Transcript AMİNO ASİTLERİN YIKILIMI (2 saat)

AMİNO ASİTLERİN YIKILIMI
(2 saat)
Doç.Dr. Mustafa ALTINIŞIK
ADÜTF Biyokimya AD
2009
Amino asitlerin hücre içindeki
reaksiyonları
• Transaminasyon
• Deaminasyon
• Amino asitlerden metil ve tek karbonlu
diğer birimlerin sağlanması
• Dekarboksilasyon
2
Transaminasyon, bir amino asidin amino grubunun
bir keto aside taşınması olayıdır; reversibldir
Lizin, treonin, prolin ve hidroksiprolin gibi bazı α-amino asitler transaminasyon
reaksiyonlarına katılmazlar
3
Transaminasyon reaksiyonları, prostetik grubu
piridoksal fosfat (PLP) olan transaminazlar
(aminotransferazlar) tarafından katalizlenirler
Transaminasyon reaksiyonlarının çoğunda reaksiyona giren
substrat çiftlerindeki substratlardan biri -ketoglutarattır
4
Deaminasyon, bir amino asidin amino grubunun
amonyak halinde ayrılması sonucunda α-ketoaside
dönüşmesi olayıdır
5
Deaminasyon olayları, oksidatif ve oksidatif olmayan olarak iki
gruba ayrılır
Oksidatif deaminasyon, L-amino asit oksidazlar ve D-amino asit
oksidazlar tarafından katalizlenir
L-amino asit oksidazlar, koenzim olarak FMN kullanır; glisin ile
dikarboksilli ve hidroksilli amino asitlere etkili değillerdir. O2
bulunan koşullarda bir molekül H2O katılmasıyla oksidatif
deaminasyon gerçekleşir. Ara ürün olarak H2O2 oluşması önemlidir
D-amino asit oksidazlar, koenzim olarak FAD kullanır; Dasparajin ile D-glutamin dışındaki D-amino asitlere ve özellikle
glisin üzerine etkilidirler
6
Amino asitlerin oksidatif olmayan deaminasyonu, çeşitli
enzimler tarafından gerçekleştirilir
Histidinin deaminasyonu, histidin-amonyak liyaz (histidaz) ile
katalizlenir ve ürokanat oluşur
Dehidratazlar, serin ve treonin gibi hidroksilli amino asitlere
etkilidirler, piridoksal fosfat kullanırlar
Desülfidrazlar, kükürtlü amino asitlere etkilidirler, piridoksal
fosfat kullanırlar; amino grubu ile birlikte kükürtü de
molekülden ayırırlar
7
Tek karbonlu birimlerin önemli bir taşıyıcısı olan tetrahidrofolat,
metilen grubunu (-CH2-) serinden, formimino ( -HC=NH) ve
metenil (-HC=) gruplarını histidinden, formil grubunu (-HC=O)
glisin ve triptofan amino asitlerinden alır
Noradrenalinden adrenalin,
fosfatidil etanolaminden
fosfatidil kolin oluşması gibi
olaylarda gerekli olan metil
grubu (-CH3), metioninin ATP
ile aktiflenmiş şekli olan Sadenozilmetioninden (SAM)
sağlanır
8
Dekarboksilasyon, amino asidin yapısındaki karboksil
grubunun CO2 halinde ayrılması olayıdır
Amino asitlerin dekarboksilasyonu, koenzimi piridoksal fosfat
(PLP) olan amino asit dekarboksilazlar tarafından katalizlenir
ve sonuçta hücrelerde önemli etkileri olan biyojen aminler
oluşur
9
Amino asitlerin dokulardaki akıbeti
• Ketoasitlere dönüşüm
• Biyolojik aminlere dönüşüm
• Protein olmayan azotlu maddelerin (NPNbileşikleri) sentezinde kullanılma
• Protein sentezinde kullanılma
