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腎臟病用藥注意事項 侯芳敏1011020 1 課程大綱 腎臟疾病簡介 腎功能評估 認識腎臟對藥物的影響 常見腎毒性藥物介紹 腎臟疾病用藥注意事項 腎臟病病人之用藥評估 常見腎臟疾病用藥處方 2 3 4 2002至2007年三高個案較非三高個案發生中風、 腎臟病及心臟病之相對危險性 中風 腎臟病 心臟病 高血壓 2.4 倍 1.7 倍 1.9 倍 高血糖 2.9 倍 2.4 倍 1.5 倍 高血脂 2.4 倍 1.6 倍 1.8 倍 根據國民健康局 「2007年台灣地區高血壓、高血糖、高血脂之追蹤調查 研究 」 5 課程大綱 腎臟疾病簡介 腎功能評估 認識腎臟對藥物的影響 常見腎毒性藥物介紹 腎臟疾病用藥注意事項 腎臟病病人之用藥評估 常見腎臟疾病用藥處方 6 腎功能不全對藥物吸收的影響 胃腸道pH值：制酸劑、磷結合劑、H2 blockers、 PPIs，增加胃的pH ，影響以下藥物吸收 Iron, antihistamine and antidepressant Digoxin、tetracycline 形成不吸收的複合物 胃腸排空的時間：Diabetic or uremic gastroparesis造成胃排空延遲、腹膜透析引發的 腹膜炎使得腸蠕動減弱，影響藥物吸收程度 水腫：congestive heart failure、liver cirrhosis 、nephrotic syndrome降低藥物的吸收 （IM or SC） 噁心與腹瀉：縮短藥物在腸胃道停留的時間，降低 藥物的吸收 CMAJ 2002; 166 (4)：474 7 腎功能不全對藥物分佈的影響 溶解度 脂溶性vs.水溶性：水腫增加水溶性藥物的Vd 蛋白質結合力 體內serum albumin濃度減低及藥物與albumin親 和力下降導致藥物與蛋白質的結合力降低 與血漿蛋白結合力 影響酸性藥物與白蛋白結合力，需監測血中濃度如： Phenytoin 與組織蛋白結合力 Uremic state 降低藥物與組織蛋白結合力而降低Vd， 如：Digoxin and pharmacokinetics 4thed, 1999. Applied Biopharmaceutics 8 腎衰竭患者蛋白質結合率下降的藥物 Barbiturates Clofibrate Cephalosporins Digitoxin Furosemide Methotrexate Penicillins Phenytoin Salicylate Sulfonamide Warfarin 需監測藥物血中濃度或注意是否有藥物不良反應發生 9 腎功能不全對藥物代謝的影響 腎衰竭患者因腎功能下降，尿素或毒素在 體內蓄積也會影響肝臟的代謝功能 ↓CYP-450, P-glycoprotein ↓氧化，還原，水解與結合：↑藥物血中濃度 體內代謝功能下降，導致活性或毒性藥物 代謝物在體內蓄積而產生藥物不良反應 Allopurinol 活性代謝物- oxypurinol：may cause skin rash Applied Biopharmaceutics and 10 pharmacokinetics 4thed, 1999. 腎衰竭時易產生活性代謝物毒性的藥物 原形藥 Acetohexamide Allopurinol Azathioprine Clobibrate Diazepam Lidocaine Nitroprusside Procainamide Propranolol Rifampicin Sulfonamide 代謝物毒性 低血糖 皮膚病變 免疫抑制 骨骼肌傷害(橫紋肌溶解症) 中樞神經作用(鎮靜) 中樞神經反應，可能seizure 中樞神經毒性 抗心律不整 降血壓 抗菌性 噁心、嘔吐、皮膚反應 11 腎功能不全對藥物排除的影響 當Ccr <30 mL/min 時，藥物的半衰期相對延長， 藥效增延或導致毒性反應。 腎功能不全時造成代謝的酸性廢物蓄積，與藥物競 爭腎小管分泌受體，使得酸性藥物如penicillins, cephalosporins 等藥物由於排除減少，引起藥物 血中濃度上升。 半衰期：T 1/2：藥物血中濃度代謝到剩下一半的時 間。T 1/2＝(0.693 × Vd)/clearance clearance：包括腎臟及非腎臟系統 尿毒症患者，藥物經由腎臟代謝的部分大量減少， 其他需由非腎臟系統(肝膽胃腸、皮膚等)及透析中 排除。 可透析性強的藥物，在透析治療後需補充由透析液 中流失的劑量。 