Transcript Antiepileptici_2010

Epilepsija je neurološka bolest koju karakterišu epizodni
napadi gubitka svijesti i poremećaja motorike i ostalih
funkcija CNS. Pojavljuje se u 1% populacije.
Epilepsija
Razlikujemo dva najčešća tipa epilepsije:
Toničko-klonički (Grand mal): ovo je najčešći oblik
epilepsije, a karakteriše ga iznenadni gubitak svijesti, grčenje
cijelog tijela(ti grčevi se nazivaju konvulzije), izbacivanje
sline, inkontinencija mokraće, poremećaj respiracije i rada
srca. Obično traje nekoliko minuta a onda prestaje.
Apsans (Petit mal): javlja se u djece, a karakterističan je po
tome da u toku napada dijete gubi svijest i bulji u jednu točku.
Ponekad se javljaju trzaju pojedinih mišića, a sve skupa traje
nekoliko sekundi.
Epilepsija
Razlozi zašto se javlja epilepsija mogu biti
različiti - nekad je to tumor, oštećenje mozga,
metabolički poremećaji i dr.
Važno je napomenuti da epileptički napad i to,
Grand Mal, može izazvati oštećenje moždanog
tkiva zbog uzimanja sredstva ovisnosti
(kokain,heroin, a pogotovo metamfetamin i
ecstasy).
Epilepsija
• Napad nastaje u mozgu u određenom žarištu (fokusu - koje je zapravo
oštećeno tkivo mozga).
• Prag za izbijanje u toj tački je izuzetno snižen pa intenzivni
senzorički podražaji (npr. blic foto aparata ili konstantno blicanje
svijetla) mogu u toj tački izazvati nekontrolisane salve impulsa. Osoba
tada gubi svijest.
• Ti impulsi se počinju širiti centralnim nervnim sistemom uzrokujući
nekontrolisano izbijanje neurona. Motoričkim neuronima se potom iz
mozga prema mišićima počinju odašiljati nekontrolisani impulsi što
uzrokuje grčenja koja mogu biti izuzetno jaka i uzrokovati čak i lomove
manjih kostiju. Disanje je otežano, a osoba često sama sebe ugrize za
jezik.
• Takvo stanje traje par minuta da bi samo od sebe prestalo. Za sve to
vrijeme osoba je u opasnosti od samo povrjeđivanja i gubitka vazduha.
Neliječena epilepsija vremenom vodi u pogoršanje. Napadi postaju sve
češći i sve opasniji, mozak se sve više oštećuje i polagano, epilepsija se
pretvara u tzv. status epilepticus, očitovan neprekidnim napadima koje
mogu
uzrokovati
teška
oštećenja
mozga.
Epilepsija
Epilepsija se liječi lijekovima koji izazivaju hiperpolarizaciju
živaca mozga. Hiperpolarizacijom neurona snižen je potencijal
mirovanja (s -70 mV na - 80 mV) pa je povišen prag nastanka
akcijskog potencijala i smanjena je vjerovatnost nastanka
nekontrolisanih izbijanja neurona i epileptičkog napada. To
možemo postići lijekovima koji potiču djelovanje inhibitornog
neurotransmitera GABA ili pak blokiraju natrijeve ili kalcijeve
kanale na površini neurona što uzrokuje sporije provođenje
impulsa. Antiepileptici se još nazivaju i antikonvulzivi.
To su:
•barbiturati (fenobarbiton i metilfenobarbiton)
•hidantoini (fenitoin)
•karbamazepin
•sukcinimidi (etosuksimid)
•valproati (valpromid i natrijev valproat)
•benzodiazepini (klonazepam)
•noviji antiepileptici (lamotrigin, topiramat, gabapentin)
Terapijska primena
Terapija epilepsije, kao i neepileptičkih konvulzivnih poremećaja.

Epilepsiju ima 0,5-1% populacije.
Savremeni antiepileptici efikasno kontrolišu napade epilepsije kod
oko 70% pacijenata.

Epiletični napadi: različiti oblici i ishod

Epileptički napad je posledica hiperekscitabilnosti neurona—
ekscitacija predominira nad inhibicijom.

U zavisnosti od epizoda neuronskih pražnjenja; oblik napada
zavisi od dela mozga koji je zahvaćen.