• Böbrek yoluyla atılma
10
Amino asitler α-ketoasitlere, transaminasyon ve
deaminasyon olayları sonucunda dönüşürler
Transaminasyon olayına katılan bir amino asit başka
amino asitlerin sentezinde de kullanılmış olur
11
Amino asitler biyojen aminlere, dekarboksilazların
etkisiyle karboksil gruplarının uzaklaştırılması sonucunda
dönüşürler
12
Amino asitlerden sentezlenen protein olmayan azotlu maddeler (NPNbileşikleri) olarak pürinler, pirimidinler, porfirinler, glutatyon, kreatin,
melanin, bazı hormonlar, bazı koenzimler, sfingolipidler, amino şekerler,
poliaminler önemlidirler
Glisin, glutamin ve aspartat, pürin biyosentezinde kullanılırlar
Glutamin ve aspartat, pirimidin biyosentezinde kullanılırlar
Glisin, porfirin biyosentezinde kullanılan amino asittir
Glutatyon, glutamat, sistein ve glisinden oluşan bir tripeptittir
Kreatin, glisin ve arjinin amino asitlerinden oluşur; S-adenozil
metionin (SAM) de sentez sırasında metil vericisi olarak önemli rol
oynar
Nitrik oksit (NO.), nitrik oksit sentaz (NOS) etkisiyle arginin
amino asidinden sentezlenir
13
Katekolaminler, tirozin
amino asidinden sentez
edilirler
14
Amino asitlerin protein sentezinde kullanılması
translasyon olarak tanımlanır ki nükleik asitlerin
fonksiyonudur
15
Amino asitlerin böbrekler yoluyla atılımı önemsiz
derecededir
16
Amino asitlerdeki azotun akıbeti
Amino asitlerin en büyük kısmının amino grupları, en
sonunda transaminasyon sonucu -ketoglutarata taşınır ve
glutamat oluşur
17
Sitozolde oluşan glutamat, sitozolden mitokondriye
taşınır
18
Glutamat, mitokondride glutamat dehidrojenaz
tarafından katalizlenen oksidatif deaminasyona uğrar
ve böylece amonyak serbestleşir
Amonyak, hayvansal dokular için oldukça toksiktir
Hayvanların çoğunda amonyak, ekstrahepatik dokulardan kana ve
oradan da karaciğer ve böbreklere gönderilmeden önce nontoksik
bileşik haline dönüştürülür. Beyin dahil birçok dokuda amonyak,
glutamin sentetaz etkisiyle glutamat ile kombine olarak glutamin
oluşturur
Amonyağın kaslardan karaciğere taşınmasında alanin önemli rol
oynar
21
Amonyak, karaciğerde üre döngüsüne girer ve üreye
dönüştürülür
Üre döngüsü, hepatositlerin mitokondrilerinin iç kısmında
başlar
23
Üre döngüsünde beş ayrı enzimle katalizlenen beş
basamak vardır. Reaksiyon basamaklarının üçü
sitoplazmada yer alır
24
Üre döngüsünde altı amino asit görev alır
25
Üre sentezinin hız sınırlayıcı reaksiyonları, karbamoil
fosfat sentetaz I, ornitin transkarbamoilaz ve arjinaz
tarafından katalizlenen reaksiyonlardır
1: carbamoyl phosphate synthetase-I
(CPS-I)
2: ornithine transcarbamoylase (OTC)
3: argininosuccinate synthetase
4: argininosuccinase
5: arginase
Karbamoil fosfat sentetaz I, asetil-CoA ve glutamattan
sentezlenen N-asetil glutamat tarafından allosterik olarak
aktive edilir
27
Üre döngüsü, fumarat vasıtasıyla sitrik asit döngüsüne bağlanır.