12 透析治療對藥物清除的影響 - 1 藥物本身的特性對藥物清除的影響 分子量大小：分子量大 ↓透析力 ex: Vancomycin; Insulin 蛋白質結合率：結合力高 ↓透析力 ex: Warfarin; Phenytoin ; Digoxin Vd：藥物Vd越大 ↓透析力 ex: Digoxin 帶電性 水溶性或脂溶性：脂溶性↑ 透析力↓ ex: Propranolol; Amiodarone 與透析膜的材質結合程度 非腎臟系統的藥物排泄程度 13 透析治療對藥物清除的影響 - 2 透析材質對藥物清除的影響 透析膜部分 膜孔大小 多孔洞透析膜：大分子物質或藥物的透析力↑ 血流量 表面積大小 表面積↑：大分子物質或藥物的透析力↑ 膜與藥物結合能力 透析液部分 透析液流速 透析液成分及pH值 透析液溫度 對流情形 14 造成身體代謝負擔加重的藥物 酸：Aspirin, NH4Cl 鹼：antacids、血漿蛋白濃縮製劑、甘草 氮血症：steroids, tetracycline, 高蛋白飲食, chloramphenicol 鎂：antacids, laxatives (瀉劑) 鉀：Penicillin G, ACEi, 保鉀利尿劑, 輸血等 鈉：Kayexalate, 部分penicillin類, NaHCO3 水：NSAID, acetaminophen, barbiturate, clofibrate, cyclophosphamide, narcotics 15 課程大綱 腎臟疾病簡介 腎功能評估 認識腎臟對藥物的影響 常見腎毒性藥物介紹 腎臟疾病用藥注意事項 腎臟病病人之用藥評估 常見腎臟疾病用藥處方 16 藥物引起腎臟疾病之高危險群 已有腎功能障礙者 老年人 有效體液容積不足病人：脫水、心衰竭、 肝硬化、腎病症候群 同時併用多種腎毒性藥物者 其他：糖尿病、多發性骨髓瘤、低血鉀 症等 17 課程大綱 腎臟疾病簡介 腎功能評估 認識腎臟對藥物的影響 常見腎毒性藥物介紹 腎臟疾病用藥注意事項 腎臟病病人之用藥評估 常見腎臟疾病用藥處方 18 Case 3 72歲張先生，eGFR =9 ml/min/1.73m2， 定期作腎臟功能追蹤。此次測得 Ca= 7mg/dl，PO4= 7 mg/dl，發現為高 磷血症。您會建議使用哪一類降磷藥物？ (1) 鈣片(2) 鋁片 19 使用磷結合劑的建議方式(1) 透析病患為嚴重高磷血症(血磷濃度> 7mg/dL)，可短期使用氫氧化鋁作磷結合 劑，避免長期使用導致鋁中毒所引起的 中樞神經病變 血磷濃度介於 5-7 mg/dL，建議使用碳 酸鈣作為磷結合劑。使用之劑量為1-2 g 隨餐服用，依照血磷濃度變化作劑量調 整 醋酸鈣: 唯一健保給付於腎衰竭末期之高磷 酸鹽血症，需整顆吞服 20 使用磷結合劑的建議方式(2) 血磷濃度介於 5-7 mg/dL且血鈣濃度上 升11mg，則不建議再增加碳酸鈣使用之 劑量，可採用低鈣的透析液或使用 (sevelamer)新型磷酸結合劑，來降磷及 維持正常的血鈣值 服用磷結合劑：需在三餐中與飯菜一起 服用，如此食物中的磷質會先與藥物結 合就不被腸道吸收 21 高血壓藥物 CKD 族群屬心血管疾病的最高危險因子 (highest-risk group of CVD): 有高血 壓就需用藥物治療! 治療目標: 降低血壓: 130/80 mmHg (125/75) 減少心血管病變的風險 降低蛋白尿，減緩腎功能惡化: ACEI, ARB 22 高血壓合併慢性腎臟性疾病的治療目標 美國國家腎臟基金會(The National Kidney Foundation, NKF)在高血壓的臨 床診療指引中建議，高血壓合併CKD的病 人其血壓應控制在130/80 mmHg1以下， 而蛋白尿超過每天1 g的病人，血壓則應 控制在125/75 mmHg以下。 對於高血壓合併CKD的病人而言，血壓、 蛋白尿和腎臟這三者彼此之間有很重要 的相關性。 23 高血壓合併CKD的病人治療上有兩個主要的目標： (1)降低血壓 (2)以血管張力素轉換酶抑制劑(angiotensinconverting enzyme inhibitor, ACEI)或血管張力素 受器阻斷劑(angiotensin-receptor blocker, ARB)來 阻斷腎素-血管張力素-醛類脂醇系統(reninangiotensin- aldosterone system, RAAS)。 治療上以降低血壓最重要，對於糖尿病及非糖尿病病 人其尿蛋白與尿肌肝酸比率(urine total protein/creatinine ratio, Upcr)若≥200 mg/g，治 療的首選藥物為ACEI或ARB；對於非糖尿病病人若其 Upcr < 200 mg/g，首選藥物則可選用其他類降血壓藥 物來治療 24 NKF對於CKD病人建議的血壓控制目標及建議使用 的降血壓藥物。 