Transcript 难治性肾病

难治性肾病综合征中西医结
合治疗进展及体会
魏连波
南方医科大学珠江医院中西医结合肾病中心
1
定
义
2
RNS常见原因分析
3
中西医结合治疗
难治性肾病综合征（RNS）临床治疗棘手，
若蛋白尿长期得不到有效控制或病情反复发作，
易引起肾小球硬化及肾间质纤维化，导致慢性肾
衰竭（CRF），是慢性肾脏病（CKD）的严重类型。
因此探讨其更合理、有效的治疗方法，尽可
能达到完全缓解对于延缓肾功能的恶化具有重要
的意义。
一、 RNS的定义
RNS的定义目前国内无统一意见。
激素抵抗
部分效应
激素依赖
反复发作
激素不能耐受
二、RNS常见原因分析
二、RNS常见原因分析
RNS导致难治的原因复杂，不同患者有不
同的原因，对于同一患者，在不同时间可能有
不同原因。既可因患者本身疾病性质所决定，
也可因治疗不规范所导致。
二、RNS常见原因分析
1.激素使用不规范
激素剂量不足：激素可干扰蛋白质、脂肪、糖的代谢，导致向心性
肥胖（青年女性不愿意接受），以及暗疮、多毛、消化道出血、免疫抑
制易发感染等副反应。有的患者起始量不足，没有按标准剂量。强的松
药物含量不足。
激素减量过快：临床NS经激素治疗有效后，大剂量不到8-12周，
FSGS不到3-4个月，尿蛋白提前转阴后不到2周就开始减量。减量每2-3
周减10%，也就是2-3周减1片强的松，有的每周减1片，直至停药。激素
减量过快是NS复发原因之一，有的反复发作，成为RNS。
激素维持时间不够：对激素治疗有效的NS患者，当激素减量至小剂
量和维持剂量后，应用维持剂量6-8个月，强的松总疗程1.5-2年。激素
维持时间不足，是导致NS对激素敏感的患者变成RNS的原因。
二、RNS常见原因分析
2.激素使用方法不当
重度浮肿者使用口服强的松：NS重度浮肿，胃肠道也高度水肿，
此时口服强的松后，胃肠道吸收利用度显著下降，达不到有效的血药
浓度，影响激素的疗效。
肝功能不好的患者使用口服强的松：强的松本身无治疗作用，需在肝
内加氢转化为强的松龙后，方有生物学效应。因此肝功能不好者口服
强的松效果不好。
药物的相互作用：若患者合并有慢性疾病，正在使用能诱导细胞色素
P450酶活性药物如利福平、苯妥英钠、亚胺培南、喹诺酮类可使激素
代谢加快，血药浓度降低，药效下降。
二、RNS常见原因分析
3.合并感染
各种感染都可导致NS患者对激素不敏感，或对激素敏感的NS患者，治
疗过程中出现感染而变得不敏感。糖皮质激素(GC)是通过与胞浆内中
的糖皮质激素受体（GR）结合形成GC-GR复合体进入细胞核中，与糖
皮质激素反应元件（GRE）结合而发挥其生物学效应。而感染产生一
系列的炎症因子，包括白介素1β（IL-1β），肿瘤坏死因子α（
TNF-α）等，可活化核转录因子激活蛋白和核因子Kβ，NF-Kβ能抑
制GC-GR复合体与 GRE 结合，从而使激素的生物学效应降低，RNS常
见的感染如呼吸道、消化道、泌尿道感染，以及隐匿感染如牙髓炎、
额窦炎、骨髓炎等。
二、RNS常见原因分析
4.合并血栓
深静脉血栓是NS常见并发症，尤其是膜性肾病（MN）
，当血浆白蛋白≤20g/L时，易形成肾静脉血栓，影响肾
脏的血液循环，即使激素和其他免疫抑制剂的血浆浓度不
低，但到达肾组织的药物有限，而导致RNS。另外，有些
肾小球内微小血栓的形成，也是导致RNS的原因之一。
二、RNS常见原因分析
5.合并急性肾功能衰竭
①NS血浆容量下降，再加上急性胃肠炎等脱水原因，导
致血容量急骤下降，可出现肾前行急性肾衰竭（ARF）。
②高度浮肿、肾间质水肿、肾小球率过滤降低。③大量蛋
