Transcript MTA Molnár Mária Judit előadás

Semmelweis Kutatóegyetem
Személyre Szabott Orvoslás
Molnár Mária Judit
2010. november 19.
Személyre Szabott
Orvoslás
A beteg klinikumát, genomikáját és a rá ható környezeti
tényezők összességét, valamint a betegsége egyedi
jellemzőit integrálja és ezek alapján:
– alcsoportokat képez
– választja ki a legoptimálisabban ható gyógyszert
– állítja föl a legmegfelelőbb terápiás stratégiát
– az egyes alcsoportok bizonyos betegségekre
való hajlama meghatározásával segíti elő a
megelőzést, a korai stádiumban elkezdett
kezelést
Áttekintés
•
•
•
•
•
A személyre szabott orvoslás definíciója
Hajtóerők, várakozások
Feltételek
Jelen alkalmazási területek
Semmelweis egyetemi SZSZO aktivitások –
eredmények és tervek
• Valóság és science fiction
Hatástalan terápiák
Vérnyomáscsökkentők
10-30%
ACE gátlók
Szívgyógyszerek
$390 millió– $1.2 milliárd
15-25%
Béta blokkolók
Anti depresszánsok
$345 millió – $575 millió
20-50%
SSRI
Cholesterin csökkentők
$2.3 milliárd – $5.8 milliárd
30-70%
Statinok
Asthma gyógyszerek
Beta-2-agonisták
$3.8 milliárd – $8.8 milliárd
40-70%
$560 millió – $1.0 milliárd
Mellékhatások
• Kb. 100,000 halál/év az USA-ban
• 6. vezető halálok az USA-ban
• A betegek kb. 67%-a már tapasztalta
• Fokozza a non-complience-t
Technológiai fejlődés
• 20. század végének genomikai forradalma
– Human Genom Project befejezése (2000)
• „Csupán” 28 ezer gén – vs 100 ezer
– DNA microarray
– Új generációs sequenálás
– „$ 1000 Genom”
• Amivel „senki nem számolt”:
– 28 ezer gén – 20 millió SNP
– Gének harmadának funkciója tisztázatlan
– Deléciók, duplikációk, CNV-k szerepe
– Epigenetika
Forrás: Jose de Leon, Pharm Res 59 (2009) 81-89 alapján
Társadalmi várakozások- I.
Társadalmi várakozások- II.
• Egészségügyi költségmegtakarítás
Forrás: Business Insights: Expanding Applications of Personalized Medicine, 2009; és PriceWaterHouse Coopers
A gyógyszeripari kutatás
megháromszorozódott az elmúlt 25 évben:
2009-ben 85 mrd USD volt
8000
7000
6000
1985-ben 531,
2009-ben több mint 2000
cég folytatott K+F-et
5000
4000
3000
2000
1000
0
1980
1993
2006
Termékek száma a fejlesztésben
És az eredmény…?
FDA approvals
80
Biotechnology drugs
Drug-drug combinations
Classic NMEs
40
20
2005
2000
1995
1990
1985
0
1980
Abs. No.
60
High
Competition / price pressure
Low
Új alternatívak feltűnése: a
gyógyszeripar eddigi válasza
NCE‘s
Personalized
medicine
Biosimilars
Orig
driven?
Biological
NCE
light
Implant, inhaler, patch
Modified / sustained release
Formulation
driven
Commodity
generics
Low
Device
driven
API driven
products
Combinations
Manufacturing
driven
Hormons,
Stability, polimorphs, salts …
cytostatics, steriles,
antibiotics
Attrition / risk of ROI
High
Betegség súlyosság
Reaktiv orvoslás
60
Újabb gyógyszerváltás
50
Gyógyszer váltás
40
30
Gyógyszer választás
Diagnózis
20
10
0
1. n.év 2. n.év
Reaktív
orvoslás
Idő
Betegség súlyosság
Preventív orvoslás
16
14
12
10
8
6
Optimális gyógyszer
Diagnózis/Prognózis
Monitorozás
Szűrés
Predispozíció
4
2
0
1. n.év 2. n.évorvoslás
Hatékony
Idő
Mi fog történni?