Simptomi se kreću od kratkotrajnog prekida pažnje, do potpuno
razvijenog napada sa snažnim konvulzijama, koji traje po
nekoliko minuta.
Tretman podrazumeva potenciranje inhibitornih puteva ili suprimiranje
ekscitatornih procesa.
 kod normalnog “resting”potencijala neuronske membrane,
intracelularni potencijal je negativan
 Inhibitorni procesi čine membranski potencijal negativnijim, dovode do
hiperpolarizacije (jonski učinak: ulazak Cl- i izlazak K+; inhibitorni
neurotransmiter je GABA),
 Ekscitatorni procesi umanjuju negativni pootencijal (tj. čine ga
pozitivnijim), dovode do depolarizacije (jonski učinak: ulazak Na+ i/ili
Ca2+; eksicitatorni neurotransmiter je glutamat)
Mehanizam dejstva antiepileptika
Zavisi od hemijske strukture određene grupe antiepileptika
1.
2.
3.
4.
pojačavanje delovanja GABA – fenobarbiton,
benzodiazepini, vigabatrin, tiagabin;
inhibicija funkcije Na+ kanala – fenitoin, karbamazepin,
valproat, lamotrigin
inhibicija funkcije Ca2+ kanala - etosuksimid.
inhibicija oslobađanja glutamata i blok glutamatnih
receptora
Dejstvo na GABA sistem
 Barbiturati povećavaju dužinu otvorenosti Cl- kanala
 Benzodiazepini povećavaju učestalost otvaranja Cl- kanala
 Tiagabine inhibira preuzimanje GABA iz sinapsi.
 Vigabatrin, povećava nivo GABA inhibirajući njen
katabolizam posredstvom GABA-transaminaze.
 Gabapentin je lipofilni GABA analog, ali nije agonist (na
nivou receptora) i nepoznat mu je mehanizam dejstva
Dejstvo na Ca2+ kanale
Ca2+ struja-važan ekscitatorni
mehanizam (ne samo za generisanje
napada, već i oštećenja neurona kod
epilepsije i šloga).
 Ima nekoliko tipova Ca2+ kanala
 neselektivni inhibitori Ca2+ kanala
imaju slabu antiepileptičku
efikasnost

 Etosukcimid selektivno blokira
transientnu ("T-type") Ca2+ struju u
talamusu, a time i
thalamokortikalni put odgovoran za
generisanje EEG pik-talas kompleks
(karakteriše odsustvo napada).
Dejstvo na glutamatne receptore
posredstvom Ca2+kanala
 Novi antiepileptici
 direktni glutamatni
antagonisti (na nivou
receptora) su efikasni protiv
epi-napada, ali često izazivaju
psihoze i druge
neuropsihijatrijske neželjene
efekte.
 Lamotrigin i topiramat,
mogu delovati na ovaj sistem
indirektno.
Fenitoin

jedinjenje iz grupe hidantoina (strukturno slični
barbituratima).

Terapija:
 efikasan u terapiji različitih formi
parcijalnih i generalizovanih napada.

Kinetika:
 spora apsorbcija nakon per os unosa (i do
60h kod toks. doza)
 Vd 0.5-0.8 l/kg,
 ~ 90% se vezuje za albumine
 metaboliše se u jetri (MEOS) u velikoj
meri do 5- (4-hidroksifenil)-5 fenilhidantoin, neaktivan metabolit
 urinom se izlučuje (80%), najvećim delom
u obliku glukuronida.

Mehanizam delovanja:
 inhibicija funkcije Na+ kanala u mozgu i
srcu (sprečava nastanak konvilzija i
aritmija izazvanih digitalisom i TCA)
 snižava automatizam sinoaurikalnog čvora
i povećava AV provodljivost
 indukuje enzime P450
 inhibira oslobađanje insulina

Neželjena dejstva
 srednje teška vrtoglavica, ataksija,
glavobolja i nistagmus, ali ne i sedacija.

Toksične doze:
 1.5 - 3.5 (g/mL) - blagi znaci trovanja
 > 5 g/dan - toksična doza
 deca: >1.5 g/dan (slučaj: bez letalnog ishoda
pri unosu 7.5 g/dan)