白尿，导致肾小管堵塞，甚至NS原发病加重。④合并新月
体肾炎时都可发展至ARF。
二、RNS常见原因分析
6.基因突变
近年报道：HPHS1基因突变导致肾小球足细胞的Nephrin蛋
白异常，HPHS2基因突变导致肾小球足细胞的Podocin蛋白
异常，CD2AP基因突变导致CD2相关蛋白异常，ACTIN4基因
突变导致肾小球足细胞骨架蛋白α-辅助蛋白4蛋白异常，
均可导致RNS。
二、RNS常见原因分析
7.严重的病理类型
大量的临床经验的循证医学证明：严重系膜增生性肾小球
肾炎(MsPGN)、FSGS、MN、膜增生性肾炎（MPGN），往往
对激素反应差，易成为RNS，虽然微小病变（MCD）对激素
敏感，但易复发，也易导致RNS。
三．RNS中西医结合治疗
三．RNS中西医结合治疗
• 一般治疗
• 对症治疗
• 激素治疗
• 细胞毒剂和免疫抑制剂
• 并发症治疗
• 中医治疗
三．RNS中西医结合治疗
(一)一般治疗：休息、高热量、低盐（3g/d）、适量蛋白饮食（
0.8-1g/d）、适量限水。
(二)对症治疗：
1.利尿：袢利尿剂与保钾利尿剂合用。
（1）顽固性水肿：
• 低分子右旋糖酐扩容后在给与速尿20-40mg静滴。
• 血浆白蛋白扩容后给予速尿120mg静滴。
（2）输白蛋白的问题：
•
•
•
•
•
严重低蛋白血症，高度水肿又少尿（＜400ml/d).
高度水肿，利尿剂无效。
高度水肿，利尿后出现头晕、血压下降、心率增快等血容量不足症状。
输完白蛋白立即输注速尿。
严重心衰慎用。
三．RNS中西医结合治疗
2.减少蛋白尿
• 大量蛋白尿→肾小球高滤过→肾小管间质损伤→肾小球硬化。
• ACEI和ARB有降压以外的肾脏保护作用。
为何联合应用
• ACEI：抑制缓激肽的降解，缓激肽↑，血压↓，尿蛋白↓—咳嗽。
• ARB：能阻断丝氨酸蛋白酶途径→AngII，对拮抗局部AngII效果好
• ACEI：洛汀新10mg/d。
• ARB：代文或安博维 1-4粒/d。
• 但肾动脉狭窄和高钾血症禁用。
3.降脂：高脂血症≥半年要降脂治疗。
• 胆固醇增高：他汀类（来适可、舒降之）
• 甘油三酯增高：贝特类（利必菲 0.25mg Qd）
三．RNS中西医结合治疗
(三)规范使用激素和给药途径
• 对激素使用不规范引起的RNS患者，要调整不合理激素治疗方案和给药
途径，按照正规方案治疗。
• 起始量足：（成人1mg/Kg/d，儿童1.5-2.0mg/Kg/d）×8-12周
• 减量缓慢：足量治疗2-3周后减原药量10%
• 长期维持：小剂量（0.5mg/Kg/d）8-10个月，维持量（0.2mg/Kg/d）
10-12个月。
• 严重水肿者静脉给药。
• 肝功能异常者用甲基强的松龙口服。
• 尽量避免使用细胞色酶p450激动剂，如利福平等。
三．RNS中西医结合治疗
（四）细胞毒剂和免疫抑制剂
• 对激素不能耐受及使用足量激素8-12周出现激
素抵抗、部分效应、反复发作可根据情况加用
下列细胞毒剂和免疫抑制剂。
三．RNS中西医结合治疗
环磷酰胺（CTX）
• CTX是国内外最常用的细胞毒类药物。在体内被肝微粒细胞羟化，
产生有烷化作用的代谢产物，有较强的免疫抑制作用。
• 多用于激素抵抗和常复发性RNS。
• 用法:①2mg/Kg/d，分2次服用。②200mg隔日静脉注射。③812mg/Kg/次，每月2次。总量150 mg/Kg/d。
• 副作用：骨髓抑制、中毒性肝损害、性腺抑制（尤其男性）、脱发
、胃肠道反应及出血性膀胱炎。
• 注意：①外周血白细胞低于4000和肝功能异常缓用。②不能超过总
量，1年不能使用二次。③静脉用药只能上午用，不能晚上用。
