Transcript 王天有-EBV感染相关疾病

儿童EBV感染相关疾病
EBV Infection Associated Diseases in
Children
首都儿科研究所
王天有
内
容
概述
 EBV感染检测
 传染性单核细胞增多症
 EBV相关淋巴增殖性综合征
慢性活动性EBV感染
EBV相关的肿瘤
 EBV相关的嗜血综合征
 EBV感染的预防

EBV概述


1889, 德国医生 Pfeiffer
 发热
 肝、脾肿、淋巴结肿大
 全身不适
 腹部不适
20世纪初
IM病例描述，英国有“腺热”描述
FEIGIN et al. Textbook of Pediatric Infectious Diseases5th ed;2004:1952-1957.
EBV概述


1958, Dennis Burkitt
描述38例乌干达儿童及少年圆形
细胞肉瘤
1964, Epstein
首次描述Burkitt淋巴瘤细胞株中
人类肿瘤病毒
人类疱疹病毒4型

1968, Henle
 报告了传单与EBV之间的关系.
FEIGIN et al. Textbook of Pediatric Infectious Diseases5th ed;2004:1952-1957.
EBV结构和基因
圆形，二十面体
对称，有包膜、刺
突和皮质。基因为
线 状 双 链 DNA ， 潜
伏感染时呈环状，
裂解性感染时呈线
状，编码80余种病
毒蛋白
EBV抗原




EBV形态结构与疱疹病毒组的其他病毒相似，但抗
原性不同，尚不能用常规方法培养。
EBV基因组可产生多种抗原
病毒潜伏感染时表达EBV核抗原(EBNA)和潜伏感染
膜蛋白(LMP)
病毒增殖时表达EBV早期抗原 (EA)、EBV衣壳抗原
(VCA)和EBV膜抗原(MA)
EBV抗原

EBV血清学
 EAs (early antigens)
病毒裂解早期
 VCA (Viral capsid antigen) and membrane
antigens
病毒裂解晚期
 EBNA (Epstein-Barr nuclear antigen)
感染晚期
 膜抗体to membrane antigens
不易测到
EBV受体
EBV是嗜B细胞的人疱疹病毒
 B细胞表面、腮腺管、咽部以及宫颈外的某
些上皮细胞有EBV受体。因此，EBV也可感
染上皮细胞

EBV 感染




在 B 淋巴细胞和鼻咽部上皮细胞有EBV受体
CR2,CD21
MHCII蛋白在病毒-受体相互作用中发挥作用
上皮细胞感染后，病毒复制导致细胞溶解和坏死
多数EBV感染属潜伏感染，少数引起显性感染，个别
受EBV感染的B细胞可发生恶性转化
EBV感染发病机制
Cohen
NEJM 2004
EBV感染
NEJM;343:481-492.
EBV排泌


1971, Chang and Golden :
发现 在口咽分泌物中有淋巴细胞转变抗原
“leukocyte-transforming agent”
健康人群研究发现
1) 多数曾患IM儿童口炎分泌物中有EBV排出
2) 6–20%无症状者口咽分泌物排泌EBV
3) 可间或持续断
4) 口腔分泌物中浓度与外周血B淋巴细胞中EBV
含量相关
EBV复制
人类是唯一宿主
 感染后12-18月可在唾液中检出EBV
 病毒复制
网状内皮系统
肝脏、脾脏
外周血B淋巴细胞中


异性淋巴细胞：宿主对EBV感染的反应
EBV潜伏





在潜伏感染阶段，EBV以细胞核附加体形式存在于作为淋
巴细胞和口咽部上皮中
在潜伏感染细胞中，病毒处于低水平再活化状态
潜伏感染的上皮细胞是新病毒的主要来源
在潜伏感染的个体，随机取样可从20-30%口腔分泌物中分
离出病毒
潜伏感染的淋巴细胞核内皮细胞不易清除
EBV 潜伏




