Transcript 第二章烃化反应

第二章 烃化反应
用烃基取代有机物分子中的氢原子，
包括某些官能团或碳架上的氢原子，
均称为烃化反应。
• 引入的烃基包括
• 饱和的、不饱和的烃基
• 脂肪的、芳香的烃基
• 含有各种取代基的烃基
• 举例
C2H5OH
CH3CH2Br
CH3I
NaOH
NH3 (¹ý Á¿£©
C2H5Cl
AlCl3
C2H5OCH3
HI
CH3CH2NH2
HBr
C2H5
HCl
按形成键的形式分类
±»Ìþ»¯Îï+Ìþ»¯¼Á
C-OH（醇或酚羟基） 变为-OR醚
C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺
C-C
O
RCH2 C OC2H5
²úÎï
按反应历程分类
SN1
SN2
亲电取代
自由基取代
按烃化剂的种类分类
卤代烷 ： RX 最常用 O
硫酸酯、 磺酸酯 HO S OH
O
醇
烯烃
环氧烷：发生羟乙基化
CH2N2：很好的重氮化试剂
醚
甲醛
甲酸
O
RO
S OR
O
O
O
Ar
S OR
O
应 用
O
NH2
C-O-CH-CH2N(C2H5)2
ÆÕ
³¿¨ Òò
O
n-C4H9-HN
C-O-CH-CH2N(C2H5)2
¶¡ ¿¨ Òò
丁卡因药效为普鲁卡因的10倍
O
HN
R1
O
R2
HN
O
R1=R2=H, 巴比妥酸
R1=Et, R2=C6H5，苯巴比妥
第一节 氧原子上
的烃化反应
一 醇的O-烃化
1 卤代烷为烃化剂
2 磺酸酯
3 环氧乙烷类作烃化剂
4 烯烃作为烃化剂
5 醇作为烃化剂
6 其它烃化剂
二 酚的O-烃化
1 烃化剂
2 多元酚的选择性烃化
三 羟基保护
2.1.1 醇的O-烃化
2.1.1.1卤代烷为烃化剂：
• 通式
• Williamson 醚合成方法
ROH
+
R' X
B
R-O-R' + HX
结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚
醇或酚在碱（钠、氢氧化钠、氢氧化钾等）存在下，与卤代
烃反应生成醚的反应称为Williamson合成
• 反应机理：SN1
慢
R-X
R + X
决定反应速率
快
R + R'OH
R-O-R'
H
R-O-R' + H
消旋产物
叔卤代烷、 Ph-CH2X、 R-CH=CH-CH2X 按SN1历程
二叔丁醚合成
t-BuCl
SbF5/SO2ClF
t-Bu
t-BuOBu-t
- 80oC to 0oC
- 70oC
t-Bu
t-BuOH/i-Pr2NEt
100%
i-Pr2NEt
t-BuOH
(t-Bu)2OH
(t-Bu)2O
i-Pr2NHEt
+
在极性溶剂中，Ph3CCl可形成非常稳定的碳正离子Ph3C ，此步为控制步骤，该
碳正离子形成后迅速与伯羟基结合，生成醚。
反应机理：碳正离子历程(SN1)。
• 反应机理：SN2
R
R'O
+ R-CH2-X
R'O
C
H
X
R'O-CH2R +
H
从X的背面进攻
构型翻转
伯卤代烷RCH2X按SN2历程
随着与X相连的C的取代基数目的增加越
趋向SN1

X
• 影响因素a RX的影响
i） 当R相同C-X极化度
活性
活性：
RI>RBr>RCl>RF
成本：
RI>RBr>RCl
（ ∵ 卤素的电负性）
ii） 当X相同时
卤代丙烯, 卤苄 > 卤代烷 > 卤芳烃 > ArX
OEt
Cl
+ EtOH
NaOH
非那西丁中间体
NO2
NO2
当卤代烃为叔卤代烃时， 不能在强碱下反应，
易消除HX， 可在中性或弱碱性下反应。
CH3
CH3
C +