三．RNS中西医结合治疗
环孢素A（CsA）
• CsA选择性抑制辅助性T细胞和细胞毒T细胞，作为二线
药用于激素和细胞毒无效的RNS。
• 用法：2-5mg/Kg/d，分2次空腹口服。
• 副作用：肝肾毒性、高血压、高尿酸血症、多毛及牙龈
增生
• 注意：①起始量不要太大，2-3 mg/Kg/d起量，效果不
明显可加量，但不超过5 mg/Kg/d。②6-9个月才判断有
无效果。③谷值MCD：80-120ng/ml，FSGS：125-175
ng/ml。峰值：400-600ng/ml。
三．RNS中西医结合治疗
• FK506（他克莫司,普乐可复）治疗
RNS的机制、临床应用和安全性
FK506：抑制T细胞活化的信号转导通路
他克莫司还可以:
•抑制IL-10的产生
•抑制TGF-β的信号传递
•产生拟激素效应
Figure 4.2. Prograf works by
Blocking the action of
Calcineurin and preventing
dephosphorylation of NF-ATc.
Ag = antigen;
TCR = T-cell receptor;
PL = phospholipase;
CnA/CnB = calcineurin A and B;
CaM = calmodulin.
NF-ATc:活化T细胞核因子的
胞质成分
NF-ATn:细胞核成分
他克莫司治疗激素抵抗的儿童RNS
Gulati S, Prasad N, Sharma R, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008. 23: 910–3
• 前瞻性研究
• 22例活检证实的儿童RNS患者
• 治疗方案：
–他克莫司组：起始剂量0.10mg/kg/d，目标谷浓度510ng/mL
–激素在治疗期间逐渐减量直至停药
• 主要终点：达到完全缓解或部分缓解的患者比例
• 平均随访时间：290天
他克莫司治疗激素抵抗的儿童RNS
他克莫司治疗可获得良好的临床缓解率，并显著改善血清白蛋白水平
达到完全或部分缓解的时间：63.2±44天
P=0.00005
患
者
比
例
（
％
）
84
10.5
g/dl
平
均
血
清
白
蛋
白
水
平
（
3.92
2.39
）
完全缓解率
部分缓解率
治疗前
治疗后
Gulati S, Prasad N, Sharma R, et al. Nephrol Dial
Transplant. 2008. 23: 910–3.
FK506治疗激素和CTX抵抗的成人RNS
Xiayu Li, Heng Li, Huijuan Ye, et al. Am J Kidney Dis. 2009. [Article in press
• 前瞻性观察性研究
• 19例活检证实的成人RNS患者
• 治疗方案：
– 他克莫司组：起始剂量0.05mg/kg/d，目标谷浓度5-10ng/mL
• 治疗24周达到完全缓解患者，继续治疗24周，目标谷浓度:
3-6ng/mL
• 治疗24周达到部分缓解患者，继续治疗24周，目标谷浓度:
5-10ng/mL
• 治疗24周后无缓解患者，退出该项研究
– 激素在治疗期间逐渐减量直至停药
• 主要终点：达到完全缓解或部分缓解的患者比例
他克莫司治疗激素和环磷酰胺抵抗的成人肾病综合征
他克莫司治疗可获得良好的临床缓解率
82.3％
64.7％
达到部分缓解的平均时间为：
5.6±1.4 周；
达到完全缓解的平均时间为：
8.0±5.1 周
Xiayu Li, Heng Li, Huijuan Ye, et al.