Sitrik asit döngüsü de aspartat-arjininosüksinat şantı vasıtasıyla üre
döngüsüne bağlanır
28
Bir molekül üre sentezi, 4 yüksek enerjili fosfat grubu
gerektirmektedir
29
Üredeki iki azotun biri glutamat veya glutaminden,
karbamoil fosfat üzerinden; diğeri ise glutamattan,
transaminasyonla oksaloasetata aktarılma suretiyle
oluşan aspartat üzerinden yapıya girmektedir
30
Ürenin karaciğerde sentezlenmesinin
nedeni, üre döngüsünde görevli enzimlerin
özellikle arjinazın başlıca karaciğerde
bulunmasıdır
Böbrek, beyin, meme, testis ve deride de az
miktarda arjinaz bulunur
31
Karaciğerde üre
sentezinde
görevli
enzimlerden her
birinin eksikliği
ile ilişkili
metabolik
bozukluklar
(hiperammone
miler)
bilinmektedir
32
Amonyak, böbreklerde H+ iyonları ile birlikte atılır. Bu
da asit-baz dengesinin sağlanması için önemlidir
33
Amino asitlerin karbon iskeletinin
akıbeti
Amino asitlerden amino grubu transaminasyon veya deaminasyon
olayları sonucunda ayrıldıktan sonra oluşan karbon iskeletten
pirüvat, sitrik asit döngüsünün ara maddeleri veya asetil-KoA
meydana gelir
34
Pirüvat ve sitrik asit döngüsünün ara maddeleri glikoneogenez
yolunda glukoza dönüşebilirler: Karbon iskeleti pirüvat ve sitrik
asit döngüsünün ara maddelerini oluşturan amino asitlere
glikoplastik veya glikojenik amino asitler adı verilir
35
Asetil-KoA ve asetoasetat üzerinden yağa dönüşebilen amino
asitlere ketoplastik veya ketojenik amino asitler denir
36
İzolösin, lizin, fenilalanin, tirozin ve triptofanın yer aldığı bir
grup amino asit, glikoketojeniktir (hem glikojenik hem
ketojenik)
37
Amino asitlerin karbon iskeletlerinin kaderi, amino
asidin yıkıma uğradığı dokunun ve bireyin fizyolojik
durumuna göre değişkenlik gösterir
Açlıkta, amino asitlerin karbon iskeletlerinden,
karaciğerde glukoz, keton cisimleri ve CO2 oluşur.
Ketojenik amino asitlerin keton cisimlerine dönüşmeleri,
özellikle tedavi edilmemiş diabetes mellitusta belirgindir.
Tedavi edilmemiş diabetes mellitusta büyük miktarda
keton cismi, karaciğerde yalnız yağ asitlerinden değil
aynı zamanda ketojenik amino asitlerden oluşur
Toklukta, amino asitlerin karbon iskeletlerinden,
karaciğerde glikojen ve trigliserid oluşur
38
Glisin
• Pürin halkasının C-4, C-5 ve N-7 atomlarını sağlar
• Porfirinlerin ve hem yapısının ön maddesidir
• Benzoik asidin hippürik aside dönüştürülmesi gibi bazı
toksik maddelerin zehirsizleştirilmesinde görev alır
• Safra asitleri ile konjugasyon ürünleri verir
• Glutatyonun yapısına katılır
• Kreatin ve kreatin fosfat oluşumuna katılır
• Serin üzerinden çeşitli ürünlere dönüşür
• Karaciğer ve böbrekte bulunan glisin oksidaz etkisiyle
oksidatif olarak glioksalata deamine olabilir
39
Glisin metabolizması bozuklukları:
1) Non-ketotik hiperglisinemi: Glisin yıkımını sağlayan
enzim kompleksindeki bir hataya bağlı olarak görülür. Beyin
omurilik sıvısı (BOS) ve vücut sıvılarında glisin birikir. Zeka
geriliği ve nöbetlerle karakterize hastalık ortaya çıkar
2) Ketotik hiperglisinemi: Nedeni kesin belli değil
3) Tip 1 primer hiperoksalüri: Aşırı miktarda oksalat idrarla
atılmaktadır. Böbrek taşı oluşur
4) Glisinüri: Glisinin renal atılımı anormal artmaktadır
40
Alanin
•Alanin, amonyağın kaslardan karaciğere taşınmasında önemlidir
Özellikle çalışan kaslardan kana verilen alanin, karaciğer tarafından alınır ve
karaciğerde transaminasyonla pirüvata dönüştürülür
Karaciğerde oluşan pirüvat, ya glukoneojenezde kullanılır ya da oksidatif
dekarboksilasyonla asetil-CoA’ya dönüştükten sonra sitrat döngüsünde daha
ileri yıkılır
41
Dallı zincirli amino asitler (valin, lösin, izolösin)
Dallı zincirli amino asitler, özellikle kaslar, yağ dokusu, böbrek ve
beyin dokusunda yakıt olarak okside olurlar
Önce transaminasyon olur ve -keto asit oluşur. -keto asidin
oksidatif dekarboksilasyonu sonucu açil-CoA türevleri meydana
gelir. Bundan sonra yağ asitlerinin  oksidasyonundaki gibi
hidrojen kaybetme (oksidasyon) ve oluşan çift bağa su girişi
(hidrasyon) olur
Lösinin yıkılmasıyla serbest asetoasetat ve asetil-KoA oluşur.