A SZSZO alkalmazza a farmakogenomika adta
lehetőségeket és túllépi „az egy mindenkinek”
megközelítést”
Az SZSZO a betegségek prevencióját és minél korábbi
kezelését tűzi ki célul
A laboratóriumi orvoslásé lesz a vezető szerep
„A disease signature ” –k lesznek a jövő biomarkerei,
melyek adatok ezreiből állnak
A gyógyszergyárak stratégiái is a „disease signature” –
re irányulnak
MA EZ MARADÉKTALANUL
MEGVALÓSUL?
NEM
A jelen SZSZO lehetőségei kimerülnek a
Pharmacogenomikában
Kíváló kezdet -
De hiányzik a technológia, ami a
predikcióhoz és a prevencióhoz szükséges
lenne
Az SZSZO szakadék
A mérési technológia limitálja az SZSZO elterjedését
Nem rendelkezünk olyan mérési metodikákkal,
melyek az emberi test biokémai változásait olyan
érzékenységgel tudnák követni, amely kielégíti az
SZSZO igényeit
Áttekintés
• A személyre szabott orvoslás hatása az
egészségügyi ellátásra
• Hajtóerők, várakozások
• Feltételek
• Jelen alkalmazási területek
• Semmelweis egyetemi SZSZO aktivitások –
eredmények és tervek
• Valóság és science fiction
Magyarország ma - SWOT
Erősségek
Gyengeségek
Genomikai NTP
•Már alkalmaznak személyre szabott terápiákat
(onkológia)
•Példaértékű biobankok
•Fogékonyság a technológiai fejlesztések iránt
Felsőoktatás
nyitott
a
változtatásra
(új
curriculumok)
•Hazai szellemi tőke részvétele nemzetközi
projektekben
•Létező
jogszabályok
(biobank,
genetikai
diagnosztika)
•Lemaradás a hozzáférhető technológia terén
•Együttműködések hiánya (ipar, egyetemek,
intézmények, nemzetközi együttműködések)
•Szűkös K+F források
•Finanszírozó nehezen alkalmazkodik az új
trendekhez
•Szakemberek/kutatók/orvosok. laikusok ismerete
egyenlőtlen
•Laboratóriumok
minőségbiztosítása
nem
egységes
Lehetőségek
Veszélyek
•Az SzSzO vívmányai a klinikai „best practice
részévé válhatnak
•Genetikai teszteket beépítése a gyógyszerek
alkalmazása során a mellékhatások csökkentése
és hatásfok növelése érdekében
•Onkológia mellett kardiovaszkuláris, fertőző
megbetegedések és neurológia területén is
alkalmazható SzSzO
•Együttműködések erősítése
•Új finanszírozási rendszer kialakítása
•Új nemzetközi együttműködések
•Orvos és betegképzés fejlesztése
•A területen működők érdekei nem egyeznek
(klinikus-finanszírozó, gyógyszeripar-finanszírozó,
diagnosztikai laboratórium és finanszírozó)
•A fejlesztések mögül elmarad az állami
szerepvállalás
•Rossz finanszírozási, támogatási szerkezet miatt
a fejlesztések elmaradnak
•Orvosok/betegek újításokkal szembeni ellenállása
•Társadalmi támogatás hiánya, az ellátottakra
nehezedő túlzott anyagi teher
•Az alap és szakellátásban dolgozó orvosok nem
tudnak lépést tartani a genomikai fejlesztésekkel
Erősségek
Genomikai NTP
• Már alkalmaznak személyre szabott terápiákat
(onkológia)
• Példaértékű biobankok
• Fogékonyság a technológiai fejlesztések iránt
(klinikusok, kutatók, gyógyszergyárak)
• Felsőoktatás nyitott a változtatásra (új curriculumok)
• Hazai szellemi tőke részvétele nemzetközi
projektekben
• Létező jogszabályok (biobank, genetikai
diagnosztika)
Lehetőségek
Genomikai NTP
• Az SzSzO vívmányai a klinikai „best practice”
részévé válhatnak
• Onkológia mellett kardiovaszkuláris, fertőző
betegedések és neurológia/psychiátria területén is
alkalmazható lesz az SzSzO
• Genetikai tesztek – gyógyszerek együttes
fejlesztése a mellékhatások csökkentése és
hatásfok növelése érdekében
• Akadémia –ipar együttműködések erősítése
• Új finanszírozási rendszer kialakítása
• Új típusú nemzetközi együttműködések (biobankok,
közös adatbázisok és projektek)
• Orvos és betegképzés fejlesztése
Áttekintés
• A személyre szabott orvoslás hatása az
egészségügyi ellátásra
• Hajtóerők, várakozások
• Feltételek – Mire van szükségünk?