CKD型態 血壓控制目標 (mmHg) CKD ±高血壓病人應 優先選擇使用的藥物 其他類可降低心血管疾病危 險及達到血壓控制的藥物 糖尿病病 人 <130/80 ACEI或ARB 優先選擇利尿劑，再來可選 擇乙型阻斷劑或CCB 非糖尿病 病人， Upcr ≥200 mg/g <130/80 ACEI或ARB 優先選擇利尿劑，再來可選 擇乙型阻斷劑或CCB 非糖尿病 病人，但 其Upcr <200 mg/g <130/80 接受過移 植的CKD病 人 <130/80 Upcr = urine total protein /creatinine ratio 尿蛋白與尿肌肝酸比率 沒有 優先選擇利尿劑，再來可選 擇ACEI或ARB，乙型阻斷劑， CCB 沒有 CCB，利尿劑，乙型阻斷劑， ACE，ARB 25 加拿大高血壓教育計劃 (The Canadian Hypertension Education Program, CHEP) 高血壓併有糖尿病或慢性腎臟病的治療 疾病 初始治療 二線治療 注意事項和/或警告 糖尿病 目標血壓<130/80 mmHg 糖尿病有腎 病變 ACEI或ARBs 加上thiazide利尿劑， 心臟選擇性的乙型阻斷 劑，長效型的CCBs 若血中肌酐酸>150 µmol/L, 病 人需要體液控制時則以loop類利 尿劑取代低劑量的thiazide利尿 劑 糖尿病無腎 病變 ACEI, ARBs, DHP CCB 或thiazide利尿劑 合併第一線藥物或第一 線藥物不耐受，加上心 臟選擇性的乙型阻斷劑 和/或長效型的NDHP CCBs 正常的白蛋白與肌酐酸的比值 (albumin/creatinine ratio,簡 稱ACR)男性<2.0 mg/mmol, 女性 <2.8 mg/mmol特別不建議合併使 用ACEI和ARB 無糖尿病的 慢性腎臟病 目標血壓<130/80 mmHg 無糖尿病的 慢性腎臟病 有蛋白尿則使用 ACEI(或ARBs若ACEI不 耐受)利尿劑為輔助治 療藥物 合併其他藥物 若為雙側腎動脈狹窄或單腎單側 疾病時應避免使用ACEI或ARB。 病人使用ACEI或ARB時應小心監 測血中肌酐酸值和鉀離子。治療 慢性腎臟病但無蛋白尿病人時特 別不建議合併使用ACEI和ARB 26 治療高血壓合併慢性腎臟病應注意事項及後續追蹤 病人應居家自我監測血壓，紀錄的資料應交由 醫師評估。開始使用降血壓藥物治療時，至少 應每2個禮拜測量一次血壓直到已達目標血壓， 接下來的3個月每月要測量血壓以確定血壓已 達到穩定並控制，視病情需要可做藥物與劑量 上的調整。 之後，應每季回診以確保病人血壓控制情況， 並對腎功能進行再評估。在合併生活型態的改 變及多藥物的治療後，若病人的血壓仍無法達 到良好控制的話，則應評估是否有其他繼發性 原因。 27 使用ACE inhibitors或 ARBs 的注意事項(1) 需注意追蹤 腎臟功能 (serum creatinine, SCr) 血鉀 須停止 ACE inhibitors / ARBs 藥物使用的時機 當腎功能有較快速的惡化 （於使用ACE inhibitors/ARBs 的2-4週內， SCr增加超過基礎值的30%以上） 發生高血鉀([K+] > 5.5 mEq/L) 28 使用ACE inhibitors或 ARBs 的注意事項(2) 當腎功能有較快速的惡化時，須注意： 容積不足，脫水 雙側腎動脈狹窄 併用腎毒性藥物 29 高血壓合併慢性腎臟病結論 在全世界，CKD發生的頻率及末期腎臟疾病 (end stage renal disease, ESRD)的盛行率 皆持續增加中，台灣則更為嚴重，其耗費了龐 大的健保醫療資源，也造成醫療財政上沉重負 擔，為避免此現象則應從 (1)高血壓治療的介入，並提醒腎臟病高危險群應 每3個月定期回診作量血壓、驗尿、驗血3項檢查 (2)藉由改變病人的生活型態及飲食、控制血糖及 血脂、矯正貧血及其他惡化腎功能的因素、避免使 用有腎毒性藥物等方法來加強預防CKD的發生及惡 化，此兩方面防治上著手。 30 使用口服降血糖藥物的注意事項 (1) CKD 腎功能異常的病患應避免使用 metformin Biguanide 類藥物，如 Metformin 使用於腎功能異常、尿毒症患者會引起致命性的 乳酸中毒 （lactic acidosis）併嚴重的metabolic acidosis（死亡 率可達50﹪）。 