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GLOBULINA ANTITIMOCÍTICA:
Farmacología, indicaciones, resultados en el trasplante
renal
Presentan: García Ezequiel, De la Fuente Jorge
Servicio de Nefrología, Hospital Privado-Centro Médico de Córdoba.
Córdoba, Argentina
09/12/10
HISTORIA DE LAS
GLOBULINAS ANTITIMOCITO
(ATG)
• La actividad deplecionante de linfocitos producida por suero
heterologo antilinfocito fue descrita por primera vez por
Metchnikoff en 1899.
• 50 años más tarde, (1963) Woodruff y Anderson descubrieron
que el suero antilinfocito de conejos prolonga la supervivencia
del injerto de piel en ratas.
• Poco después, Mónaco y col., demostraron que la dicho suero
suprime la respuesta de anticuerpos y el rechazo del injerto,
como efecto de lo que llamaron fracaso central de la respuesta
inmune, además de producir una intensa depleción linfocitaria.
• Estos estudios sentaron las bases para investigaciones
clínicas.
• A lo largo de los 60, se estudiaron varias ATG y preparados con
diferentes orígenes, potencias, dosis y vías de administración.
• Investigaciones orientadas a: prevención de rechazo del injerto renal, el
tratamiento y prevención de la EICH, trasplante de médula ósea, y el
tratamiento de la anemia aplásica, etc.
• En Minnesota, se desarrolló la globulina anti linfocito equina ( MALG) que
se utilizó como terapia de inducción desde 1968.
Durante la década de 1980, Pfizer comienza a producir un producto
similar el ATGAM
• El rATG estuvo disponible en Europa en 1984 y en EE.UU en 1999.
FARMACOLOGIA
ATG actual es la fracción IgG purificada del suero de conejos o caballos que
son inmunizados con timocitos humanos. Por definición son anticuerpos
policlonales con una gran variedad de especificidades de anticuerpos:
Leukemia & Lymphoma, September 2008; 49(9): 1664–1667
Leukemia (2007) 21, 1387–1394; doi:10.1038/sj.leu.2404683
Transplantation 2007;84: S5–S10
Transplantation 2009;88: 170–179
Transplantation 2007;84: S20–S26
EFICACIA TERAPEUTICA
“Existe amplia y variada evidencia sobre su uso y
eficacia.”
• Rechazo agudo
• Inducción (alto riesgo – bajo riesgo)
• Minimización de anticalcineurinicos
• Minimización de corticoides
• Dosis única, tres, o mas dosis.
• Disminución daño por isquemia reperfusión.
Drugs 2009; 69 (11): 1483-1512
TRATAMIENTO DEL
RECHAZO AGUDO
• N= 60 en Rochester desde nov 2000 hasta julio de 2001
• Todos recibieron tacrolimus a dosis de 0.1mg/kg/d más
metilprednisona 500mg/d y al alta prednisona 30mg/d. Los de alto
riesgo recibieron OKT3, rATG o basiliximab.
• 7 pacientes presentaron rechazo agudo humoral en biopsias por DGF
o creatinina mayor a 2mg/dl en el dia 7 pos trasplante.
• Estos recibieron rATG a una dosis de 0.79mg/kg/d por 6 dias +
plasmaferesis con recambio de 1.4 vol por sesión con una media de
6.8 sesiones por paciente.
INDUCCION DE
INMUNOSUPRESION
Inducción con suero antilinfocítico
• Metanálisis de ensayos randomizados (análisis
de datos a nivel de pacientes) de anticuerpos
antilinfocitarios mono o policlonales.
• Total de 5 estudios (n = 628 pac.), tres con OKT3,
1 con linfoglobulina y 1 con MALG
• Supervivencia se definió como tiempo entre el
transplante y retorno a diálisis, retransplante,
muerte o final de seguimiento
• La informacióm inicial de los pacientes incluyó:
demografía, Tx previo, PRA, transfusiones
previas, nº mismatch, isquemia fría y DGF
Ann Intern Med 1998, 128: 817-26
Ann Intern Med 1998, 128: 817-26
Ann Intern Med 1998, 128: 817-26
Conclusiones
• El beneficio de la inducción con SAL a los 2 años (RR
0,62 IC 0,43-0,90 P = 0,012) en la población gral. de
Tx se diluye a los 5 años de seguimiento (RR 0,82 IC
0,62-1,09 P = 0,17)
• En el grupo de sensibilizados (PRA > 20%) el
beneficio fue mas importante y persistió durante todo
el seguimiento
• 2 años RR 0,12; IC 0,03-0,44 P = 0,002
• 5 años RR 0,20; IC 0,09-0,47 P < 0,001
Ann Intern Med 1998, 128: 817-26
Transplantation 2008;86: 947–952
• 240 pacientes de 19 centros
en Francia y Bélgica entre
mayo de 2001 y noviembre
de 2005.
• 64 pacientes (28,4%) primer
injerto, 117 (51,5%) segundo
injerto, 43 (18,9%) tercer
injerto
• Alto riesgo retrasplante o PRA
de > 30%
• La mediana de tiempo entre
el trasplante y la aparición de
rechazo fue
significativamente menor con
daclizumab respecto de ATG
(13 frente a 35 días, p 0,007).
N Engl J Med 2006;355:1967-77.