潜伏感染的B细胞是体内EBV主要储存场所
活动性感染>100 基因产物表达
潜伏感染时仅有以下11个基因产物表达
编码蛋白基因:EBNA-1、EBNA-2、EBVA-3A、
EBNA-3B、EBNA-3C、LP
编码潜伏膜蛋白:LMP-1、LMP-2A、LMP-2B
编码RNA基因:EBER-1和EBER-2
以这种方式病毒限制细胞毒性T细胞识别被EBV感染的细胞
EBV潜伏感染类型
根据EBV感染细胞表达的不同蛋白分为I,II,III型潜伏状态
Type
EBER EBNA-1 EBNA-2 EBNA-3 LMP-1 LMP-2
疾病
1
+
+
-
-
-
-
Burkitt淋巴瘤
2
+
+
-
-
+
+
何杰金氏病
3
+
+
+
+
+
+
淋巴增殖性疾病
其他
+
+/-
-
-
-
+/-
携带者
潜伏感染EBV的疾病类型的相互转换
?
潜伏感染 I
潜伏感染 III
注意临床演变趋势
肿瘤细胞
何杰金氏淋巴瘤LMP-1表达
Reed-Sternberg 细胞：EBV-膜潜伏
糖蛋白1（LMP-1)在里斯细胞中的表
达
LMP-1 expression
内
容
概述
 EBV感染检测
 传染性单核细胞增多症
 慢性活动性EBV感染
 EBV相关的肿瘤
 EBV相关的嗜血综合征
 EBV感染的预防

EBV感染的检测指标
EBV抗体：
 EBV衣壳抗原（VCA)抗体：
VCA-IGM,IGG
 EBV早期抗原（EA)抗体：EA
 EBV核心（EBNA)抗体：抗EBNA
 对于免疫功能低下或接受免疫球蛋白治疗
的患儿，凭EB病毒抗体检测难以确诊

VCA-IGM产生最早；EA高峰持续1月；EBNA在感染几个月后出
现，多可6月内检测到。VCA-IGG持续终生
EBV感染与血浆EBV抗体
感染
VCA IgG
VCA IgM
EA(D)
EBNA
未感染
-
-
-
-
急性感染
+
+
+/-
-
近期感染
+
+/-
+/-
+/-
曾经感染
+
-
+/-
+
AAP. Red book2006;286-288.
EBV感染的检测指标
EB病毒载量：实时定量PCR法，可以作为
治疗效果的监测指标
 EB病毒感染细胞类型：活检组织原位杂交
EBER

传单，EBV相关噬血，慢活EB时EBV-DNA水平
（国外研究结果）
EBV-DNA意义




原发EBV感染患儿外周血血浆中EBV游离DNA随发病
天数呈下降趋势,发病2周后很难测到
EBV相关重症疾病组患儿外周血血浆中EBV游离DNA
阳性率明显高于原发EBV感染者
EBV感染初期，检测全血和外周血单个核细胞中
EBV DNA是早期、快速、敏感的检测方法；
荧光定量PCR法检测外周血PBMC中EBV-DNA对EBV感
染的诊断有重要价值，可作为判断疗效及监测病
情的一种有效手段。
内
容
概述
 EBV感染检测
 传染性单核细胞增多症
 EBV相关淋巴增殖性综合征
慢性活动性EBV感染
EBV相关的肿瘤
 EBV相关的嗜血综合征
 EBV感染的预防

EBV感染

无种族、性别、地域差异

儿童多见

国外青少年

临床症状由T细胞增殖及器官浸润
EBV感染--流行病学
发展中国家
80-100%3-6儿童已感染,临床无症状或轻微
 发达国家
10-30岁发生IM感染
美国大学生 50-75%初次感染EBV

Hickey SM et al. Pediatr Clin North Am. Dec 1997;44(6):1541-56.
EBV 传染性




潜伏期 : 30 – 50天，儿童较短
口腔分泌：主要、缓慢
血液传播：较CMV少
宫内感染：少见，即使感染也不会致胎儿异常，未
见EBV病毒传染胎儿的报道
Fleisher, et al. J. Pediatr.98:16-19, 1981.
EBV 感染临床症状