若男性 Cr 1.5 mg/dl 或女性 Cr 1.4 mg/dl 時， 一 般不建議使用。 用法用量： Metformin之每日最高治療劑量為3GM 大於80歲之老年患者不可開始使用Metformin治療 Metformin用於治療80歲以下之老年患者時，應特別謹慎 注意事項： 靜脈注射顯影劑有導致急性腎功能下降之危險，因此醫師為病患注 射顯影劑應先停用Metformin，且需確認病患術後之腎功能恢復正常， 才能開始使用該藥品 31 醫師為病患處方Metformin時，需定期監測其腎功能 使用口服降血糖藥物的注意事項 (2) Sulfonylurea 類藥物 CKD 腎功能異常的病患應避免使用中、長效 sulfonylurea 類藥物。 此類口服降血糖藥物中，較適合腎衰竭或透析 患者為 glipizide（Glidiab ）、 gliclazide （Diamicron ）； glimepiride (Amaryl ）；一般不需依腎功能調整劑量， 但宜由低劑量開始使用。 32 使用口服降血糖藥物的注意事項 (3) 其他較適合CKD 病患使用的口服降血糖藥物尚 包括： Thiazolidinedione (TZD) 類藥物 如rosiglitazone (avandia ®)，pioglitazolne (actos ®) 不需依腎功能調整劑量，須監測肝功能，心衰竭 功能第三、四級的病患禁用。 病患可能發生嚴重水腫。使用 rosiglitazone (avandia ®) 須注意心血管疾病。 33 使用口服降血糖藥物的注意事項 (4) 其他較適合CKD 病患使用的口服降血糖藥物尚 包括： Meglitinide 類藥物 如Repaglinide（Novonorm )，Nateglinide (Starlix ®) 不需依腎功能調整劑量，但宜由低劑量開始使用。 Nateglinide: avoid in CKD 5 34 使用口服降血糖藥物的注意事項 (5) -glucosidase Inhibitors 類藥物 如acarbose (glucobay ) 藥物之吸收及其代謝產物，主要由腎臟排除， 須依腎功能調整使用劑量或停止使用 Washington Manual of Medical Therapeutics 建議 acarbose (Glucobay ) 於GFR <50 ml/min 時不應使用，Micromedex 則未提及。 MICROMEDEX® Healthcare Series, 2008 35 Washington Manual of Medical Therapeutics, 31ed 使用口服降血糖藥物的注意事項 (6) Dipeptidyl peptidase 4 Inhibitors 類藥物 如Sitagliptin (Januvia) 藥物主要由腎臟排除，一般劑量每日100mg，須 依腎功能調整使用劑量。 GFR 30-50 ml/min，使用50mg。GFR <30 ml/min 時，使用25mg。 透析患者劑量25mg。 36 使用降血脂藥物的注意事項 CKD 病患常用的降血脂藥物為 statin 及fibrate 此兩類藥物中某些藥物須依腎功能調整 劑量，須注意肝功能異常及橫紋肌溶解 症 (rhabdomyolysis) 等副作用；兩者 併用的副作用更大。 須定期監測 GOT、GPT 及 CK值。 37 Dosing Modifications for Lipid-Lowering Drugs in CKD Agent GFR 60–90 ml/min/1.73 m2 GFR 15–59 ml/min/1.73 m2 GFR <15 ml/min/1.73 m2 Notes Atorvastatin No No No Fluvastatin No Not defined Not defined ↓dose to one-half at GFR <30 ml/min/1.73 m2 Lovastatin No ↓to 50% ↓to 50% ↓dose to one-half at GFR <30 ml/min/1.73 m2 Pravastatin No No No Start at 10 mg/day for GFR <60 ml/min/1.73 m2 Rosuvastatin No 5–10 mg 5–10 mg Start at 5 mg/day for GFR <30 ml/min/1.73 m2, max dose 10 mg/day Simvastatin No No 5–10 mg Start at 5 mg if GFR <10 ml/min/1.73 m2 