CH3
CH2
B
CH3-C
CH3
• 影响因素b
醇的影响
活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应
CH3ONa+ ClCH2COOMe
CH3OH/pH=8
64 ℃
CH3OCH2COOMe
改进的Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化
EtOTl
R-OH
C6H6
ROTl
o
CH3CN 20~60 C
R-O-R'
CH3CN
CH3OCH2CH2OH + EtOTl
PhCH2Br
R'X
苯
CH3OCH2CH2OTl
CH3OCH2CH2OCH2Ph
81%
影响因素c 催化剂
醇钠、 Na、 NaH、 NaOH、 KOH
有机碱 ： 六甲基磷酰胺（HMPA）、(i-Pr )2NEt
N,N-二甲基苯胺（DMA）
影响因素d 溶剂影响
过量醇： 即是溶质又是溶剂
非质子溶剂： 苯、
甲苯（Tol）、 二甲苯（xylene）、
DMF 、 DMSO 无水条件下
质子性溶剂： ROX有助于R-CH2X 解离，
但是RO-易发生溶剂化，
因此通常不用质子性溶剂
• 副反应 消除反应
B-
CH3 C
(H3C)3 C+
(H3C)3 CX
CH3
CH3
H3C C
ÓûÖÆ
±¸£º
O
H3C
A:
Ph
Ph
B
C2H5
B
B:
(CH3)3CX+C2H5OH
ÓûÖÆ
±¸ £º
A
A
(CH3)3 COH + C2H5X
CH3
CH
O
A
CH2
CH2CH2N
B
CH3
CH3
Xy1
CH3
¡÷
Ph
Ph
CH-Br + HOCH2CH2 N
Ph
Ph
CH OH + ClCH2CH2N(CH3)2
Xy1
¡÷
苯海拉明
²úÎï
²úÎï
双分子亲核取代(SN2)
H 3C
欲制备
CH O
A
C2 H 5
B
CH3
A: C6H5 C＊ + C2H5OH
B:
CH OH + C2H5 Br
CH3
H
消旋体
活性强
柯尼希斯-克诺尔（Koenigs–Knorr ）反应
• 糖化学中的一个取代反应，即在碳酸银存在下用糖基卤化
物和醇反应，生成糖苷
• 是立体构型专一的，新生成的-OR基团与邻位的-OAc基
位于反式。
• 原因是乙酰氧基的双键氧原子对反应中间体邻位碳正离子
产生作用，发生邻基参与效应，生成五元环的中间体，然
后醇的氧原子从五元环的外侧进攻，生成-OR在-OAc另
一侧的糖苷产物。
• 酯基普遍提供良好的邻基参与，但是醚（例如苯甲基醚、
甲基醚）则不然，通常得到立体异构体的混合物。
2.1.1.2 磺（硫）酸酯类为烃化剂：
主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基
SO3R ,
(C2H5)2SO4,
(CH3)2SO4 ,
SO3R
H3 C
O
R
O
R
O
O
S
R
O
O
S
：
TsO
很好的离去基团
O
制备方法:
1
2CH3OH+H2SO4
(CH3)2SO4+2H2O
SO3Cl
SO3OCH3
NaOH
2
+ NaCl + H2O
+ CH3OH
CH3
CH3
注意事项：
• ① 硫酸酯只用于甲基化和乙基化，且只有R基参与反应，
磺酸酯应用广，但磺酸为强酸，三废污染严重
• ② Me2SO4 bp 188℃ (C2H5)2SO4 96℃/15mmHg
• ③ pH=8～9 遇酸或碱会分解
• ④ 收率较高，成本适中，沸点高，反应温度较高
• ⑤ 硫酸酯活性高于磺酸酯
• ⑥
ROH + (CH3)2SO4
NaOH 滴加
