Transcript 18 王炳血脑屏障
血脑屏障 Blood Brain Barrier；B．B．B． 06120801班 王炳 Outline 1. 血脑屏障现象的发现 2. 血脑屏障的结构 3. 血脑屏障的正常功能 4. 决定血脑屏障通透性的因素 （针对脑肿瘤的药物开发和通过脑脊液生化指标进行 疾病预防） 5. 老年痴呆与血脑屏障之间可能有关的相关研究。 血脑屏障功能概述 • 血脑屏障是指脑毛细血管阻止某些物质（多半是有害 的）由血液进入脑组织的结构。 • 中枢神经的神经元在正常活动时，需要有一个非常稳 定的内环境。这个内环境的轻度紊乱，如pH、氧、离 子浓度等改变，都能影响神经元的功能活动，而这种 稳定性的实现，有赖于血脑屏障的存在。 血脑屏障现象的发现 • 注射盼蓝（锥虫蓝）涂料以后，全身组织都着色，而 脑和脊髓则不着色。 20世纪初发现，给动物静脉注射 苯丙胺后，此药可以分布到全身的组织器官，唯独脑 组织没有它的踪迹。这些事实都启示人们想到有保护 脑组织的“屏障”存在 • 血脑屏障最初是一个解剖概念。它主要具有防御功能， 使大脑有用的营养物质和代谢产物可以自由通过，并 防止外界有害物质进人大脑，因此叫血脑屏障。 • 向鸡胚注入谷氨酸后，发现谷氨酸能迅速进入鸡胚的 脑组织，但在成年鸡脑中则很难进入。以上事实说明 血脑屏障结构功能的完善，是随动物个体发育的完善 而形成的。 随着科学的发展，人们对它认识的 不断加深，血脑屏障已经包括解剖 学和生理学两方面的含义了。 从解剖学的角度看 • • • • 与其他组织器官的毛细血管相比，脑毛细血管及其邻近区域在结 构上确有一些明显的特点（正常情况下）： ①脑部毛细血管结构与周围血管结构不同，其血管内皮细胞之间 相互交接，不存在小孔。 ②脑部毛细血管周围间隙较其它部位血管周围间隙小，约为20毫 微米，恰好为神经细胞间隙。 ③基底膜之外更有许多星形胶质细胞的血管周足（终足）把脑毛 细血管约85％的表面包围起来。这就形成了脑毛细血管的多层膜 性结构，构成了脑组织的防护性屏障。 ④脑部毛细血管的管腔为两层同心内皮细胞膜和细胞膜之间的一 薄层细胞浆包绕，任何进人脑内的物质都必须经受细胞浆内各种 酶的作用。 上述这些特点限制了通过毛细血管进人脑内物质的种类、 大小和速度。 从生理学观点看 • 它的功能主要是限制血和脑之间物质的自由交换； • 主管运送脑所必需的营养物质和排出脑内的代谢产物 到血液之中；将血液中的毒物或脑不需要的物质摈除 在脑外，起到保护脑的功能； • 此外，它还具有体液调节功能。在病理状态，如肿瘤、 炎症等致病因素影响下，血脑屏障容易遭到破坏，表 现为通透性加大，使各种本来不应透过的物质能自由 进出脑和脊髓实质内，这时“屏障”作用也就丧失， 轻者导致脑功能紊乱，重者脑功能丧失或产生更为严 重的后果。 血脑屏障的基本结构 血脑屏障的基本结构特点包括： （1）毛细血管内皮细胞之间的紧密连接； （2）毛细血管基膜致密； （3）毛细血管基膜外有星形胶质细胞终足围绕形成的胶 质膜。 血－脑屏障模式图 血－脑屏障电镜图 血脑屏障的正常功能 • 血脑屏障的显微结构包括无孔或少孔的内皮细胞、连 续的基底膜和有疏松连结的星形胶质细胞血管周足组 成的断续膜，它们构成血脑屏障控制血浆各种溶质选 择性的通透， • 有的学者把它叫关门或安全瓣，把有害物质拒之脑组 织之外使它不能逸出脑毛细血管，比较形象地说明了 血脑屏障的正常功能。