Nicotinic acid No No ↓to 50% 34% kidney excretion Cholestyramine No No No Ezetimibe No No No Fenofibrate ↓to 50% ↓to 25% Avoid Gemfibrozil No No No Not absorbed May ↑serum creatinine NLA recommends a dose of 600 mg/day for GFR 15–59 ml/min/1.73 m2 and avoiding use for GFR <15 ml/min/1.73 m2 ↓= decrease; ↑=increase; CKD = chronic kidney disease; FA = fatty acid; GFR = glomerular filtration rate; NLA = National Lipid 38 Association. the K/DOQI clinical practice guidelines (29) 腎衰竭患者使用藥物之注意事項-1 須注意減量者 Vancomycin, Aminoglycoside 其他抗生素？ Acyclovir等抗病毒藥物 H2-blocker：Cimetidine, Ranitidine…. 口服降血糖藥：需盡量使用短效型, 且較不 從腎臟排出者, 如：NovoNorm, Minidiab Digoxin ACE inhibitor 39 腎衰竭患者使用藥物之注意事項-2 使用可能造成神智不清者 Primperan, Novamin Transamine Baclofen, Befon Cimetidine Acyclovir Stilnox 40 皮膚癢 因尿毒素沈積及皮膚乾裂而易有搔癢症 應保持皮膚油潤 抗組織胺或照射紫外線，均可減輕 搔癢症狀 41 腎性貧血之治療藥物 紅血球生成素(Erythropoietin, EPO) 人體內EPO大部分經由腎臟製造，當腎臟細 胞受損即無法合成 口服鐵劑 42 可能引發尿毒症的中藥 馬兜玲科中藥 防己或厚樸 廣防己 木通 細辛 威靈仙 天仙藤 43 注意事項 止痛藥（包括中、西藥）、抗生素及顯 影劑 勿自行購藥服用 告知醫護人員有腎臟疾病 確實服用藥物(劑量、種類) 44 課程大綱 腎臟疾病簡介 腎功能評估 認識腎臟對藥物的影響 常見腎毒性藥物介紹 腎臟疾病用藥注意事項 腎臟病病人之用藥評估 常見腎臟疾病用藥處方 45 腎臟病病人用藥評估 Step Step Step Step Step 1 2 3 4 5 病人之病史、用藥史及身體檢查 腎功能的判斷 確定 loading dose(LD) 確定維持劑量(maintenance dose; MD) 監測血中藥物濃度 46 藥物濃度的監測 可得知使用及調整的劑量是否得當 Peak level：可於藥物靜脈注射後30分 鐘或口服60到120分鐘後測得最高血清濃 度 Trough level：可於下次劑量給藥前測 得最低血清濃度，可反應整體藥物的排 除情形，也是藥物毒性的指標 Peak值太低：增加給藥劑量 Trough level太高：延長給藥間隔 47 常用藥物的血中濃度監測 藥品名稱 有效治療範圍 Gentamycin Peak : 5-12 mg/L Trough : < 2 mg/L Theophylline 10-20 mg/L Digoxin 0.5-1.5 μg/L Phenytoin 10-20 mg/L Valproic acid 50-100 mg/L Cyclosporin 75-350 μg/L Tacrolimus 5-15 μg/L 48 腎功能不全病人之藥物處方原則 1. 使用有絕對適應症的藥物 2. 選擇沒有或極少腎毒性的藥物 3. 使用專為腎衰竭建議的劑量調整表， 如沒有劑 量調整表則依腎功能程度評估投予劑量與給藥間 隔 4. 適時監測藥物血中濃度來調整劑量和避免藥物中 毒 5. 避免長期使用可能造成傷害的藥物 6. 隨時監測臨床上藥物的療效與不良反應 三總藥訊96.07 49 腎臟疾病處方重點 治療原發性腎絲球腎炎（蛋白尿，血尿） 治療腎臟功能障礙產生之症狀 水腫、貧血、高磷低鈣、高血鉀… 減緩慢性腎衰竭進展：ACEI、ARB 避免藥物傷害（它科處方）：止痛藥、利 尿劑 其他原因之傷害：缺少水份、中藥(馬兜 鈴酸) 50 結論 1.注意是否有脫水現象。 2.瞭解各種藥物之腎毒性，危險因子，避 免腎毒性之方式。 3.評估使用藥物之利弊。 4.高危險群病患隨時追蹤腎功能。 5.注意藥物間交互作用 51