• Jelen alkalmazási területek
• Semmelweis egyetemi SZSZO aktivitások –
eredmények és tervek
• Valóság és science fiction
Az SZSZO a klinikai gyakorlatban
2010 - egyes tesztek
Hatékonyság
Herceptin – emlőrák
Cetuximab – colon tumor
Prevenció
BRCA1/2 - emlő és petefészek tumor
profilaktikus tamoxifen és sebészet
Biztonság
VKOR/CYP2C9 – warfarin adagolás
Az SZSZO a klinikai gyakorlatban
2010 - Multiplex tesztek
MammaPrint
Microarray-alapú prognosztikai teszt ,emlő
rákban 70 gén mRNS expressziós
mintázatát vizsgálja
AlloMap
qPCR-alapú 11 gén expressziós profilját
néző teszt, mely segíti a klinikust azon
betegek kiválasztásában, akik be fogják
tudni fogadni a transzplantátumot
Tissue of Origin
Microarray technologia, mely a daganat
áttét 1.550 génjének mRNS expressziós
mintázatának vizsgálatával a leggyakoribb
15 tumort azonosítani tudja
SZSZO a
Neurológiában és Pszichiátriában
• Hatékonyság
–
–
–
–
Fájdalom csillapítók: CYP2 D6
Sclerosis multiplex: interferon-beta antitest (MXA)
Alpha glucosidase hiány: Myozyme
Duchenne MD:
• 48-51 exon deléció: exon skipping
• Kóros stop codon: Ataluren (PTC124)
• Biztonság
–
–
–
–
Clopidogrel – emelkedett CV rizikó - CYP2C19
Statinok – neuro-myopathia?
Atypusos antipsychotikumok – metabolikus syndroma?
Antidepressivumok: metabolikus syndroma?
Áttekintés
• A személyre szabott orvoslás hatása az
egészségügyi ellátásra
• Hajtóerők, várakozások
• Feltételek – Mire van szükségünk?
• Jelen alkalmazási területek
• Semmelweis egyetemi SZSZO aktivitások –
eredmények és tervek
• Valóság és science fiction
A Semmelweis Egyetem
hozzájárulása az SZSZO fejlesztéséhez
• Phenomikai kihívás – részletes klinikai
adatbázisok
• Biobank építés
• Biomarker kutatásba való bekapcsolódás
• Laboratóriumi diagnosztika fejlesztése – „codevelopment” az iparral
• Klinikai vizsgálatok
• Oktatás (graduális – postgraduális) –
felkészítés a paradigma váltásra
SE I. Gyermek Klinika
Anyagcsere Betegségek
Szűrőlabor,
SE CellScreen AKK
Tömegspektrometr.
Kutatócsoport
MTA-SE
Neurokémiai
Munkacsoport
MTA-SE
Gyulladásbiológiai és
Immungenomikai
Kutatócsoport
SE
Kardiológiai Központ
Kutatócsoport
A Prevenciós Modul
Kutatócsoportjai
SE
Molekuláris Neurológiai
Központ
Kutatócsoport
SE
Neurológiai Klinika
Kutatócsoport
Bizonyíték, biztonság szükségessége és szerepe a
gyógyszerek használatánál
Bizonyítékokon alapuló orvoslás
/
bizonyítékokon alapuló
gyógyszerhasználat
(„evidenced based medicine”)
Személyre szabott/
individualizált orvoslás
(„personalized medicine”)
A különbözőség kezelése egy klinikai kérdés
megválaszolásában
Nem vagyunk egyformák!