Toksični efekti:
 konfuzija i smanjenje intelektualnih
sposobnosti.
 Hiperplazija desni najčešće se razvija
postepeno, kao i hirzutizam.
 megaloblastna anemija (retko)
 alergijske reakcije, uglavnom ospa (često)
 fetalne malformacija (rascep nepca)
 hepatitis i reakcije kože (retko)
Fenitoin
Simptomi akutnog trovanja:
 1-2h nakon ingestije i traju do nekoliko





dana
20-30 mg/ml - horizontalni nistagmus pri
pogledu u stranu, ataksije i pospanost
30 - 40 mg/ml - vertikalni nistagmus,
nerazgovetan govor, intezivna pospanost,
ataksija, tremor ekstremiteta, nevoljni
pokreti i otežani hod i stajanje.
pri većim dozama – ozbiljni poremećaj
svesti, konfuzija, dezorijentacija, maničan
često, midrijaza, hipotenzija, kongestivna
srčana insuficijencija, AV blokovo,
aritmija, V fibrilacija i asistolija (uzrok
smrti)
50 - 70 mg/ml – letalni ishod
metabolički poremećaji (hiperglilkemija,
keto-acidoza, glikozurija) mogu dovesti
do fatalne hiperosmolarne kome,
hipertireoidizam
Lečenje:

Korekcija depresije disanja (retko): respiratorna
reanimacija

ispiranje želuca (i posle 12 h ima smisla zbog
spore apsorpcije) uz primenu aktivnog uglja i
laksativa

Korekcija hipotenzije: infuzije Ringerov
rastvor/bikarbonati i vazopresorni amini
(dopamin)
 Korekcija aritmije: atropin (kod AV bloka) ili
plasirati privremeni pejsmejker

Korekcija hiperglikemijske kome: infuzije i
niske doze insulina

plazmefereza ubrzava eliminaciju (bez efekta
su: forsirana diureza, hemodijaliza i
peritonealna dijaliza)
Karbamazepin

Strukturno sličan TCA.

Terapija:




po svom farmakološkom i kliničkom delovanju
podseća na fenitoin,
posebno efikasan u terapiji kompleksnih parcijalnih
napada (psihomotorna epilepsija) ali i parcijalnih
napada
lek izbora u terapiji trigeminalne neuralgije
 Neželjena dejstva:



Kinetika:









lagana apsorbcija nakon per os unosa
C max 6 – 24h
Vd 0.6-0.9 l/kg,
75 - 80% se vezuje za albumine
u cerebro-spinalnoj tečnosti se nalazi ¼ doze
prisutne u plazmi
metaboliše se u jetri 10ak metabolita (30-50 %
unete doze se konvertuje u aktivni metabolit
karbamazepin-10,11-epoksid, posredstvom
cytocrome P450 (CYP) 3A4 )
t ½ kod hronične terapije: 8-17h; kod zdravih
odraslih: 20-65h
podleže enterohepatičnoj cirkulaciji
izlučuje se putem žuči

Toksične doze:


od pospanosti, vrtoglavice, nesvestice i ataksije, do
težih mentalnih i motornih poremećaja.
može izazvati zadržavanje vode i različita GIT i KV
neželjena dejstva. (učestalost i težina ovih
neželjenih dejstava relativno su male u poređenju sa
drugim lekovima)
teška oštećenja koštane srži sa neutropenijom i
druge teške rekcije preosetljivosti (veoma retko)
20 g može i ne mora dovesti do letalnog ishoda
Mehanizam delovanja:




inhibicija Na+ kanala u mozgu i srcu (sprečava
nastanak konvilzija i aritmija izazvanih digitalisom
i TCA)
smanjuje oslobađanje glutamata i stabiliše
neuronsku membranu i smanjuje sinaptičko
širenje ekscitacijskih impulsa (antiepileptički
efekat),
smanjenje učinka dopamina i noradrenalina
odgovorno (antimanični efekat)
indukuje enzime P450
Karbamazepin (Tegretol)
Simptomi akutnog trovanja:
Početak kliničkih znakova trovanja može biti blag.
 Ozbiljna respiratorna depresija i koma
 midrijaza
 moguća ekscitiranost (ređe)
CNS:
sa lakim poremećajem svesti (somnolencija,
sa vrtoglavicom, midrijazom, divergentnim
strabizmom i nistagmusom)
KVS:
bradikardija, hipotenzija, aritmija i AV blokovi)
RS:
iregularna respiracija, apnee
Lečenje:
 Korekcija depresije disanja (retko):
respiratorna reanimacija
 ispiranje želuca (i posle 12 h ima
smisla zbog spore apsorpcije) uz
primenu aktivnog uglja i laksativa
 Korekcija hipotenzije: infuzije
Ringerov rastvor/bikarbonati i
vazopresorni amini (dopamin)
 Korekcija antiholinergičkog efekta:
fizostigmin
 hemoperfuzija ubrzava eliminaciju
(bez efekta je forsirana diureza)
Valproat
 Valproat je prosta monokarboksilna
kiselina (2-propilvalerična kiselina, 1882.
god sintetisana), koja nema sličnosti po
hemijskom sastavu sa bilo kojom grupom
antiepileptika.
Terapija