(CH3)2SO4滴 加
ROH + NaOH
防止水解
例
CH2OH
CHO CH3
CH O CH3
TsOC18H27/KOH
Tol
110oC
3h
2
甘油+丙酮
CH2OC18H27
CHO CH3
CH3
CH2O
EtOH/HCl
△
CH2OC18H27
CHOH
CH2OH
鲨肝醇
2.1.1.3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）
ROH +
•
O
R
H
C
C
H
H
ROCH2CH2OH
反应机理a ：酸催化
R
H
H+
O
C
C
H
O
a
R
H
H
C
b
C
H
Nu
H
O
R
H
a
H
H
b
H
H
C
C
R
H
OH
Na
+
C CH2-OH
+
RCH-CH2
R为供电子基或苯，在a处断裂；R为吸电子基得b处断裂产物
•
反应机理b ： 碱催化
R'O
R-CH-CH2
R-CH-CH
OR'
O
O
RCHCH2OR'
O
R'OH
RCHCH2OR' + R'O
OH
SN2 双分子亲核取代，开环单一，
立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上
•
实例
H2SO4 PHCHCH OCH
3
2
ref 5h
OH
Ph-CH-CH2 + CH3OH
+
PhCHCH2OH
OCH3
10%
90%
O
CH3ONa
PHCHCH2OCH3
ref 5h
OH
+
CH3OH/H
+
PH-CHCH2OH
25%
OCH3
75%
OH
O
△
Ph-CH-CH2 + EtOH
O
OCH3
NaOH
80%
CH3CHCH2OEt
OH
80%
环氧乙烷在催化剂如四氯化锡及少量水存在下,聚合成聚
乙二醇,聚乙二醇是水溶性产品
SnCl4
CH2
nH2C
少量 H2O
HO(CH2CH2O)nH
O
ONa
R
CH2
nH2C
O(CH2CH2O)nH
R
O
聚乙二醇烷基苯醚
O
HO
CH2OCOC17H33
OH
HO
去水山梨醇
O
O
KOH
75.5%
H2O
Hm(OH2CH2C)O
CH2OCOC17H33
O(CH2CH2O)pH
O(CH2CH2O)nH
m,n,p≈20
吐温-80
2.1.1.4 烯烃作为烃化剂
醇对烯烃双键进攻，加成而生
成醚。烯烃结构中若无极
R-OH + CH2=CH-R
性基团存在，反应不易进
行；只有当双键两端连有
烯烃反位的R为吸电子基
吸电子基，才能反应。
O
吸电子基：
-COOH
-CN
-COOR'
C
实例：
O
H3C
O
NaOH
C3H7OCHCH2-CH 45%
C3H7OH + CH3CH=CHCH
CH3OH + CH2=CHCN
NaOCH3
90℃ 1h
CH3OCH2CH2CN
2.1.1.5 醇作为烃化剂
醇：通常加酸作为催化剂，
如 H2SO4
H3PO4
TsOH
HCl气体
TsOH
HOCH2CH2CHCH2OH
OH
△
88%
O
OH
CN
Cl
C
CN
n-C4H9OH/H2SO4
CH
Cl
O
C2H5
甲苯
C
C
回流
C2H5
OC4H9
乙胺嘧啶中间体
2.1.1.6 其它烃化剂：
CF3SO2OR
C16H33O
-SO3R
R3OBF4
ÓÃÀ´Ìþ»¯Î»×è´¼
OH
TfOBn
OBn
OTs
DMC
C16H33O
OTs
96%
Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4393
2.1.2 酚的 O-烃化
2.1.2.1 卤代烃、烯烃、硫酸酯
酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂
• 卤代烃
OH
OEt
CONH2
EtBr/NaOH
80~100oC
196kPa
CONH2
75%

烯烃
OCH2CH2CN
HO
OH
HO
+ CH2=CH-CN

硫酸酯
(CH3)2SO4 、 (C2H5)2SO4 两个烃基只有一个烃基反应
H 3CO
H3CO
CHO
CHO
Me2SO4
OH
NaOH
MeO
甲基多巴中间体
2.1.2.2 其它烃化剂
 （1）CH2N2 活性甲基化试剂
 用于酚和羧酸的烃化，产生N2气，无其它副反应，
 后处理简单，室温或低于室温反应，加热易爆炸
R CO-O-H
C H 2- N
N
R CO
O
C H 3- N
N
R COOCH 3 + N 2
羧酸比酚更容易进行反应
实例：
Me3C—COOH + CH2N2
Me3CCO2Me + N2
OCH3
OH
+
H2C N N
Et2O
OH
OM e
2m olC H 2N 2
1m olC H 2N 2
COOH
COOM e
OH
COOM e
OMe
OH
OMe
OH
2mol CH2N2
COOH
OH
COOMe
¹ýÁ¿CH2N2
OMe
COOMe
重氮甲烷为烃化剂——反应特点
a 在一般条件下，因醇不易提供质子，不被重氮甲
烷甲基化。 但在三氟化硼醚化物、氟硼酸及烷氧
基铝的催化作用下或者一些邻位有羧基的羟基，
可被甲基化。
b 氨基酸则不宜用重氮甲烷进行甲酯化。 （因为除
生成甲酯外，还生成N-甲基化物，有时不发生反
应，有时则生成内铵盐。
c 优点：产物纯度高。 产物中只有甲基化产物和可
逸出氮气。
缺点：重氮甲烷为剧毒且易于爆炸的气体，因而
不适于大规模应用。
重氮甲烷是一种重要的甲基化试剂，
主要用于酚、羧酸、烯醇的羟基引入甲基
Ar—OH + CH2N2
R—COOH + CH2N2
ArOMe + N2
RCO2Me + N2
R—COCH2COOEt + CH2N2
R—C(OMe)=CHCO2Et + N2
N-亚硝基-N-甲基脲 在反应中分解成重氮甲烷
ONa
O2N
NO
CH2NCONH2
(CH3OCH2)2 O2N
Tetrahedron Lett. 1973, 14, 1397
OCH3
 （2）ROH /DCC 二环已基碳二亚胺

DCC用于醇酚偶联,形成酚醚
N C N
DCC
PhOH+PhCH2OH
100¡æ
PhOCH2Ph+H2O
96％
（3）Mitsunobu 反应：
可以在温和的中性条件下形成C—O, C—N, C—S, C—C等键, 因此被广
泛地应用于各类天然产物的全合成或化合物的官能团转化
1,4-手性苯并二氧六环木脂素的不对称全合成
Pan, X.-F.; Chen, X.-C. Chin. J. Org. Chem. 2001, 21, 1060
Lepore, S. D.; He, Y.-J. J. Org. Chem. 2003, 68, 8261.
张庆文; 周后元; 尤启冬 Mitsunobu反应及其在药物化学中的应用
中国医药工业杂志, 2007, 10, 731-738
2.1.2.3 螯合酚的烃化
H
O
• 螯合酚
OH
O
O
C
MeI/NaOH
C
OH
成酯
• 螯合酚的烃化
H
O
O
O
OMe
TsOMe/MeOH
(100%)
180¡æ, 20min
O
O
OMe
2.1.2.4 多元酚的选择性烃化
OH
 例
OCH3
O
O
2CH2N2
RT
HO
HO
H3CO
O
HO