• GRUPO BASILIXIMAB
• 20mg en induccion y 20mg dia 4
• GRUPO ATG
• Premedicacion con paracetamol y difenhidramina.
• Dosis antes del desclampeo de 1,5mg/kg, luego se continuo con dosis diarias
hasta el dia 4 completando dosis de 7,5mg/kg.
N Engl J Med 2006;355:1967-77.
• N= 37470 pacientes mayores de 18 años.
• Desde 2000 a 2005.
• 39,2% rATG y 60,8 % IL 2 i.
Am J Nephrol 2009;29:501–508
Transplantation 2009;87: 1372–1376
• Pacientes trasplantados de novo, randomizados después del trasplante a recibir
rATG + sirolimus (N=71) Vs tacrolimus (N=70) 13 centros en Francia desde 2002 a
2005.
• La rATG se podía usar en el grupo sirolimus si presentaban DGF.
• Punto final primario GFR estimada hasta los 12meses.
• Dosis 14.16 –18.48 ng/mL para SRL y 8.56 –15.64 ng/mL para TAC
Transplantation 2010;89: 1511–1517
Transplantation 2010;89: 1511–1517
Transplantation 2010;89: 1511–1517
Ann Transplant, 2009; 14(3): 7-17
Alto riesgo:
•Afroamericanos
•Retrasplante
•PRA >20
Altezumab a dosis
de 30mg en la
inducción.
rATG inducción con
1,5mg/kg y luego de
3 a7 dosis.
MMF 1gr dia desde
el dia +1
CNI se iniciaron al
dia +10.
Transplantation 2009;88: 810–819
Drugs 2009; 69 (11): 1483-1512
MINIMIZACION DE DOSIS
DE CORTICOIDES
Corticosteroid avoidance in adult kidney transplant recipients under
rabbit anti-T-lymphocyte globulin, mycophenolate mofetil and delayed
cyclosporine microemulsion introduction.
• Adultos, primer trasplante renal, con bajo riesgo inmunológico,
unicentrico, Francia (Nantes) inicio sept. 2005.
• ATG mas micofenolato y ciclosporina desde el día 5 en todos los
casos, comparando un régimen sin esteroides (n=98) y con
esteroides (n=99) seguido a un año.
• RESULTADOS
• Sobrevida al año 99% y 97% respectivamente
• Sobrevida del injerto 95% y 93% respectivamente
• 24 rechazos confirmados por biopsia significativamente mayor en el
grupo sin esteroides (17 vs 7)
• Significativamente mas diabetes y dislipemia en los con esteroides
Transplant Int. Vol 23 (3) March 2010 pag 313-324
Timoglobulina y trasplante renal
(25 años de experiencia)
Revista Arg. Trasplante, 2009; 1: 14-22
• En un total de 1671 pacientes de este análisis
retrospectivo, el uso de anticuerpos policlonales permitió:
• Suspender esteroides al 61% de los pacientes a los 3 meses.
• Al 74% a los 6 meses
• Al 85% a los 5 años y al 94% a los 10 años.
• La sobrevida fue mejor en el grupo sin esteroides, pese a
que su uso y o reintroducción estuvo asociado a criterios
clínicos de mayor riesgo inmunológico.
Revista Arg. Trasplante, 2009; 1: 14-22
MINIMIZACION DE DOSIS
CON
ANTICALCINEURINICOS
Transplantation. 2007 June 27; 83(12): 1563–1570
ADMINISTRACIÓN DOSIS
Dosis rATG 1mg/kg hasta máximo de
tres dosis.
Pos op. Definido como 6hs luego del
desclampeo.
• Retrospectivo N=83 con alto riesgo (definido
como retrasplante, afroamericanos, PRA mayor a
20)
• rATG en inducción a dosis de 1,5mg/kg/d por 3
(n= 39) Vs 4 dosis (n= 44) todos recibieron triple
inmunosupresión con CNI y se excluyeron los
que presentaron DGF.
• Punto final: rechazo confirmado por biopsia al
año de seguimiento.
Transplantation 2009;88: 891–896)
Journal of Transplantation Volume 2010, in press, doi:10.1155/2010/957549
• Retrospectivo, unicentrico N= 96 pacientes, retransplantes y/o PRA > 40%
• Dosis rATG < 7,5 N= 33 dosis > 7,5 N= 66 todos con triple terapia.
• En todos reducción a mitad de dosis de rATG si los leucocitos descendian a < de
2500 c/mm3 o las plaquetas a < 75000 c/mm3
Transplantation 2008;85: 1425–1430
• 155 pacientes randomizados desde 1999 a 2001 a ATG 9mg/kg
(fresenius) en una dosis (A) Vs basiliximab 20mg dos dosis (B), ambos
CsA hasta niveles entre 100 y 200ug/l, con un tercer grupo con triple
terapia y sin inducción(C).
• Puntos finales sobrevida del injerto y DGF al 1 y 5° año.
Transplantation 2007;84: 75–82
Transplantation 2007;84: 75–82
conclusiones
• Los datos clínicos disponibles sugieren que el uso de ATG es
una opción eficaz y, en general bien tolerada en la prevención
y el tratamiento de rechazo del injerto renal.
• Se necesitan más estudios comparativos prospectivos para
definir la posición de los distintos tipos de ATG respecto a
otras preparaciones de anticuerpos.
• Ello permitirá mejorar la precisión de su indicación en tiempo,
forma y seguridad.