Am J Kidney Dis. 2009. [Article in
press]
他克莫司治疗激素和环磷酰胺抵抗的成人肾病综合征
他克莫司治疗显著改善血清白蛋白水平，减少蛋白尿
**与基线时比较，P<0.001
平
均
24
42.4
**
42.4
**
17.5
小
时
尿
蛋
白
（
6.7
g/d
g/L
平
均
血
清
白
蛋
白
水
平
（
**与基线时比较，P≤0.001
0.2
**
）
）
基线
治疗后24周 治疗后48周
基线
治疗后24周
0.2
**
治疗后48周
Xiayu Li, Heng Li, Huijuan Ye, et al. Am J Kidney Dis.
2009. [Article in press]
普乐可复安全性
——交叉临床试验发现普乐可复基本没有肾毒性
P<0.05
125
P<0.05
P<0.05
105±15
100±11
(1.13
±0.12)
(1.19
±0.17)
100
108±10
97±13
98±9
(1.10
±0.15)
93±8
93±7
96±11
85±10
75
50
25
0
血清肌酐
肾小球滤过率
平均动脉压
µmol/L (mg/dL)
(mL/min/1.73m2)
(mL/min/1.73m2)
N=8例健康人
基值
环孢素
普乐可复
Transplantation 2002;73(5):732–6.
影响普乐可复血药浓度的因素
•
•
•
•
•
•
食
物: 高脂饮食降低生物利用度77%
服药时间: 餐前一小时或餐后2-3小时
胃 动 力: 胃动力药可使普乐可复吸收增加,浓度升高
肝功能不良: 影响代谢,使浓度升高
检测方法及技术
诱导p450酶活性增高，使CNI浓度下降的药物：
利福平、苯妥英钠、磺胺二甲嘧啶、亚胺培南、头孢
霉素、环丙沙星等
• 抑制p450酶活性，使CIN浓度升高的药物：
CCB、氟康唑、伊曲康唑、红霉素、激素、黄连素等
三．RNS中西医结合治疗
骁悉（MMF）：
• 在体内代谢物为霉酚酸,后者为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑
制剂，抑制鸟嘌呤核苷酸代谢的经典合成途径。故抑制T、B
细胞增殖及抗体形成达到治疗目的。
• 作为二线药用于RNS伴有肝功能异常、糖尿病、股骨头无菌
性坏死不能耐用激素者和激素+CTX无效的患者。
• 副作用较小，可出现带状疱疹，已有导致严重贫血和伴肾功
能损伤者出现严重感染的报道。
• 用法：1.5-2.0g/d，分2次口服。
• 注意：①3-6个月判断有无效果，维持1.5-1年。
•
② 谷值1-3ng/ml。。
三．RNS中西医结合治疗
雷公藤多苷
• 中药免疫抑制剂。抑制肾小球系膜细胞增生，改善肾小
球滤过膜的通透性。用于肝肾功能正常的RNS。多与激素
和免疫抑制剂合用。
• 用法：20mg，日3次，口服。
• 副作用：性腺抑制，肝功能损害，外周血白细胞下降，
闭经，色素沉着。
• 注意：①肝功能异常不能用，在使用过程中检测肝功能，
转氨酶增高者减量停药。②未婚男性和未生育RNS患者最
好不要与CTX合用，以免加重性腺抑制。③闭经，停药后
可恢复。
三．RNS中西医结合治疗
激素、细胞毒剂、免疫抑制剂治疗RNS有
很多方案，原则是增强疗效，减少副作用。
激素是否联合使用细胞毒剂和免疫抑制剂，
根据肾病理、年龄、肾功能、是否有禁忌症
等不同，制定个体化治疗方案。