O
分子内氢键在较温和条件下不易被破坏
OH
OCH3
OH
OH
CH3I
OH
OCH2Ph
OH
PhCH2Cl/K2CO3
OH
OH
ÂÈÜб£»¤ôÇ»ù
COOMe
COOMe
COOMe
2.1.2.4 副反应
工业应用举例
苯氧乙酸的工业生产
反应过程
OH NaOH
2ClCH2COOH Na2CO3
ONa
H2O
2ClCH2COONa H2O CO2
ONa ClCH2COOH
OCH2COONa NaCl
OCH2COONa HCl
OCH2COOH NaCl
流程方框图
̼ËáÄÆ
ÂÈÒÒËá
ÖкÍ
ÑÎËá
Òº¼î
±½·Ó
ËõºÏ ¸ª
Ëữ
¹ý ÂË
反应过程：
1.投料
3.酸化
5.洗涤
Ï´ µÓ
·Ï Ë®´¦ Àí
2.反应
4.过滤
6.烘干
˦ ¸É
¸É Ôï
²ú Æ·
2.1.3 羟基保护
• 当一个化合物有多个官能团时，假如想在官能
团A处进行转换反应，而不希望影响到分子中其
他官能团B、C等时，常先使官能团B、C等与
某些试剂反应，生成其相应的衍生物，待达到
目的之后再恢复为原来的官能团的反应 。
基团保护的重要性
• 近年来由于合成复杂的天然有机物的需要，促进了对基团保
护的研究和发展，而许多新型、选择性高的保护基的出现和
应用，又反过来推动和提高了许多更加复杂的天然有机物和
药物的合成水平和速度。两者互相影响，形成了在多肽、核
酸、大环抗生素、甾体和生物碱等全合成工作的迅猛发展 。
理想保护基的要求
• 引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒；
• 保护基不带有或不引入手性中心；
• 保护基在整个反应过程中是稳定的；
• 保护基的引入及脱去，收率是定量的；
• 脱保护后，保护基部分与产物容易分离。
醇、酚羟基的保护
方法：
• 成醚
• 成酯
• 成缩醛、缩酮
2.1.3.1 形成醚类衍生物
方法：
1. 甲醚
2. 叔丁基醚
3. 苄醚
4. 烯丙醚
5. 三甲基硅烷醚
1. 甲醚保护基
• 甲基化方法：采用硫酸二甲酯及浓氢氧化钠溶液或
碘甲烷与氧化银中进行，采用DMF或DMSO作溶剂
可加速反应
• 优点：对酸、碱和氧化剂均稳定
• 缺点：不易脱去
• 应用范围：醇少、酚多
1. 甲醚保护基
脱去甲醚的方法
• 各种酸的酸解（如硫酸在室温下，浓盐酸封管加热、氢溴酸
/乙酸回流、氢碘酸回流、盐酸吡啶盐熔融）
• 氧化剂的氧化（如硝酸；铬酸酐；硫酸铈等）
• Lewis酸（如氧化铝、三溴化铝、三氯化硼、三溴化硼等）
• 强亲核试剂（如碘化镁、碘化甲基镁、碘化锂在2,4,6-三甲
基吡啶中回流、氨基钠/六氢吡啶、乙硫醇钠、丙硫醇钠、
对甲苯硫酚钠等、苄硒醇钠等）
应用举例
• 常用三卤化硼为脱甲基试剂。反应条件温和，
可于室温下进行。三氯化硼可选择性的对羰基
邻位的甲氧基脱除保护。
O Me
OH
C O O Me
MeO
C O O Me
C O O Me
BCl 3
MeO
C O O Me
霉酚酸中间体
2. 叔丁基醚保护基
ROH + Me2C=CH2
ROCMe3
• 保护方法：将待保护的醇溶于二氯甲烷或成悬浮物，在酸
催化下，加入过量异丁烯在室温下反应，即可得到高收率
的相应叔丁基醚。 常用的催化剂有浓硫酸或三氟化硼-磷
酸络合物。
• 脱保护方法：无水三氟乙酸（1~16h，0~20℃）及溴化氢
/冰乙酸（30min，r.t.）。
• 用于多肽合成中含羟基氨基酸和甾类化合物合成时醇羟基
的保护
3. 苄醚保护基
• 用于保护糖类及氨基酸中的醇羟基， 酚常用