İzolösinin yıkılmasıyla propiyonil-KoA ile birlikte asetil-KoA oluşur.
Valinin yıkılmasıyla propiyonil-KoA ve propiyonil-CoA’dan da
süksinil-KoA oluşur
42
Dallı zincirli amino asitlerin metabolizma bozuklukları:
Akça ağaç şurubu idrar hastalığı: Otozomal resessif olarak
taşınan dallı zincir α-ketoasit dekarboksilaz eksikliğine bağlı
olarak α-ketoasitler ile onlara uyan hidroksiasitler ve diğer
yan ürünler idrarla atılmaktadır. Erken dönemde önemli
kusmalar ve nöbetler ortaya çıkar, ketoasidoz görülür
43
Serin
• Fosfolipidlerin sentezine katılır. Palmitoil-CoA ile birlikte
sfingozin sentezini başlatır. Sfingozin de sinir sisteminde
önemli olan sfingomiyelinleri oluşturur
• Sistein sentezine katılır
• Tek karbonlu birimlerin vericisi olarak önemlidir
• Enerji oluşumunda kullanılacağı zaman sitozolik serin
dehidrataz etkisiyle pirüvata dönüştürülür. Mitokondride
ise 3-hidroksipirüvat ve D-gliserat yoluyla 3-fosfogliserata
dönüştürülür
44
Treonin
• Memelilerde üç yolla yıkılır:
– Serin-treonin dehidrataz etkisiyle αketobütirata dönüşür. α-ketobütirat da
oksidatif dekarboksilasyonla propiyonil CoA’ya
dönüşür
– Treonin aldolaz etkisiyle glisin ve asetaldehite
ayrılır
– Dehidrojenasyon ve dekarboksilasyon ile
aminoaseton üzerinden pirüvata dönüşür
45
Sistein
• Özellikle keratinde sistin şeklinde fazla miktarda bulunur
• Proteinlerde sistinin yapısındaki disülfid köprüleri,
proteinlerin yapısını stabilize eder
• Glutatyonun yapısına katılır
• Oksidatif dekarboksilasyon ile koenzimA’nın prekürsörü
olan tiyoetanolamini oluşturur
• Primer safra asitlerinin konjugatlarını oluşturan taurine
dönüşebilir
• Değişik yollardan pirüvik aside dönüşür
46
Sisteinin sistein sülfinik asit üzerinden pirüvata
dönüşmesi sırasında oluşan sülfit (SO32), karaciğer
ve böbrekte bulunan enzimler etkisiyle sülfat
(SO42) haline oksitlenir
Sülfat, ya serbest iyon halinde idrarla atılır veya
ATP ile aktiflenerek 3-fosfoadenozin-5-fosfosülfat
(PAPS) oluşturur
47
PAPS, fenol, metilfenol (krezol), indoksil gibi
zehirli maddeleri zehirsizleştirmek veya bazı
yapı maddelerini sülfatlamak için kullanılır
48
Metiyonin
• Metiyonin, organizmada en önemli metil grubu vericisidir. Bunun için
önce aktif şekli olan S-adenozilmetiyonin (SAM)’e dönüşür
• S-adenozil metiyonin (SAM), dekarboksile olduktan sonra
spermidin ve spermin poliaminlerinin sentezinde görev alır
• S-adenozil metiyonin (SAM) üzerinden metil grubunu diğer bileşiklere
transfer ederken homosistein oluşur. Homosistein, N5metiltetrahidrofolat (N5-metil-FH4) veya kolinin oksidasyonu
sonucu oluşan betain (trimetilglisin) gibi bileşiklerden metil grubu
alarak yeniden metiyonine dönüşebilmektedir. B12 vitamininin
koenzim şekli bu dönüşümde görev alır
• Sistein oluşumunda sülfhidril grubu sağlayıcısıdır. Metiyoninden
sistein oluşması sırasında -ketobutirat oluşur; -ketobutirat da
propiyonil-CoA ve metilmalonil-CoA üzerinden süksinil-CoA’ya
dönüşür
49
Kükürtlü amino asitlerle ilgili kalıtsal hastalıklar:
Sistatiyonin -sentaz eksikliği: hipermetiyoninemi, hiperhomosistinemi ve
homosistinüri ile karakterizedir. Otozomal resessif geçer. İskelet anomalileri, zeka
geriliği, ektopik lens, yanak kızarıklığı, arteriovenöz tromboembolilere duyarlılık
bulunur
Sistatiyonin γ-liyaz (sistatiyonaz) eksikliği: Sistatiyonüri ile karakterizedir.