(= különbözőek vagyunk)
Statisztikai megközelítés
Nagy számok törvénye
„Megatrial” – RCT
többezer beteggel
Statisztikailag értelmezhető
és értelmezendő
eredmények
Individuális megközelítés
Releváns egyéni
jellegzetességek
azonosítása
Hatásellenőrzés az egyénnél
Individuálisan értelmezhető
és értelmezendő
eredmények
Az egyénre szabott orvoslás lehetősége: a
nem statisztikai válasz?
Statisztikai következtetés:
Személyre szabott következtetés:
12 vizsgálat alapján: nagy a
vizsgálatok közötti heterogenitás,
összességében nem igazolható
egyértelmű előnyös vagy káros hatás
Azonosíthatók olyan egyéni
jellegzetességek, melyek alapján
előre jelezhető az adott betegnél,
hogy az adott kezeléstől majd
előnyös vagy káros hatás várható
KÉRDÉS
Bizonyítékokon
alapuló orvoslás
(EVIDENCE
BASED
MEDICINE)
?
Személyre
szabott
orvoslás
Neurológiai Klinika hypothesise
Bizonyítékokon alapuló
személyre szabott orvoslás
(EVIDENCE BASED MEDICINE)
Statisztikai
(valószínűségi)
adatokon nyugvó
döntés (ha nincs
pontosabb
bizonyíték)
Személyre
szabott döntés
(ahol ez jó
bizonyítékok
alapján
lehetséges)
Bereczki D. et al.
Prevenció
BIOLÓGIAI MINTA
Célzott
Th.
Betegség klasszifikáció
Gén
expresszió
Beteg
menedzsment
Predikció
Klinikai vizsgálatok
Protein
profil
Gén
sequencia
A Biológiai Minta a
Molekuláris Medicina Univerzumának Középpontja
NEUROLÓGIA/PSYCHIÁTRIA
GYERMEKGYÓGYÁSZAT
SE –Biobank
Hálózat
Stroke
Parkinson
Huntigton
Neuromusc kórképek
Schizophrenia
Depresszió
CARDIOVASCULARIS
Koraszülött
Diabetes mellitus
Vese betegségek
Migrain
Leukaemia
Anyagcsere bet.
.
OBESITÁS
ASTHMA
Személyre szabott stratégia a terápiában
(genetikailag polimorf szereplőkkel)
*
*
*
ABC transzporterek
(ATP-Binding Casette)
P450 gyógyszer
metabolizáló
Tumor suppressor enzimek
(e.g. p53)
Falus A et al.
CVCV
CVV
CVCV
CVV
Gyerek ALL
Kemoterápia: daunorubicin
ABC transzporter: ABCB1
Path 0
P53
Patient 1
SNP
NP
1
+
2
+
3
4
+
+
5
+
6
+
7
ND
8
+
9
ND
+
Patient 2
SNP
NP
1
+
2
+
3
+
4
5
+
6
+
7
ND
8
9
ND
+
+
Asthma genomika – Typus 0 Biomarker
Génexpressziós microarray eredmények
egér kísérletben
Tradicionális
analízis: intenzív
génexpressziós
változások minden
időpontban
Megnövekedett expressziót mutató
mikroRNS-e:
miR-135b, miR-139-3p, miR-155,
miR-21, miR-21*, miR-449a, miR449c, miR-582-3p, miR-689, miR711
Falus A et al.
Gene Set Enrichment Analysis
1. csoport, korai időpontban
emelkedettebb expresszió
3. csoport, késői időpontban
emelkedettebb expresszió
Asthma genomika
Fordított összefüggés a PON1 aktivitás és az asthma
tüneteinek súlyossága között
8 páciens vizsgálata 3 különböző
időpontban
0. nap: súlyos tünetekkel kórházba
érkezés után rögtön vérvétel az iv.