儿童非特异症状
- 长时间低热，伴有或不伴淋巴结肿大
- 咳嗽
- 流涕
- 咽炎
传染性单核细胞增多症--临床表现



症状
1-2周疲劳
乏力
咽痛, 咽炎
头痛
发热
肌痛
恶心
腹痛
咽炎：渗出性，1/3病人可见
25-60% 在硬颚和软腭交界处
扁桃体肿大，有时致气道梗阻，打鼾、张口呼吸
淋巴结肿大 : 90%
颌下、颈前、颈后、腋下、腹股沟淋巴结肿大
均匀性肿大、质软
肱骨上髁淋巴结肿大更支持IM
传染性单核细胞增多症--临床表现



肝脾肿大 : 60%
 黄疸少见
 质软
脾肿大 : 50%
 左肋下 2-3cm ，质软
 第1周明显， 7-10天后渐缩小
 轻微创伤可致脾破裂或自发破裂
皮肤斑丘疹 : 15%
 广泛分布的红斑
 3-15%，婴幼儿多见
 80%与使用氨苄青霉素或羟氨苄青霉素有关
 已证实循环血液中有氨苄青霉素抗体IgG和IgM
传染性单核细胞增多症—临床表现


眼睑水肿 : 15%
 发病后第1周多见
4岁以下 : 多见以下症状
 肝脾肿大、皮疹
 上呼吸道感染的症状
儿童、成人IM临床表现
百分比(%)
症状体征
淋巴结肿大
发热
咽痛
咽扁桃体炎/
渗出性咽扁桃体炎
脾大案要案
肝脏大
咳嗽/鼻炎黄子孙
皮疹
腹痛/腹部不适
眼睑水肿
<4y
4 – 16 y
94
92
67
45
82
63
51
34
17
14
成人
95
100
75
59
93 – 100
63 – 100
70 – 91
40 – 74
53
32 – 51
6 – 24
5 – 31
0 – 15
2 – 14
5 – 34
30
15
17
0
14
Sumaya, et al. J Infect Dis.131:403-408,1975.
传染性单核细胞增多症
颈部淋巴结肿大
肝脾肿大
传染性单核细胞增多症--并发症







肝炎: > 90%
血小板减少 : 50%发生，发病1周内明显，3-4周渐改善
溶血性贫血:0.5-3%, 轻度，发病2-3周
上呼吸道梗阻:0.1-1%
溶血性贫血
0.5-3%, 轻度，发病2-3周
脾破裂 : 0.1-0.2%, 2-3周多见，腹痛、休克, 自发或轻微
创伤
血液系统并发症
嗜血综合症、血小板减少、再生障碍性贫 血，在遗传球和椭
圆性红细胞增 多症患儿 溶血性贫血严重，DIC肝坏死有关
传染性单核细胞增多症--并发症




神经系统并发症 : <1%
1-2 w多见，轻重不一，无症状脑膜炎、脑炎、脑膜脑炎及
周围神经病 ，多能康复
自身免疫性疾病及瑞氏综合症
肾脏 : 肾炎、肾功能衰竭、阵发性睡眠性血红蛋白尿
心肺并发症
少见，慢性间质性肺炎、心肌炎、心包炎
传染性单核细胞增多症
--实验室检查



90%由EBV感染所致
其他疱疹病毒 ：
CMV、单纯疱疹病毒1、单纯疱疹病毒1
人类疱疹病毒6
其他病毒 :
腺病毒、肝炎病毒、风疹病毒、HIV 等
IM 实验室检查

确诊标准:以下4条中3 条
1.淋巴细胞增多
2.外周血异型淋巴细胞
>10%
3.血清学EBV检测阳性
4.除外其他原因引起的传
染性单核细胞增多综合征
传染性单核细胞增多症
—实验室检查


