como:

Manifestaciones cutáneas

LAM pulmonar

Rabdomiomas cardiacos

Epilepsia
Estudios en curso buscan evaluar los efectos de i mTOR en función cognitiva,
fenotipo autista y epilepsia
Los efectos positivos de la i mTOR en una gran variedad de manifestaciones
de CET lo postulan como una potencial opción terapéutica sistémica
Manejo de epilepsia en CET
Manejo de epilepsia en niños con CET
Espasmos infantiles




1° línea: Vigabatrina (RAM
constricción de campo visual)
2° línea: corticoides/terapia
hormanal si hipsarritmia.
Topiramato si no hay hipsarritmia
pero hay anomalías
focales/multifocales
3° línea: Dieta cetogénica
Cirugía: considerar tempranamente
pues un foco o lesión limitada
puede manifestarse con EI
Crisis focales
 1° línea: Vigabatrina en
<1 a. Otros FAE que ↑
inhibición GABA
(topiramato, CBZ) en
>1a.
 2° línea: Cirugía
 3° línea: Dieta
cetogénica, estimulación
de nervio vago y FAE
para crisis focales
Recomendaciones de panel de expertos europeos en CET. European journal of paediatric Neurology 16 ( 2012 ) 582-586
Manejo de epilepsia en niños con CET
Cirugía
 Considerar tempranamente si
epilepsia refractaria a 2 FAE
 Restringida para crisis focales y un
foco eléctrico único
 Contraindicada en el caso de
múltiples tipos de crisis
 Registro no invasivo puede ser
suficiente cuando cirugía es para
lesión única con clara correlación
entre EEG, clínica y RM
 25-90% libre de crisis post-Qx
Estimulación vagal

↓ frecuencia de crisis

Libertad de crisis es raro

Puede combinarse con
dieta cetogénica en
pacientes no candidatos a
cirugía
Dieta cetogénica

Puede ser efectiva
especialmente en lactantes
y pre-escolares
Recomendaciones de panel de expertos europeos en CET. European journal of paediatric Neurology 16 ( 2012 ) 582-586

33 niños con CET sometidos a Qx de epilepsia excisional

Se analizaron 29 variables: clínicas, neuropsicológicas, EEG, RM y variables quirúrgicas

Análisis univariado y multivariado  evaluar significancia de la asociación entre variables
y outcome
Resultados:

18 (55%) de los pacientes evolucionó libre de crisis 2 años post cirugía

Principales predictores de resultado libre de crisis (análisis variado y multivariado):


Remoción completa de tejido epileptogénico definido por RM y EEG intracraneal

Actividad epileptiforme interictal focal en EEG de cuero cabelludo

Concordancia de locaclización ictal e interictal al EEG
Otros predictores significativos (demostrado sólo por análisis univariado):

Patrón epileptifome ictal focal en EEG de cuero cabelludo, pocas regiones afectadas con
túberes, hemiparesia preoperatoria y cirugía en 1 etapa
Conclusión: las variables perioperatorias más que las preoperatorias son los determinantes más
importantes para predecir outcome post Qx de epilepsia en pacientes con CET
Epilepsia, 54(11):1913–1921, 2013
Nuevas recomendaciones para seguimiento
Recomendaciones para seguimiento