kod mnogih vrsta epilepsije (grand-mal i petitmal), posebno kod epilepsija dečjeg uzrasta,
gde su od posebnog značaja njegova mala
toksičnost i osobina da ne izaziva sedativno
dejstvo.
Isto tako, valproat je veoma efikasan i kod
adolescenata kod kojih se pojavljuju i napadi,
jer efikasno deluju na obe vrste epilepsije.
u tereapiji bipolarnih psihoza, retko za terapiju
depresije
u terapiji migrene i šizofrenije
Kinetika



dobro se apsorbuje ako se uzima oralno
izlučuje se uglavnom u obliku glukuronida
putem urina
t ½ je oko 15 h.
Neželjena dejstva
 malo (izaziva stanjenje i kovrdžanje kose).
Najozbiljnije neželjeno dejstvo je
hepatotoksičnost.
 Valproat je teratogen, izaziva spinu bifidu i
druge poremećaje, pa se ne sme davati u
trudnoći.
 Mehanizam dejstva
 indirektno se ponaša kao GABA agonist
(neurotransmiter GABA funkcioniše kao
alternativa za litijumove soli)
 inhibira GABA transaminazu (povećan
sadržajGABA)
 Blokira N+ naponske kanale i T-tip Ca2+
kanala (antikonvulyivni efekat).
 inhibira enzim histon deacetilazu
(HDAC1)
Etosuksimid
po strukturi je sukcinimid
Terapija
 petit-mal epilepsije
Kinetika
 Biološka raspoloživost je 93 %
 t ½ je oko 50 h.
 eliminacija: preko bubrega (20 %)
Terapijska doza:
 150 mg/kg (nema efekta na
konc. GABA)
Neželjena dejstva
• mučnina i anoreksija, ponekad
letargija, vrtoglavica i nesvestica.
Može da izazove toničko-kloničke
napade kod osetljivih pacijenata.
Mehanizam dejstva
 Blokira T-tip Ca2+ kanala (imaju ulogu
u generisanju ritmičkog pražnjenja u
relejnim neuronima talamusa –
karakteristika petit-mal epilepsije).
Etosuksimid
 Toksična doza:
 akutno – per os: 400 mg/kg
 značajno povećava konc. GABA
 hronična intoksikacije – per os: 500 mg/kg/dan
 neurotoksičnost
 razvoj tolerancije je u korelaciji sa sadržajem GABA u mozgu
Hronična intoksikacija sa 500 mg/kg/dan
dani
ekspozicije
1
2
4
6
8
11
neurotoksičnost (% životinja)
100
100
67
0
0
0
povećanje konc. GABA
46
38
25
14
9
0
Benzodiazepini
 Klonazepam je jedan od najjačih antiepileptika. Pokazuje
farmakološke karakteristike koje su zajedničke svim
benzodiazepinima, a to su antiepileptički, sedativni, mišićno
relaksirajući i smirujući efekti. Brzo deluje prigušuje mnoge
tipove epileptičke aktivnosti pa se može koristiti za lečenje svih
tipova epilepsije.
Diazepam se daje intravenski za lečenje epileptičkog statusa,
stanja koji ugrožava život. Prednost ovog leka je u tome što
deluje veoma brzo u poređenju sa drugima
antiepilepticima. Kod većine benzodiazepina efekat sedacije je
suviše jak da bi se mogli koristiti u terapiji održavanja.
Fenobarbiton
 Fenobarbiton je jedan od prvih barbiturata sa
antipeileptičkim svojstvim. Ima slične efekte kao i fenitoin.
Dobro se apsorbuje i oko 50% leka u krvi je vezano za
albumine plazme. Oko 25% se izlučuje urinom u
nepromenjenom obliku. Preostalih 75% se metaboliše,
uglavnom putem oksidacije i konjugacije, posredstvom
hepatičkih mikrozomnih enzima.
Glavno neželjeno dejstvo je sedacija. Ostala su
megaloblastna anemija, reakcije preosetljivosti srednje
jačine i osteomalacija. Ako se predozira, fenobarbiton
izaziva komu i zastoj respiratornih i cirkulatornih funkcija.