外周血:
白细胞增多，40-70%,; 10%WBC>25×109
淋巴细胞>50%占 80-90%可持续2-6周
异型淋巴细胞>10%占20-40%; 轻度血小板
减少占25-50%
嗜异性抗体
< 2岁 ，10-30%；2-4岁，50-75%
50% 第1周出现;60-90% 2-3周出现
4-5周渐下降;2-3月降至1:40以下
20% 1-2年时仍高
传染性单核细胞增多症
--治疗
轻症患者：自限性不需特殊治疗
有并发症及住院患儿需治疗
休息
 疲惫明显者：1-2 周卧床休息
 避免运动、过度用力2-3 w
 2月内避免剧烈活动，防止脾破裂
 阿昔洛韦
10mg/kg.次，IV，q8h，7-10 d
抑制病毒从口咽部散出
 IVIG (400mg/kg/d，IV，2-5 d)
免疫性血小板减少

Andersson J et al. J Infect Dis. Feb 1986;153(2):283-90.
Cyran EM et al. Am J Hematol. Oct 1991;38(2):124-9.
传染性单核细胞增多症
--治疗


糖皮质激素：
适应症：
扁桃体炎有气道梗阻者；
脾大、心肌炎、溶血性贫血、嗜血综合征、
惊厥、脑膜炎
药物：甲基强的松龙
1mg·kg·d, 最大60 mg/d×7d，之后渐减量
外科手术 : 脾破裂
AAP. Red book2006;286-288.
Nelson. Textbook of Pediatrics17th ed;977-981.
传染性单核细胞增多症
--预后




免疫损伤 : 数月完全康复
血液及肝脏并发症 2-3 m月康复
神经并发症
 儿童康复较快Children : resolve quickly
 成人: 神经系统缺陷
所有个体均转向无症状潜伏感染状态
内
容
概述
 EBV感染检测
 传染性单核细胞增多症
 EBV相关淋巴增殖性综合征
慢性活动性EBV感染
EBV相关的肿瘤
 EBV相关的嗜血综合征
 EBV感染的预防

EBV相关淋巴增殖性综合征

EBV常使淋巴细胞和上皮
细胞两者受染，并诱导具
复制性的和潜伏的(持续
的)感染，导致多种疾病。
EBV感染引发异质性淋巴
增殖性疾病(LPD)，如B细
胞LPD和T／NK细胞LPD。
不同年龄EBV-LPD发病率
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
0-9
10-19
20-29
30-39
40-49
年龄（岁）
何杰金淋巴瘤
慢活EB-T/NK细胞型
Burkitt淋巴瘤
外周T细胞淋巴瘤
弥漫大B淋巴瘤
侵袭性NK细胞白血病
噬血细胞综合征
NK/T细胞淋巴瘤
慢活EB-B细胞型
EBV-LPD国际分类-2008（1）
EBV-LPD国际分类-2008（2）
CAEBV-慢性活动性EBV感染
无明确免疫功能低下的个体
 EBV感染后可出现慢性或复发性传染性单核
细胞增多症症状
 存在不常见的抗EBV抗体的类型
 国内目前无统一诊断标准

CAEBV--发病机制
EBV感染T、NK细胞克隆增殖
 EBV感染T细胞后,T细胞活化异常及细胞因
子紊乱

CAEBV--诊断标准


1988年strauns 诊断标准
I. 下述情况持续6个月以上
a.从EB病毒原发感染开始症状持续
b.EB病毒抗体滴度异常
VCA-IgG≥1∶5120
抗EA抗体≥1∶640
或EBNA抗体<1∶2
CAEBV--诊断标准
Ⅱ.主要脏器受损的组织学标志
a.淋巴结炎
b.噬血现象
c.脑膜脑炎
d.持续性肝炎
e.脾肿大
f.间质性肺炎
g.骨髓增生不良
h.视网膜炎
CAEBV--诊断标准
Ⅲ. 证实受损组织或外周血中EB病毒数量增多
a. 受损组织中EB病毒 DNA、EB病毒RNA
或蛋白增多
b. 外周血中EBV DNA水平增高
诊断CAEBV需满足上述每项中至少一条;
并排除任何免疫功能低下，包括HIV感染
CAEBV不同的诊断标准