Otozomal resessif geçer
Karaciğer ve böbrek sülfit oksidaz eksikliği: İdrarda büyük miktarda tiyosülfat ve
sülfit bulunmasıyla karakterizedir. Doğum sonrasında ciddi nörolojik belirtilerle
belli olur ve ölümle sonuçlanır
Sistinüri: Sistin ve bazik amino asitler olan lizin, arjinin ve ornitinin renal ve
gastrointestinal taşınma bozukluğuna bağlı olarak ortaya çıkar
Sistinozis: Sistinin lizozomlardan ATP-bağımlı taşınmasındaki kusur nedeniyle
ortaya çıkar; ender fakat çok ciddi bir durumdur
50
Aspartik asit
• Aspartik asit, doku proteinlerinin yapısına katılır
ve transaminasyon ile diğer amino asitlerin
oluşumunda rol alır
• Üre ve pürin sentezlerinde amino grubu vericisi
olarak kullanılır
• Sitozolde karbamoilaspartat oluşturarak pirimidin
halkasının sentezini başlatır
• Transaminasyon sonucu veya oksidatif
deaminasyon sonucu oksaloasetata dönüşerek
yıkılır
51
Asparajin
• Aspartik asidin amino grubuna komşu olmayan karboksil
grubunun amidleşmesiyle oluşur.
• Proteinlerin yapısına katılır
• Önce aspartata daha sonra oksaloasetata dönüşerek
katabolize olur
52
Glutamik asit
• Doku proteinlerinin yapısına katılır.
• Doğrudan doğruya veya dolaylı olarak bütün endojen
amino asitlerin ön maddesidir
• Amino grubuna komşu olan karboksil grubunun
dekarboksilasyonu ile inhibitör nöronlar için transmitter
olan -aminobutirik asit (GABA) oluşur
• Glutatyon (-glutamil-sisteinil-glisin)’in yapısına katılır
• Folik asit (pteroilglutamik asit)’in yapısına katılır
• Transaminasyon sonucu veya oksidatif deaminasyon
sonucu -ketoglutarata dönüşerek yıkılır. Karaciğer,
kalp, kas, böbrek mitokondrilerinde yüksek
konsantrasyonda bulunan glutamat dehidrojenaz
enziminin rolü, ADP/ATP oranının yüksek olduğu
enerji gerektiren durumlarda sitrik asit döngüsüne αketoglutarat ve oksidatif fosforilasyon için NADH
sağlamaktır
53
Glutamin
• Glutamik asidin -karboksil grubuna ATP’den sağlanan
enerji ile NH3 bağlanması sonucunda oluşur. Toksik olan
serbest amonyak, toksik olmayan glutamine çevrilerek
kanda taşınmaktadır
• Pürin ve pirimidinler, glukozamin, NAD, glutamat ve üre
oluşumu gibi önemli bileşiklerin biyosentezine yan
zincirindeki amini vererek katılır
• İnce bağırsağın mukoza hücreleri için en önemli yakıt
maddesidir
54
Arginin
• Arginin, özellikle protaminlerde bol miktarda bulunur.
Sperm nükleoproteini arginince çok zengindir
• Üre biyosentezinde rolü vardır. Döngüde oluşur ve arginaz
adlı enzimin katalitik etkisiyle ornitin ve üreye parçalanır.