corticosteroid (80 mg
methylprednisolon) adása előtt
4. nap: váltás az iv. corticosteroidról
orális corticosteroidra (16 mg
methylprednisolon)
10. nap: a kórházi kezelés vége
Szalai et al Br J Pharmacol. 2008;153:1602-14
Tolgyesi et al International Immunology 2009; 21:967-75
A galektin-1 és interleukin-2 receptor β új haplotípusának
asszociációja autoimmun myasthenia gravissal
Korra és nemre történő korrekciót követően a galektin -1 rs4820293 SNP
szignifikánsan korrelál myasthenia gravissal
Klinikai állapot
p
Exponentiation of B
(Exp(B))
MG
0.022
0.701
Anti-AChR pozitivitás
0.019
0.3
Thymus pathológia
jelenléte
0.037
0.691
De: szignifikáns
az rs4820293 galektin-1 és rs743777 IL2R béta interakció is (p:0.014, Exp(B): 0.805)
A galektin-1 és ILR2ß két SNP-jének haplotípus asszociációja
2.3 x emeli a betegség megjelenésének valószínűségét
Pál et al. J Neuroimmunol. 2010 Epub.
Interleukin-4 receptor α rs1805010
polymorphismusa csökkenti az IL4-re való
válaszkészséget myasthenia gravisban
p
Exp(B)a
CI (95%)
p
Exp(B)a
CI (95%)
p
Exp(B)a
CI (95%)
IL4R I75V
AA (I75/I75)
AG (I75/V75)
GG (V75/V75)
0.183
1.23
0.52-1.66
0.396
1.15
0.9-1.6
0.2
1.25
0.78-1.76
IL4R I75V
AA
AG and GG
0.739
1.08
0.67-1.74
0.455
0.827
0.5-1.36
0.704
1.1
0.65-1.89
IL4R I75V
GG
AA and AG
0.023
1.76
1.08-2.85
0.021
1.919
1.1-3.34
0.075
1.68
0.95-2.97
Genotype
Az IL-4 receptor IL4-re való csökkent válaszkészségét eredményező
I75V polymorphismus hozzájárul a MG patomechanizmusához
és meghatározza a betegség prognózisát
Pál et al: közlés folyamatban
Tömegspektrometria-vezérelt sebészeti
beavatkozások – 0 Typusú Biomarker
•
In-situ szövettani vizsgálat nem
megoldott tumor rezekciós
beavatkozásoknál
– Fagyasztott metszet lassú,
pontatlan, nem ad egyértelmű
választ
•
Valósidejű, in-situ
tömegspektrometria
– Sebészeti eszközhöz
kapcsolható
– Azonnali választ ad
– Pontossága összemérhető a
klasszikus hisztológiáéval
– Foszfolipid markerek
Kísérleti felépítés
↓
– Szignál transzdukcióban részt
vevő molekulák (pl. PIP, PIP2)
Takáts Z. et al.
In-vivo bevatkozás és adatkiértékelés
főkomponens analízissel (PCA)
A szerotononin-2A receptor gén rs731779
polimorfizmus G/G genotípusa esetén a téli
depresszió 9-szeres gyakorisággal jelenik meg a
normál populációhoz képest
Ez a genotípus az elsődlegesen választandó
antidepresszáns típusát is meghatározza
Molnár E et al Eur Neuropsychopharmacol. 2010;9:655-62.
eNOS 298 kodon SNPösszevetése a
vízilabda olimpiai válogatott
és egészséges kontrol egyének szívfunkciójával
Jobb kamrai ejekciós frakció (cMRI)
LV EF
VL:
Kontrol:
70
57.0±4.4- 58.8±4.0
60.2±6.3 – 60.2±3.4 (%)
60
LV EDVi
VL:
112.6±13.8- 114.5±13.6
Kontrol: 92.1±9.3- 88.9±14.6 (mL/m2))
LV ESVi
VL:
48.9±9.6 – 47.2±7.5
Kontrol: 36.8±7.4 – 35.6±8.4 (mL/m2)
LVMi
VL:
Kontrol:
70.0±14.2- 75.2±15.9
60.1±11.7 – 57.1±14.0 (g)
%
50
P<0.05
40
Glu/Glu
Glu/Asp, Asp/Asp
Kontrol
Glu/Glu
Glu/Asp, Asp/Asp
Vízilabda válogatott
Lux et al, Eur Heart J ESC Abstract Suppl 2010
Hazai populációban
a CYP2C19 *2
genotypus megoszlása
575 egyén
354 stroke – 221 kontrol
A vizsgált populáció CYP2C19 allél eloszlása
148
1002
Minor allél (A)
Major allél (G)
Minor allél gyakoriság
magyar populációban:
12,8%
Molnár MJ et al.