OKANO-2005年提出诊断标准

KIMURA提出诊断标准

(1)严重的疾病持续>6个月，开
始时表现为原发性EBV感染和抗
EBV抗体滴度明显增高，抗抗病
毒壳抗原(VCA)-IGG>1:5 120，
抗早期抗原(EA)IgG≥1:640，
和抗EB核抗原EBNA<1:2

(1)临床症状：持续>6个月，间
断高热，脾肿大，血细胞减少，
间质性肺炎，蚊咬过敏，疫苗
型水疱症；
(2)抗体价：抗EBV抗体价高滴
度，如VCA．IsG>l 280，
(EA)IgG≥1:640，和抗EB核抗
原EBNA<1:2 ；
(3)基因组：EBV基因组(DNA，
EBER)阳性，实时PCR>103
copies／ml，>102．5copies／
ml DNA；
(4)除外明确的免疫异常症或其
他的感染性疾病


(2)主要器官累及的组织学依据，
诸如间质性肺炎、某些骨髓成
份的高度增生、回肠炎、淋巴
结炎、持续性肝炎或脾肿大；
(3)在受罹组织EBV的量增加



CAEBV诊断




1.排除恶性肿瘤，自身免疫性疾病导致的EBV复制
增多。
2.CAEBV是一种无确切定义的疾病，潜在疾病诊断
明确后，以潜在疾病为主要诊断
3.部分可在晚期出现淋巴瘤，诊断应包含淋巴瘤
及CAEBV两个含义
4.CAEBV可能发展成恶性淋巴瘤，随诊过程中病理
很重要
CAEBV诊断
Kimura等发现实时定量PCR测定EBV-DNA，
对于CAEBV患者，其载量和疾病严重程度呈
正相关，>102.5拷贝/ug可作为CAEBV诊断依据
 部分CAEBV患儿VCA及抗EA抗体并不增高，
可能和机体对于EBV特异性免疫应答存在某
些缺陷有关

CAEBV的治疗






治疗有效病例有限，很少根治
抑制免疫反应
IVIG中和循环中的EB病毒，对细胞内潜伏病毒无效
无环鸟苷等抗病毒效果不肯定
通过抑制DNA聚合酶减少EBV裂解期的复制
针对EBV感染T和NK表达潜伏期蛋白的抗病毒作用有限
抗肿瘤化疗
造血干细胞移植
EBV-CTL控制残余的EBV感染T/NK细胞
病例讨论

患者女，7岁，因“反复发热1年，肝脾大10个月”
于2009年6月15日入住我院。患儿于1年前，开始
出现反复发热，体温高峰39.5℃，口服退热剂体
温能将至正常，但2-3天后体温再次升高，病初于
当地医院诊断为”传染性单核细胞增多症”。曾
于病程5月时做EBV-IGM(-),EBV-IGG(+)。10月前
发现肝脾肿大，肝酶增高，诊断为慢性活动性EB
病毒感染。2周前发现全血细胞减少，黄疸明显，
收治我院。
辅助检查
血常规：三系进行性减低，正细胞正色素性贫血，
外周血未见异常细胞。
病原学：肺炎支原体抗体IgM（-）滴度0
 EBV拷贝数 1.0×105拷贝/ml（正常， 1.0×102）
 CMV拷贝数 0
 细小病毒B19（-）
 TORCH阴性
 乙肝五项 HBsAb（+），HBcAb（+）
 快速梅毒血清反应（-）
 HIV、HCV阴性，

辅助检查

骨髓常规：增生尚可，粒系增生减
低，形态无明显异常。红系增生，
以中晚幼红为主，比例稍高，可见
嗜碱性点彩红细胞，成熟红细胞明
显大小不一，淋巴细胞无明显增减，
全片共见巨核细胞4个，血小板极
少见，可见31.5%分类不明细胞。

骨髓IgH基因重排（+）。(单克隆
性）

胸骨骨髓流式细胞分析：27.1%细
胞为异常细胞，表达
CD56,CD2,CD7,CD45RO, HLA-DR,
不表达CD45RA, TCRrd,
cCD3,CD5, 细胞大，颗粒大 。
辅助检查