Ornitin, glutamat γ-semialdehit üzerinden glutamata
çevrilebilir ya da putressin, spermidin, ve spermin adlı
poliaminleri oluşturabilir
• Kreatin sentezine katılır
• L-arginin ve oksijenden, oldukça karmaşık bir tepkime
sonucu önemli bir serbest radikal olan nitrik oksit (NO) ve
sitrülin sentezlenmektedir
55
Lizin
• Özellikle hayvansal kaynaklı proteinlerde bulunur. Kollajen
molekülünde hidroksilizin önemlidir
• N-metillizin, kasılma proteini miyozinde bulunur
• Trimetillizin, iç mitokondrial membranda uzun zincirli yağ
asitlerinin taşıyıcısı olan karnitinin öncül maddesidir
• Elastindeki desmozin, dört lizil kalıntısından oluşmaktadır
• Memelilerde birkaç yolla katabolize olur ve asetil CoA’ya
dönüşür
• Ölümden sonra dekarboksilasyon sonucu kadaverin
oluşturur
56
Lizin metabolizma kusurları:
1) Hiperlizinemi: Nadir bir genetik hastalıktır. Zeka ve fiziksel
gelişme bozuklukları görülür. Yüksek lizin düzeyi, arjinazı
inhibe eder ve plazma arjinin konsantrasyonu da artar
2) Sakkaropinüri (hiperammonemisiz inatçı hiperlizinemi):
Sakkaropini katabolize eden enzim eksikliği sonucu idrarla
fazla miktarda sakkaropin ve lizin atılır. Zeka geriliği de
bulunur
57
Histidin
• Birçok proteinde %1-2 oranında ve hemoglobinde %10 oranında
bulunur
• -alanin ile kaslarda bulunan karnozin (-alanilhistidin) ve anserin (alanil-metilhistidin) dipeptitlerini oluşturur
• Eritrosit, beyin ve karaciğerde bulunan ergotionin, histidinin –SH
türevidir
• Memeli dokularında histidin dekarboksilaz etkisiyle dekarboksile olur
ve histamin oluşturur. Histamin, bağırsaklar ve bronşların düz
kaslarındaki H1 reseptörlerine bağlanarak kasılmaya ve midede
H2 reseptörlerine bağlanarak mide salgısının artmasına yol
açar, beyinde bazı sinirlerin nörotransmitteri olarak görev yapar,
aşırı salıverilmesi allerjik olaylarda uyarıcı etki yapmaktadır
• Bir dizi reaksiyondan sonra formiminoglutamik asit (FİGLU) ve
glutamat üzerinden -ketoglutarata dönüşür
58
Histidin metabolizması bozuklukları:
1) Histidinemi: Histidaz eksikliğine bağlı kalıtsal bir
hastalıktır. Plazmada ve idrarda histidin miktarı artar.
Histidinin transaminasyonuyla oluşan imidazolpirüvik asit
ve imidazolasetik asit gibi metabolitleri idrarla atılır. En
önemli belirtisi çocuklukta görülen konuşma kusurlarıdır
2) FİGLU atılımı: Folat eksikliğinde ve glutamatformimino transferaz eksikliğinde idrarla FİGLU (N5formiminoglutamat) atılımı artar. B12 vitamini eksikliğinde
de folat, N5-metiltetrahidrofolat şeklinde kalıp FH4 şekline
dönüşemez ve sonuçta FİGLU atılımı artar
59
Prolin
• Organizmada glutamattan glutamat γ-semialdehit
üzerinden sentezlenir. proteinlerin yapısına katılır, en çok
prolaminlerin yapısında bulunur
• Kollajenin yapısına katıldıktan sonra prolil hidroksilaz
tarafından hidroksilasyona uğratılır ve 4-hidroksiprolin
oluşur. Prolin ve hidroksiprolin, kollajen yapısında yer
alan en önemli amino asitlerdir
• Bir dizi reaksiyondan sonra glutamat üzerinden ketoglutarata dönüşür. Hidroksiprolin de proline benzer
şekilde katabolize olur
60
Prolin ve hidroksiprolin metabolizma bozuklukları:
1) Hiperprolinemi: Kan ve idrarda prolin düzeyleri artmaktadır.