但是三种成分在完成正常功能 时哪个起主要作用则有不同观点。 脑毛细血管内皮细胞 根据电子显微镜和酶标记法的研究结果证明，脑毛细 血管内皮细胞可能是屏障起主要作用的关键部位。其 根据如下： • ①用分子量较小的辣根过氧化酶或其片段作为通透毛 细血管壁的标记物。小分子量的辣根过氧化酶片段可 以很快通过肌肉的毛细血管进入肌肉组织，但在脑毛 细血管的这种酶片段则被阻于血管内而不能进入脑组 织。在这种屏障作用中，基底膜和血管周足断续膜只 起辅助作用。 • ②脑毛细血管内皮细胞的胞饮作用微弱。因此，血管 内皮细胞与脑组织间的物质交换也少。动物经电离辐 射后其胞饮泡增多，血脑屏障的通透性也有所提高。 决定血脑屏障通透性的因素 物质通过血脑屏障的难易取决于两方面的影响因素： • 一是物质本身的性质和状态； • 另一是血脑屏障的结构和功能。 物质的脂溶性 • 脂溶性越高的溶质通过屏障进入脑组织的速度也越快。 • 根据这一规律可将某些中枢神经系统药物加以改造， 使之更容易进入脑组织以便更快发挥药物的效果。 • 例如，巴比妥是一种中枢麻醉药但其亲脂性弱，故进 入脑组织很慢，但如改造成苯巴比妥，由于具有较强 的亲脂性，故能更容易通过血脑屏障进入脑组织，很 快发挥其催眠麻醉效应。又如吗啡改造成二乙酰吗啡 就比较容易通过亲脂性内皮细胞膜到达脑组织更快发 挥其镇痛作用。 物质的亲水性 • 溶质所带电荷越多形成氢键的能力越强，水溶性也越 强，通过血脑屏障的能力也越差。 • 肾上腺素和去甲肾上腺素由于水溶性强而且羟基多， 很难通过屏障入脑。 • 氨基酸能通过血脑屏障，但胺则很难。 与血浆蛋白的结合程度 • 小分子化合物如激素，与血浆蛋白质结合后就不容易透过血脑屏 障，因此无从发挥其生理效应，必须待其游离以后才能通过屏障 发挥其效应。 • 例如甲状腺素，在血浆中有99％以上与血浆蛋白结合，游离的不 到1％；脑脊液中甲状腺素含量较低，但与血浆中游离的甲状腺素 含量相近，故仍能满足生理的需要。游离的甲状腺素很容易进入 脑组织间液。任何能阻止甲状腺素与血浆蛋白结合的药物，都可 以增加血浆中游离的甲状腺素，增加通过屏障的剂量。 • 例如患高胆红素血症(参看肝脏生化)的婴儿，血中胆红素与血浆 蛋白结合，从而防止胆红素进入脑组织造成损害。但是如果此时 给以磺胺类药物。由于后者能同胆红素竞争与血浆蛋白的结合， 使大量游离的胆红素(亲脂性)迅速通过血脑屏障，可引起严重的 后果。 载体运转系统 • 脑血管内皮细胞的特异性载体蛋白，可使一些难于通 过血脑屏障的物质顺利转运迅速入脑； • 例如葡萄糖是脑组织代谢的主要能源，本来通过血脑 屏障较慢，但借葡萄糖载体可以很快通过血脑屏障及 时满足脑代谢需要。 生物转化作用（酶系统） • 正常情况下中枢递质几乎都不能通过血脑屏障，这种 内皮细胞胞浆内的生物化学转化作用加强了血脑屏障 的功能，从而可使脑组织内环境保持稳定，少受一般 循环血液中有强烈生理作用的物质含量剧烈变动的干 扰。 • 现已发现脑毛细血管内皮细胞含有单胺氧化酶(MAO) 可使属于单胺类的神经递质(如儿茶酚胺，5－羟色胺 等，见后)氧化分解，又γ－氨基丁酸(GABA)虽然可被 脑毛细血管内皮细胞摄入，但却又遭受细胞内GABA转 氨酶的作用而被破坏，如果用β－氨基乙酸抑制该酶 则GABA是可以进入脑组织的。 发育的影响 • 新生儿血脑屏障发育不全，通透性较高。 • 正在迅速生长的脑组织对某些积极进行代谢的物质摄 取率大增，这可能是由于转运本身加快，也可能是由 于代谢物的高转换率所致。 • 人群中儿童期容易发生脑膜炎等中枢神经系统感染。 • 以扩散方式通过血脑屏障的物质最主要的是水和气体。 • 葡萄糖、氨基酸和各种离子是靠载体转运的。凡营养上必需的氨 基酸大都转运迅速，而难以越过血脑屏障的都是非必需氨基酸。 各种离子的转运快慢也不同，但都比进出其他组织的速度慢得多。 可扩散入脑的物质一旦解离形成离子则越过血脑屏障的速度减慢。 • H﹢的转运也很慢，与CO2的迅速扩散呈鲜明对比。注意到这个特 点对理解血液pH与脑组织pH的不一致很重要，即血液的Pco2比 血液pH更能反映脑组织的酸碱度。当用碱性药物(NaHCO3)纠正 糖尿病酸中毒时要谨慎，因为CO2的扩散比HCO3－的进入脑组 织要快，这就有可能使脑组织的pH进一步下降。 影响血脑屏障功能的因素 • 高渗溶液 用高渗溶液（如高露醇）灌注颈动脉，可 使血脑屏障开放，这一过程是可逆的 • 高温 高温会使BBB的通透性增加，导致脑水肿、脑细 胞损伤。 • 冷冻 脑冻伤时血管内皮生长因子A在脑血管内皮上的 高度表达是导致BBB通透性增加的一个因素。 • 肿瘤 不同性质的脑肿瘤引起血脑屏障功能不同改变。 • 年龄 年幼的BBB较年轻的BBB通透性高，而年老的BBB 较年轻的BBB更易受损。 病理情况下血脑屏障的变化 • 中枢神经系统疾病常引起血脑屏障结构和功能的剧烈 变化。 • 如新生儿核黄疸和血管性脑水肿，使脑毛细血管内皮 细胞间紧密连接开放，屏障的通透性显著提高以致血 浆白蛋白（分子量为69000）这样的大分子物质都可通 过屏障。 • 严重脑损伤导致血脑屏障的严重破坏，使血清蛋白也 可通过屏障进入脑组织。 • 电离辐射、激光和超声波都可使血脑屏障的通透性增 加。 • 脑的不同区域的血脑屏障也存在着差别。脑的某些部分，如下丘 脑第三脑室周围和延髓后缘区等处的室周器官，血-脑屏障比较薄 弱，毛细血管壁对许多物质的通透性高于脑的其它部分。 • 因此循环血液中的有些物质，如血管紧张素Ⅱ和其它肽类物质， 可以在这些部位进入脑内，作用于相应的受体，引起各种效应。 • 另外，当脑组织发生缺氧、损伤等情况以及在脑肿瘤部位，毛细 血管壁的通透性增加，故平时不易透过血-脑屏障的物质进入受损 部位的脑组织。 • 在临床上可以用同位素标记的白蛋白注入体内，这些蛋白质进入 正常脑组织的速度很慢，但较易进入脑肿瘤组织，因此可用这种 方法匀来检查脑瘤的部位。在用药物治疗神经系统疾病时，必须 明确所用的药物是否容易通过血-脑屏障。 突破血脑屏障之谜 • 许多药物都可以成功治疗发生在身体各部位的疾病， 然而一旦这些疾病出现在大脑中则很难被医治，这是 因为绝大多数药物都无法穿透大脑中的血脑屏障。 • 如今，英国科学家正在开发一种把药物直接放进大脑 的新方法。这绝不是一件简单的事情，因为人脑是经 过特别编程的，不允许出现入侵者。研究小组将在未 来3年尝试开启血脑屏障，让药物可以在大脑中定位， 从而治疗众多神经退化失调症，以及包括癌症在内的 其他疾病。 • 由药剂师Eugen Barbu博士领导的一个由来自朴茨茅斯 大学药学院的4名科学家组成的小组，正在尝试利用一 种改良的天然聚合物来暂时开启血脑屏障，并穿过血 脑屏障把药物输送进去。 • 改良后的聚合体要足够小才可以穿过血脑屏障，从而 起到药物输送容器的作用。在经过运送后，药物到达 大脑，然后通过生物递降分解使之分解。 • 研究小组选择研究天然聚合体，因为它们是最好的药 物输送容器，而且它们是无毒的，可以进行生物分解， 不会引起排斥反应，因此大脑不会对它们产生抵制。 河北医科大学附属唐山工人医院肿瘤放化 疗科 王瑞林 脑肿瘤血脑屏障研究成果 • （1）脑转移癌的毛细血管保持其原发肿瘤的特点，其通透性也与 原发肿瘤一致，不具备形成血脑屏障的条件； • （2）低分化脑胶质瘤（Ⅲ-Ⅳ级）的由于分化程度较差，导致其 血脑屏障功能的缺失； • （3）高分化脑胶质瘤（Ⅰ－Ⅱ级）由于分化程度较好，毛细血管 及其周围结构与正常脑组织差别不明显，因此基本保持了较完整 的血脑屏障功能。 • （4）脑转移癌不具备血脑屏障，可选择不能通过血脑屏障的药物 治疗。 • 这一研究结果为临床药物治疗脑转移癌和低分化脑胶质瘤（Ⅲ-Ⅳ 级）奠定了理论基础。此项研究使脑转移患者生存质量和中位生 存期提高到一个新的水平，国外报道综合治疗中位生存期6个月， 我科达10个月，居国际领先地位。为临床药物治疗脑肿瘤开创了 一条新路。 • 此项临床研究打破了不能通过血脑屏障的药物不宜治疗脑转移癌 的常规，为临床药物治疗脑转移癌开辟了广阔前景。同时钆喷酸 葡胺增强磁共振影像，可作为指导临床药物治疗脑肿瘤的重要依 据。 基于脑脊液生化指标的疾病监测及预防 • 由于BBB的存在,血和脑脊液中许多物质的含量有极大的区别,BBB 受到破坏时,脑脊液或血液中物质含量发生变化,其程度与BBB破坏 的程度相关。所以可通过测定相应物质含量可评价BBB的功能和通 透性,但此类结论较为间接,而且此类指标的灵敏度各不相同。 • 觉常见的方法有： • (1) BBB指数:BBB指数计算公式,即BBB指数=脑脊液白蛋白/血清白 蛋白。 • (2)髓鞘碱性蛋白可通过测定血中的髓鞘碱性蛋白来了解BBB破坏 程度。 • (3) ZO - 1蛋白ZO - 1蛋白是构成血脑屏障紧密连接的主要蛋白 成分之一,发现ZO - 1水平在缺血再灌注损伤后6h即发生明显的降 低,随后急速降低,表明毛细血管内皮细胞紧密连接完整性在再灌 注损伤早期即受到破坏,由此提示ZO - 1蛋白水平的变化可作为血 脑屏障破坏的标志。 • 但目前中医药在血脑屏障生化指标方面的研究相当薄弱。 老年痴呆与血脑屏障 • 老年痴呆（阿尔茨海默氏症）是一种不可逆的、渐进性脑部疾病， 缓慢地破坏记忆和思维能力，最终会扰乱主要器官的功能。阿尔 茨海默氏症的一个特征是β—淀粉样蛋白质的积累，这种蛋白质 会破坏神经元，使得患者认知受损、记忆丧失。 • 研究发现阿尔茨海默氏症与血脑屏障可能有关。有一种β—淀粉 样蛋白质与老年痴呆的发展有关，通过影响血脑屏障，可以减缓 这种蛋白质的积累。 • 研究者称，血脑屏障中P-糖蛋白表达降低，有可能是阿尔茨海默 氏症早期迹象，而这时认知能力问题可能还非常正常。老年痴呆 诊疗中的一个挑战就是在脑部还未受什么侵害时尽早地确诊疾病。 • 今后患病小鼠的饮食中将会被加入能激活PXR的化合物，然后吃这 种食物12-18个月，同时定期检视它们的认知能力，以及P-糖蛋白 水平。以便确认这种饮食疗法是否能够延缓认知受损。 主要参考文献 • 血脑屏障的研究方法在中医药中的应用及思考，徐珑 珑 郑国庆，中华中医药学刊 2008年6月 第26卷 第 6期 • 王瑞林主任谈脑肿瘤血脑屏障研究 ， 王瑞林 ，唐山 工人医院 医疗在线 • 老年痴呆与血脑屏障，科学松鼠会，2010.4.16 • 其他相关资料均来自互联网