NK细胞活性3.1%，降低。
铁蛋白 >2000ng/ml 。
凝血五项：D－2聚体显著升
高，FIB显著降低
骨髓染色体：共分析20个中
期分裂相，均为异常的4倍
体或超4倍体核型。91-97条
不等。数目改变在4倍体基
础上累积3号、7号、8号、
21号、14号、17号、21号、
11号、12号、20号、18号等。
（单克隆性）
临床及预后
国外
 日本1995年报道39例CAEBV
24例在发病6月-8年内死亡，占61.5%；8例肝衰，5例
心力衰竭，3例嗜血综合征，2例死于肿瘤

日本2004年报道43例CAEBV
21例死于嗜血综合征或肿瘤，占55.8%
CAEBV的临床及预后


国内108篇文献，儿童 CAEBV相关10篇
北京儿童医院53例CAEBV
随访42例患儿中11例于发病后7月至3年中死亡 ，占
26.2％

北京儿童医院26例嗜血综合征患儿
16例死亡，总死亡率61.15%

西安儿童医院11例EB相关的嗜血综合征
6例好转，3例放弃治疗，2例死亡

协和医院12例CAEBV ，4例预后不良
1例嗜血综合征，1例多种病原感染，1例Hodgkin‘s T淋
巴细胞瘤，1例脾切除2年后发展为肝肺综合症
EBV-相关的肿瘤



在细胞免疫缺陷的机体
B细胞淋巴瘤：
单一的EBV感染相关的B细胞
恶性淋巴组织增生性疾病：
组织多形性EBV感染相关的B细胞导致
IM相关肿瘤


非洲Burkitt 淋巴瘤
鼻咽癌：中国南部、北美、北非白种人
EB病毒相关B细胞LPD




致死性传染性单核细胞增多症/X连锁淋巴增殖综
合征
慢性活动性EBV感染后的B细胞LPD
何杰金氏淋巴瘤
B细胞淋巴瘤
EB病毒相关T/NK细胞LPD






外周T细胞淋巴瘤
血管性免疫母细胞T细胞淋巴瘤
γδT细胞淋巴瘤
慢性活动性EBV感染后的T细胞LPD
EBV相关皮肤T细胞LPD
侵袭性NK细胞白血病/淋巴瘤
EBV相关淋巴增殖性疾病
Reed-Sternberg 细胞
EBV相关淋巴增殖性疾病的诊断
3
1
EBV特异性血清学
试验（VCA和EBV
核抗原等)
2
通过实时PCR测定
血浆和外周血单个
核细胞的EBV负荷
测定增殖细胞内
EBV相关蛋白和基
因组淋巴细胞免疫
染色的亚群一细胞
分选和PCR，双重
染色，原位杂交
•.
4
测定单克隆性
TCR／Ig基因重排
；染色体异常等
EBV-LPD治疗


联合化疗：严重病例：包含有依托泊苷、激素、环孢霉素
在内（类似HLH-2004方案）的化学治疗。
其他化疗药物：长春新硷、环磷酰胺、蒽环类化疗药物联
合激素治疗（CHOP）方案的选择。
多数化疗方案有一定效果，不能治愈或阻断EBV-LPD进展
EBV-LPD治疗

外周血造血干细胞移植：通过免疫重建，彻底消除EBV感染细胞
应用EBV-CTL控制残余的EBV感染的T/NK细胞
多数患者常有多器官损伤移植相关死亡率较高
尽早进行移植（何时为最佳时机？仍有争议）
可采用HLA匹配的同胞来源的淋巴细胞和自体EBV-CTL输注
有采用脐血干细胞移植的成功病例
移植治疗例数较少，结论尚需大样本前瞻性研究来证实
EBV-LPD预后