Tip I hiperprolinemide prolin oksidaz, tip II hiperprolinemide ise
Δ‘-prolin-5-karboksilat dehidrojenaz enzimleri eksiktir. Tip I
hiperprolinemide böbrek hasarı görülür ve her iki tipte zeka
geriliği bulunur
2) Hidroksiprolinemi: Hidroksiprolin oksidaz eksikliğine bağlı
olarak ortaya çıkar. Prolin, hidroksiprolin ile birlikte glisinin renal
reabsorpsiyonları bozulur. Zeka geriliği ve hematüri başlıca
klinik belirtilerdir
61
Fenilalanin ve tirozin
• Doku proteinlerinin yapısına katılırlar
• Fenilalanin özellikle karaciğerde, fenilalanin hidroksilazın katalitik
etkisiyle fenil halkasına hidroksil grubu eklenmesiyle irreversibl olarak
tirozine dönüşür
• Fenilalanin katabolizmasında daha az kullanılan transaminasyon yolu
ile fenilpirüvat ve sonra fenillaktat veya fenilasetat oluşur. Fenilasetat
da insanda glutamin ile birleşerek idrarla atılan fenilasetilglutamini
oluşturmaktadır
• Tirozinin 3,4-dihidroksifenilalanine (DOPA) hidroksilasyonu ile
başlatılan bir dizi tepkime sonunda nöral ve adrenal hücrelerde
katekolaminler; melanositlerde ise deri, saç ve gözün kahverengi-siyah
pigmenti melanin sentez edilmektedir
• Tirozin, az kullanılan bir yol ile kan basıncını arttırıcı etkisi olan
tiramine dekarboksile olmaktadır
• Tirozin, tiroglobulindeki tirozin kalıntılarının iyodinasyonu ile sentez
edilen tiroid hormonlarının öncülü olarak görev yapmaktadır
• Tirozinin karaciğerde gerçekleşen en çok kullanılan katabolizma
yolunda, homogentisik asit üzerinden fumarik asit ve asetoasetik asit
oluşur
62
Fenilalanin ve tirozin metabolizması bozuklukları:
Fenilketonüri (PKU): Genellikle fenilalanin hidroksilaz
eksikliğine bağlı olmakla birlikte daha nadir olarak
tetrahidrobiopterin kofaktörünün veya bunun indirgenöiş durumda
kalmasını sağlayan dihidrobiopterin redüktaz eksikliklerine bağlı
olarak ortaya çıkmaktadır
Geçici neonatal hiperfenilalaninemi: Fenilalanin hidroksilaz enzim
sisteminin karaciğer olgunlaşmasının gecikmesine bağlı olarak
ortaya çıkar
Tirozinemiler: Karaciğer sitozolik tirozin aminotransferaz (tirozin
transaminaz) eksikliğine bağlı olarak otozomal resessif kalıtımlı, göz
ve deri lezyonları ve zeka geriliği ile karakterize tip II tirozinemi
ortaya çıkar. Tip I hepatorenal tirozineminin fumarilasetoasetat
hidroksilaz eksikliğine bağlı olduğu sanılmaktadır. Geçici bir durum
olan neonatal tirozineminin, p-hidroksifenilpirüvat oksidaz eksikliği
sonucu ortaya çıktığı düşünülmektedir.
Alkaptonüri: Homogentizik asit oksidaz eksikliğine bağlı olarak
ortaya çıkar. İlk defa tanımlanan doğuştan metabolizma
bozukluğudur
Albinizm: Melanin sentezindeki kalıtımsal hatalara bağlı olarak
ortaya çıkar. Yaygın, deriye veya göze lokalize olabilir
63
Triptofan
• Doku proteinlerinin yapısına katılır
• 5-hidroksitriptamin (serotonin)’in ön maddesidir
Serotonin, gastrointestinal kanalın argantofil
hücrelerinde, karaciğerde, böbrekte, beyinde, dalakta
ve akciğerde sentez edilir. Serotonin sentezi,
karsinoid tümörlerde büyük ölçüde artar
• Memeli böbreği ve karaciğerinde triptamine dekarboksile
olabilir
• Koli basillerinin triptofanaz enzimi etkisiyle oksidatif
deaminasyona uğratılarak indolpirüvata dönüştürülür
• Kinürenin üzerinden yıkılarak formik asit, alanin,
ksantürenik asit, nikotinik asit, -ketoadipik asit, glutarilCoA, asetil-CoA gibi bir dizi ara ürünler ve yan ürünler
oluşturur
64
Triptofan metabolizması bozukluğu:
Hartnup hastalığı: Triptofan ve diğer nötral amino asitlerin
renal tübüler ve intestinal taşınmalarındaki kusurlar sonucu
ortaya çıkar. Otozomal resessif kalıtılır. Hastalığın
laboratuvar bulguları arasında genel bir nötral amino
asidüri, emilemeyen triptofandan bakteriyel etki ile oluşan
indoller ve serotonin atılımında artış bulunmaktadır.
Pellegra tipi deri döküntüleri, nörolojik belirtiler, serebellar
ataksi, psikolojik bozuklukların yanı sıra zeka geriliği de
görülür
65