• 苄醚常常是结晶性固体，对碱、某些亲核试剂及氧化剂、氢
化铝锂等是稳定的
• 脱除方法：氢解
10%Pd-C是最常用的催化剂，另外，
Raney-Ni，Rh-Al2O3也是常用的氢解催化剂。
• 氢来源：H2、环己烯、环己二烯、甲酸、甲酸铵等
应用举例
• 抗肿瘤药阿糖胞苷的合成 ：用苄基保护阿拉伯糖的羟基
4.烯丙醚保护基
• 在中等酸性及碱性条件下稳定
• 脱保护方法：强碱；缓和的条件下过渡金属试剂
Rh(I)、Ir(I)、Pd(0)
• 寡糖合成应用多
5.三甲基硅烷醚保护基
• 方法：在有机碱（如吡啶）存在下加入氯代三甲基硅烷或
在酸性催化剂存在下加入六甲基三硅烷胺。
引入及脱去的条件均非常缓和
广泛应用于保护糖、甾体及其它醇的羟基，同时可降低
它们的极性。
5.三甲基硅烷醚保护基
• 脱除方法：在稀醇溶液中加热回流
• 例如：前列腺素的合成
举例：缩氨酸的合成
• L-丝氨酸用HMDS/TMSCl 处理转化为三甲基衍
生物，随后与光气反应环化得中间体。
三甲基硅烷醚脱保护基
• 举例：前列腺素的合成
6.三芳基甲醚保护基
•
•
•
•
•
三苯甲基：
保护糖、核苷及甘油酯中的伯醇
选择性封锁多元醇的伯醇
对碱及其它亲核试剂稳定，对酸不稳定
脱保护方法：80％醋酸回流；
HCl/CHCl3；
0℃HBr/AcOH；
Na/液氨；
硅胶柱吸附
引入对甲氧取代基，酸性水解的速度加快
2.1.3.2 形成缩醛保护基
方法：
1. MOM
2. MEM
3. 四氢吡喃醚
1.甲氧甲醚保护基
• ROCH2OCH3 ，MOM
• 酚羟基保护
• 对碱、格氏试剂、丁基锂、氢化铝锂、催
化氢化、羧酸稳定
• 制备：使用甲氧基氯甲烷与醇类作用，并
以三级胺吸收生成的HCl
• 脱保护：强酸或Lewis酸在激烈条件下脱去
2.甲氧乙氧甲醚保护基
• MeOCH2CH2OCH2OR ，MEM
• 伯、仲、叔羟基保护，替代MOM
• 强碱、还原剂、有机金属试剂、氧化剂、
弱酸下稳定
• 无手性
• 在酯、醚保护基存在下可选择性脱除
制备与脱除
3.四氢吡喃保护基
• 醇羟基保护
• 用于炔醇、甾体及核苷酸合成
• 优点：易引入，大多数条件下稳定，易脱
除
• 缺点：不适用酸性条件，潜手性，增加一
个不对称碳（缩酮上的碳原子），得非对
映体混合物
制备与脱除
制备时，使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用
在酸性水溶液中进行水解，即可脱去保护基团
第二节 氮原子上
的烃化反应
2.2.1 氨及脂肪胺的N-烃化
氨基化反应（卤代烃的胺解）
与卤代烃反应机理：
NH3
RX+NH3
H3N
C
X
RNH3X
NH3
RX+RNH2
R2NH+NH4X
R2NH2X
NH3
RX+R2NH
R3NHX
RX+R3 N
R4NX
R3N+NH4X
得到混合物
RNH2+NH4X
影响因素：
a) 物料配比
Cl
+ 2NH3
NH2
+ NH4Cl
理 论 上 1:2 (实 际 1:5～6)
b) 溶剂：水 、醇 、苯、 甲苯、 环己烷、 DMF
NH4Cl NH4NO3 NH4Ac
c)RX：R相同时RI＞RBr＞RCl＞RF
一般RBr、RCl加入MI发生分子的
卤素置换, 以增加反应活性
2.2.1.1
伯胺的制备
1）
NH3(过量)+RX
RNH2
1 溴化物为仲，活性相对较低。
2 一取代后，再取代空间障碍增大。且有形成内盐的可能，会降低氮的亲核性。
3 氨基处在羧基的alpha位，活性降低。
2 ） Gabriel（盖布瑞尔）反应
O
O
NH
O
NH3 +
O
KOH
N-K