本类疾病属于预后不良的全身性疾病
目前无切实可行的预防方法
患病后约半数患者4-5年后死亡
主要死因：肝功能衰竭、噬血细胞综合征、机会性感染等。
消化道溃疡/穿孔、心血管并发症多为晚期表现，也为重
要的死亡因素
有研究表明：发病年龄晚、血小板减少、T细胞型EBV-LPD
预后更差
EBV-LPD





涉及B细胞、T细胞、NK细胞增殖
细胞核EBV的克隆性包括单、寡、多克隆
导致良性、交界性、恶性病变
从血液学、肿瘤学及感染学范畴理解EBV-LPD
治疗需血液、肿瘤、免疫、病理等专业合作研究
内
容
概述
 EBV感染检测
 传染性单核细胞增多症
 EBV相关淋巴增殖性综合征
慢性活动性EBV感染
EBV相关的肿瘤
 EBV相关的嗜血综合征
 EBV感染的预防

EBV相关噬血细胞综合征

Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, HLH原因多种

1952年，Farquhar与Claireaux首先报道

EBV相关属继发性或获得性HLH

免疫系统活化引起的一种反应性疾病

儿童、成人均可发病

发病年龄越小、多病情越重，预后差

病程：7天~5年，平均存活时间为4周

骨髓移植或造血干细胞移植可明显延长存活时间
EBV感染
Th1/Th2
细胞因子风暴
活化巨噬细胞吞噬
血细胞
组织损伤
活化T细胞
EBV相关HLH—病理学

多系统良性淋巴细胞、巨噬细胞增生浸润伴明显的噬血细胞增多

巨噬细胞增多浸润见于淋巴结、肝、脾、骨髓、肺以及中枢神经系统
肝：慢性肝炎改变
脾：白髓萎缩，B细胞明显减少
神经：软脑膜、灰白质弥漫地巨噬细胞增生形成血管套，可见灶性
坏死和广泛钙化，坏死灶周围可见神经胶质细胞增生和脱髓鞘改
变
EBV相关HLH—临床表现
•
发热
•
皮疹
•
肝、脾、淋巴结肿大
•
CNS症状
嗜睡、激惹、惊厥、颅神经麻痹、共济失
调、昏迷等
•
其他系统症状：呼吸、消化、血液系统等
EBV相关HLH—实验室检查

外周血:溶血性贫血，高脂血症，高铁蛋白血症，低钠血
症，低纤维蛋白原血症，转氨酶、乳酸脱氢酶、胆红素升
高，白蛋白降低，凝血障碍

脑脊液:总蛋白增多，淋巴细胞增多，新蝶呤浓度升高

骨髓、肝、脾、淋巴结活检可见噬血细胞，早期可正常

NK细胞活性降低或缺如
IL-2R、IL-6、INF-γ、TNF-α、M-CSF升高，
升高比例与疾病严重程度成正比
EBV相关HLH—初诊标准
符合以下诊断标准8条中的5条
1.发热≥7天，最高体温≥38.5℃
2.脾大（肋下≥3cm）
3.血细胞减少（2-3系受累，非骨髓增生减低或发育异常所致）
Hb＜90g/L （4周内婴儿Hb＜100g/L）
Plt＜100×109/L
ANC＜1.0×109/L
4.高甘油三酯血症和／或低纤维蛋白原血症
空腹甘油三酯≥3.0 mmol/L(≥265mg/dl)
Fib≤1.5g/L
5.骨髓、肝、脾、淋巴结活检可见噬血细胞，同时无恶性病证据
6.NK细胞活性降低，数量可正常
7.血清铁蛋白≥500mg/L
8.可溶性IL-2R(CD25) ≥2400u/ml
EBV相关HLH—诊断

除外其他原因引起的HLH

EB病毒阳性，或血清EBV特异抗体（+），组织
原位杂交EBER（+）

1次骨髓检查没有发现噬血细胞，应换部位复
查骨穿，可考虑行肝、脾、淋巴结活检

下列阳性发现支持诊断：
脑脊液单个核细胞增多或/和蛋白增
高
肝活检类似慢性持续性肝炎
EBV相关HLH治疗

•
•
尽早HLH-2004方案，可降低病死率
VP16： 150mg／m2 2 次/周 （第1～2周）
150mg／m2 1 次/周 （第3～8周）
ANC＜0.5×109或BM抑制明显，停用
Dex：
第1～2周
10 mg/m2.d
第3～4周
5 mg/m2.d
第5～6周
2.5 mg/m2.d
第 7 周
1.25 mg/m2.d
第 8 周
减停
可用雷尼替丁等保护胃部药物
EBV相关HLH治疗
•
•