Las diversas manifestaciones clínicas y progresión de
CET puede amenazar la vida del paciente con
significativo impacto en costo y calidad de vida
Último consenso de recomendaciones fue realizado en
1998
En 2012 se reúne el grupo de consenso Internacional
de Esclerosis Tuberosa
Recomendaciones desde la infancia a la adultez
Pediatric Neurology 49 (2013) 255e265
Recomendaciones:
Diagnóstico reciente o sospecha de CET
Área
Recomendación
1. Genética
a) Obtener historia familiar de 3 generaciones  pesquisar familiares con
riesgo de CET
b) Ofrecer estudio genético para consejo familiar o cuando el diagnóstico es
dudoso pero no puede confirmarse clínicamente
2. Encéfalo
a)
b)
c)
d)
3. Riñón
a) RM abdomen para evaluar angiomiolipomas o quistes renales
b) Tomar presión arterial  screening de HTA
c) Evaluar función renal con tasa de filtración glomerular
RM cerebral para detectar túberes, NSE, defectos de migración o SEGA
Evaluar trastornos neuropsiquiátricos asociados a CET (TAND)
En infancia educar a padres para reconocer espasmos infantiles
EEG basal. Si está alterado o presencia de TAND  EEG-VM de 24 hrs.
para evaluar crisis subclínicas
Pediatric Neurology 49 (2013) 255e265
Recomendaciones:
Diagnóstico reciente o sospecha de CET
Área
Recomendación
4. Pulmón
a) En mujeres ≥ 18 años realizar función pulmonar basal (incluir caminata en 6
min.) y TC tórax de alta resolución incluso en asintomáticas. En hombres
adultos realizar sólo si están sintomáticos
b) Consejo sobre riesgos de tabaquismo y uso de estrógenos en mujeres
5. Piel
a) Evaluación dermatológica clínica
6. Dientes
a) Evaluación odontológica clínica
7. Corazón
a) Considerar ecocardiograma fetal en pacientes con rabdomiomas
identificados en US prenatal  detectar individuos con alto riesgo de falla
cardiaca
b) Ecocardiograma en todo paciente pediátrico (especialmente < 3 años)
c) ECG a toda edad  detectar defectos de conducción
8. Ojos
a) Evaluación oftalmológica completa incluyendo FO con dilatación  detectar
lesiones retinales o déficit de campo visual
Pediatric Neurology 49 (2013) 255e265
Recomendaciones: Dg. definitivo o posible de CET
Área
Recomendación
1. Genética
a) Ofrecer estudio genético y consejo familiar (si no se ha hecho) en individuos en
edad reproductiva o considerando tener hijos nuevamente
2. Encéfalo
a) RM cerebral cada 1-3 años en pacientes con CET asintomáticos <25 años (SEGA).
Pacientes asintomáticos con SEGA grande, en crecimiento o causando
ventriculomegalia  RM más frecuente. Educar sobre síntomas de HTIC.
Pacientes con SEGA asintomático en infancia  RM periódica en adultez
b) SEGA sintomático agudo  Resección quirúrgica. Considerar shunt.
SEGA asintomático en crecimiento  Resección quirúrgica o inhibidores de mTOR
c) Screening anual de TAND (Tr. Espectro autista, TDAH, tr. Ansiosos).
Evaluación formal: infancia (0-3 años), pre-escolar (3-6 años), escolar (6-9 años),
adolescencia 12-16 años), adultez temprana (18-25 años).
Cambio brusco en comportamiento  SEGA, convulsiones, enfermedad renal
d) EEG de rutina si crisis o sospecha de crisis (frecuencia según clínica).
EEG-VM 24 hrs.  crisis dudosas, alteración de sueño, comportamiento, etc.
e) Espasmos infantiles  Vigabatrina es 1° línea. ACTH  2° línea.
Otros FAE según Sd. epiléptico.
Considerar cirugía de epilepsia en epilepsia refractaria
Pediatric Neurology 49 (2013) 255e265
Recomendaciones: Dg. definitivo o posible de CET
Área
Recomendación
3. Riñón
a) RM abdomen cada 1-3 años de por vida
b) Evaluar función renal y PA al menos anual
c) Angiomiolipoma con hemorragia aguda  embolización + corticoides.
Evitar nefrectomía.
Angiomiolipoma asintomático, en crecimiento, >3 cm.  inhibidores de mTOR
2° línea  embolización selectiva o resección con preservación renal
4. Pulmón
a) Screening clínico de síntomas de LAM (disnea) en cada control
b) Consejo sobre riesgos de tabaquismo o uso de estrógenos en cada control
c) TC tórax de alta resolución cada 5-10 años en asintomáticos con riesgo de LAM.
Individuos con quistes pulmonares  función pulmonar anual y TC cada 2-3 años
d) LAM con enfermedad pulmonar moderada-severa o rápida progresión  imTOR.
Considerar transplante pulmonar en pacientes con LAM
5. Piel
a) Evaluación dermatológica anual
b) Lesiones cutáneas asociadas a CET rápidamente cambiantes, desfigurantes o
sintomáticas  considerar excisión Qx, láser o inhibidores de mTOR tópicos
Pediatric Neurology 49 (2013) 255e265
Recomendaciones: Dg. definitivo o posible de CET
Área
Recomendación
6. Dientes
a) Evaluación odontológica mínimo cada 6 meses
b) Radiografía panorámica a los 7 años (si no se ha realizado antes)
c) Lesiones dentales sintomáticas o deformantes, fibromas orales o lesiones
mandibulares  excisión Qx o curetaje
7. Corazón
a) Ecocardiograma cada 1-3 años en pacientes pediátricos asintomáticos hasta
que se documente regresión de los rabdomiomas.
Evaluación más frecuente o avanzada en pacientes sintomáticos
b) ECG cada 3-5 años en pacientes asintomáticos de todas las edades.
Evaluación más frecuente o avanzada en pacientes sintomáticos
8. Ojos
a) Evaluación oftalmológica anual sólo si en evaluación inicial se detectaron
lesiones oftalmológicas o síntomas visuales
b) Re-evaluación más frecuente, incluso con vigabatrina, no es necesario salvo que
aparezcan nuevas manifestaciones clínicas
Pediatric Neurology 49 (2013) 255e265
Conclusiones



El CET es una enfermedad multisistémica de base
genética con manifestaciones diversas y edaddependientes
El estudio genético incorporado recientemente en los
criterios diagnósticos cobra cada vez más importancia
tanto para la pesquisa y seguimiento precoz como
para el consejo genético
Los efectos positivos de los inhibidores de mTOR sobre
una gran variedad de manifestaciones de CET los
postula como una eventual opción terapéutica
sistémica
Conclusiones



El seguimiento basado en la evidencia disponible es
muy importante para evitar complicaciones que
agregan morbi-mortalidad a estos pacientes y para el
uso juicioso de recursos
Es necesaria la coordinación de las evaluaciones
multidisciplinarias para lograr una mejor adherencia
al seguimiento
Promover grupos de apoyo y educar a padres y
pacientes sobre las manifestaciones clínicas y
complicaciones asociadas a CET es relevante para
ayudarlos a entender y asumir la enfermedad
Miembros de Sudamérica:
-Brasil
-Colombia
http://www.tscinternational.org/
Referencias
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


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

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
Bissler JJ et al. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic
lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2013 Mar
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