Érdekcsoport
Érdekek és elvárások
Fontosság
Neurodegeneratív kórképek
Korai diagnózis
megállapítása, prevenció
Asthma bronchiale
Gyors és pontos, lehetőség
szerint a tünetek megjelenése
előtti diagnózis
Pszichiátriai betegségek
(depresszió, anxietas, drog
abúzus)
Responderek azonosítása,
metabolikus sy. veszély
detektálása
Terápia optimalizálás,
susceptábilitási tényezők
azonosítása
Cerebrovascularis,
cardiovascularis betegségek
A thrombocyta aggregáció
gátló és statin th-t
befolyásoló genetikai
tényezők azonosítása
A nem kívánt mellékhatások
kivédése
Cardiovascularis betegségek
és obesitás
Az ischemiás szivbetegségre
és obesitásra hajlamosító
genomikai tényezők
azonosítása
Az ischemiás szivbetegségre
és obesitásra hajlamos
betegek szelekciója
Szteroid-rezisztens nephrosis
sy.
Immunogen és genetikusan
determinált nephrosis sy.
differenciálása
Terápia optimalizálás
Biomarker kutatás neurodegeneratív
megbetegedésekben – Typus 0 Biomarker
• Korai diagnózis - követés
– Lipid/peptid/protein
markerek neurodegenerativ
betegségekben
– Kliniko-kémiai és MRI
diagnosztikai módszerek
• Stratégia
– Szövettani metszet
tömegspectrometriás és
szövettani vizsgálata
– A biológiai anyagokban a
szövet specifikus markerek
azonosítása
– A marker in-vivo
detektálása MRI-vel
Takáts Z, Molnár MJ
A hangulatzavarok genomikája
Útanalízisek a
depresszió,
szorongásos zavarok
kardiovaszkuláris rizikó
kialakulásában szerepet játszó faktorok azonosítására, ehhez
gén x gén interakciók, gén x környezet interakciók, fMRI
vizsgálatok
Gyógyszerek, kábítószerek
hatásai a génexpresszióra
Génexpressziós profil vizsgálata microchippel
Bagdy Gy et al.
Szív- és érrendszeri rizikó vizsgálata
kistérségi populációban
Célcsoport:
8000 felnőtt lakos
Módszer:
Health Interview Survey (HIS)
Health Examination Survey (HES)
EKG, echocardiográfia, rizikóbecslés alapján szív CT/MRI
Regiszter - biobank
CV rizikó és hirtelen szívhalálra hajlamosító
genotípusok vizsgálata
Utánkövetés:
- Prospektív HIS és HES
- Alacsony, közepes rizikójú panaszos esetben szív CT
plakk analízis, „triple role-out” vizsgálatok
Várható haszon: Első közép-európai mért eredmények egy kistérség teljes
populációjának CV állapotáról
A szív CT szerepének vizsgálata adott populáció primer és
secunder prevenciójában
Csatlakozás nemzetközi adatbázisokhoz
Merkely et al.
Valóság és Science Fiction
Középtávon nem reális elképzelések :
- a legtöbb felírt gyógyszer a beteg genotípusához
fog igazodni
- a genomika teljes betekintést enged a komplex
emberi megbetegedések biológiai hátterébe
Valóság és Science Fiction
Reális elképzelések :
- a genotípusok meghatározása csökkenti a gyógyszerekkel
kapcsolatos nem kívánt események arányát
- az orvostudomány több ágában a genomikai ismeretek jobb
orvosi kezelést tesznek lehetővé (onkológia, immunológia,
pszichiátria, neurológia)
Feltétel:
– a klinikusok és alapkutatók
– az akadémiai szféra munkatársai
– az akadémiai szféra és az ipari szereplői
közötti
hatékonyabb
együttműködés!
Köszönöm megtisztelő
figyelmüket!