三．RNS中西医结合治疗
循证医学证据
• 循证医学根据不同的病理类型，提出相应的治疗方案为：
• MCD：常对激素敏感。初始者可单用激素治疗，复发、使
用激素疗效差或反复发作者加CTX。
三．RNS中西医结合治疗
MN:
• ①单用激素无效，须加用烷化剂（CTX），效不佳者可试
用小剂量CsA、FK506，一般用药在半年以上，也可联合应
用激素。
• ②早期MN疗效较好，若肾功能恶化，肌酐>354μmol/l或
肾活检有严重间质纤维化时不予上述治疗。
• ③激素联合烷化剂治疗，主要是有病变进展高危因素的患
者，如严重、持续性NS，肾功能恶化和肾小管间质较重的
可逆性病变等，应给予治疗。反之，则先观察6个月，控
制血压和用ACEI和ARB降蛋白，病情无好转再接受激素和
CTX或免疫抑制剂治疗。
• 另外，MN易发生血栓、栓塞并发症，应予积极治疗。
三．RNS中西医结合治疗
FSGS：循证医学证明激素30-50%有效，但显效较慢，建
议足量(1mg/Kg/d)应用时间可延长至3-4个月， 6个月无
效才判断激素抵抗，激素效果不佳者试用CsA或FK506。
MPGN:长期足量激素治疗可延缓部分患儿肾功能恶化，对
于成年患者，目前没有用激素和细胞毒药物的有效证据。
临床研究仅发现口服6-12个月的阿司匹林（325mg/d）和
双嘧达莫（50-100mg，3次/d）可以减少尿蛋白，但对延
缓肾功能恶化无作用。
三．RNS中西医结合治疗
（五）并发症治疗
• 1.感染：
• ①积极寻找感染灶及时给予治疗；
• ②不必长期预防使用抗生素；
• ③使用无肾损害的抗生素；
• ④合并严重感染应考虑减少或停用激素，但常具体情况而定。
三．RNS中西医结合治疗
2.血栓及栓塞
①MN注意寻找有无血栓及时抗凝抗栓治疗；
②血浆白蛋白<20g/l时，抗凝抗血小板治疗，肝素钠
1875-3750u，皮下注射， q6h，或低分子肝素；
③已发生血栓、栓塞者尽早（6小时以内效果最佳，3天
也有效）给予尿激酶或链激酶全身或局部溶栓治疗。
三．RNS中西医结合治疗
3.ARF
①血容量不足者补液；
②对袢利尿剂有效者，大剂量冲刷肾小管堵塞；
③积极控制原发病，甲强龙冲击治疗，0.5-1.0g/d，连用3d；
④碱化尿液；
⑤血透：利尿剂无效，并已达到透析指征者，应予HD维持生命
，并在补充血浆制品后适当脱水，以减轻间质水肿。
三．RNS中西医结合治疗
（六）中医治疗
1.辨证治疗
（1）水肿期：
• ①风水泛滥 --• ②脾肾阳虚 --• ③湿热蕴结 --• ④气滞水停 --• ⑤水瘀交阻 --（2）非水肿期：
• ①脾气虚弱 --• ②肾精亏虚 --• ③气阴两虚 ---
越婢汤和五苓散加减
真武汤或实脾饮合五苓散
疏凿饮子加减
导水茯苓汤加减
桂枝茯苓丸合大黄蛰虫丸加减
参苓白术散或补中益气汤加减
用六味地黄丸合水陆二仙丹加减
参芪地黄丸合清心莲子饮加减
三．RNS中西医结合治疗
2.分阶段治疗：
• ①未用激素之前，或激素治疗最初阶段，多为脾肾阳虚，
---真武汤合五苓散加减
• ②大剂量激素阶段多为阴虚湿热---知柏地黄丸加减
• ③激素减量阶段多为脾肾气虚---补中益气汤合左归饮
• ④激素维持量或停药前后多表现为脾肾阳虚---金匮肾气
丸加菟丝子、巴戟天、肉苁蓉，若是小孩或夏天可用小柴
胡汤加减。
三．RNS中西医结合治疗
3.有减少蛋白尿的中药：
• 黄芪、水蛭、益母草、玉米须、芡实、柴
胡、苏叶、蝉蜕、山楂等。
谢谢！