CsA：6mg.kg.d Bid p.o.,据血药浓度调整剂量，
有效谷浓度200 mg/L，监测肾功能
IT：病初2周评估
CNS症状进展或CsF细胞、蛋白持续增高，予
MTX+Dex IT4 周,参考白血病治疗剂量
维持治疗
sHLH早期治疗病情不稳定可予维持治疗
VP-16 150mg/m2，1次/2周
Dex 10 mg/m2/d，3天/2周
维持CsA谷浓度200mg/L,监测肾功能
EBV相关HLH治疗




复发HLH治疗
从第2周重新开始化疗
难治性HLH治疗
联合化疗：CHOP方案、ACOPP 方案、ABVD方案
进展：抗细胞因子单克隆抗体:
抗IL-2 受体单抗：Daclizumab（zanapax)
抗TNF-α单抗: Infliximab
疗效欠佳--造血干细胞移植
EBV相关HLH的预后



EBV感染引起的HLH预后差
常见的死亡原因
疾病进行性发展
 疾病复发
 机会性感染
 出血
 进行性神经系统损伤
死亡危险因素：
血小板<20×109+
年龄<2岁
CD4 + /CD8 + <1.16
病例摘要


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孙**，男，4岁
主因“发热2天，皮疹1天，抽搐1次”为主诉入院，
入院前2天无明显诱因出现发热，体温39-40℃之
间，不伴有寒颤，在当地退热处理，入院前36小
时，体温在40 ℃时出现抽搐，持续3分钟，自行
缓解，入院前1天患儿自颈部出现红色皮疹，渐延
至躯干、四肢，不伴痒感来院诊治。查体：神清、
咽红、扁桃体Ⅱ°大，心肺未见异常，肝脾淋巴
诊断：上感、高热惊厥
结不大，入院后化验检查：血尿便常规无异常，
肝功、肾功、血生化未见异常，CSF(-)

入院第4天，病人高热不退，精神恍惚，易激惹，肝肋下
2.5cm，脾肋下3cm，皮疹反复出现，化验GPT326μ/L，
GOT529μ/L。入院5天肝肋下6cm，脾肋下3cm，消化道出血，
PT、APTT时间延长，血糖（空腹）26mg/L，血氨269mg/dL，
EB病毒抗体IgM(-)，IgG(-)，总胆管造影，B超显示、胆囊
壁增厚到1.2cm。
诊断：1.病脑 2.瑞氏综合症 3.胆囊炎？4.EBV感染？

入院第9天，出现反复抽搐，呼吸抑制，气管插管，
同时患儿出现贫血，由入院12g下降到4g，同时出
现BPC下降，WBC下降，胸骨、髂骨二次骨穿，出
现骨髓三系减低。
诊断：骨髓急性增生停滞

入院第17天，骨髓见大量噬血细胞，入院第18天
铁蛋白升高，纤维蛋白原降低0.8g/L，空腹甘油
三酯≥480mg/dl，入院第27天，EB病毒抗体
IgM(+++)，34天病毒分离EB病毒阳性。
诊断：EB病毒相关性噬血细胞增多症
EBV感染的预防
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无需隔离 : 无传染性
避免接触唾液（亲吻孩子）
良好卫生习惯、避免共用玩具
输血、骨髓移植可传播EBV感染
疫苗在研制中：用以预防传染性单核细胞增多症，
并考虑用于非洲儿童恶性淋巴瘤和鼻咽癌的免疫预
防
FEIGIN et al. Textbook of Pediatric Infectious Diseases5th ed;2004:1952-1957.
THANK YOU