O
O
O
NHR
RX
C
C
NH
N-R
O
N
NH2NH2 H2O
O
O
NH
+ RNH2
NH
O
O
O
HCl H2O
·â¹Ü¼ÓÈÈ
C
C
OH
OH
+
RNH2
O
应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，
适于各种带伯卤代烃的取代基
反应机理：
拉呋替叮合成
伯胺喹的合成
O
=
=
O
Na CO
=
=
2 3
NH +Br(CH2)3CHCH3 145~150¡æ,2h CH3CH(CH2)3 N
Br
Br
(73%)
O
O
O
=
6£- ¼×Ñõ»ù£- 8£- °±»ùà- ßø/Na2CO3
CH3CH(CH2)3 N
NH
O
=
145~150¡æ£¬8h
N
(93%)
NH2NH2 H2O (80%)
, 6h
MeO
CH3CH(CH2)3
N
N N
H
NH
=
CH3CH(CH2)3
O
NH
30% NaOH/Tol
N
N
(18)
NH2
/EtOH
3） 改良的Gabriel反应
O
C
C
NR + BrCH2CH2Br
O
O
C
C
C
NCH2CH2N
O
O
HCl H2O
C
O
H2NCH2CH2NH2
(CF3SO2)2O+PhCH2NH2
CH2Cl2
o
TEA/-78 C
NaOH
n-C7H15Br
PhCH2NHSO2CF3
PhCH2NSO2CF3
C7H15-n
NaH/DMF
100℃ 3h
PhCH=N-C7H15-n
10%HCl/THF
△ 3h, 80%
n-C7H15NH2
4）
Delepine（德莱潘）反应
N
N
HCl/EtOH
N
N
N
环六亚甲基四胺
（乌洛托品）
+ RX
N
N
N RX
RNH2
季铵盐用95％乙醇及稀盐酸水解得到纯净的伯胺盐。
产物用碱处理即得游离的胺。
优点：原料价廉易得、条件温和、操作简单
缺点：应用范围不如Gabriel合成广泛，仅适用于伯胺
要求使用的卤代烃有较高的活性：烯丙基卤、
苄卤、α-卤代酮、RI等
适用：苄胺、 α-氨基酮、 α-氨基酰胺、3-吡咯啉、
氨基炔、氨基酸合成
机理
5）
还原烃化
醛或酮在还原剂存在下与NH3、伯胺、仲胺的反应，氮上引入
烷基的反应
O
O
R-CH R'
C H R'
R
NH3
OH
R
NH3
H2
-H2O
NH2
R-CH-NH2
H
R
R' H
R'
H
C=NH
C H R'
R-CH-NH2
H R'
RCH=NH + RCHNH2
R-C-NHCH3R
H2
(RCH3)2NH+NH3
NH2
(RCH3)2NH + RCHO
(RCH3)2NCH-R
H2
(RCH3)3N
OH
(RCH3)2NH + RCH=NH
特 点
(RCH3)2NCH-R
H2
(RCH3)3N+NH3
NH2
（1）催化剂
Na/EtOH Na-Hg/EtOH Zn-Hg/HCl
金 属 复 氢 化 合 物 LiAlH4 NaBH4
常 用 HCOOH H2/Ni
（2）N上引入的碳数与醛酮的碳数一致
（3）低级脂肪醛与NH3 在H2/Ni条件下，
得混合物（当C>4，得伯胺，因为位阻的影响)
（4）反应活性：醛>酮 脂肪族>芳香族
无立体位阻>有立体位阻
H2/Raney Ni
NH3+PhCHO
C2H5OH
PhCH2NH2 + (PhCH2)2NH
90%
7%
Leuckart （刘卡特）反应
醛或酮在高温下与甲酸铵反应得伯胺:
与催化加氢法相比选择性好，分子内的硝基、亚硝基以及碳碳双
键等不受影响；
应用于芳烷酮收率较催化加氢高。
加入催化量的强酸一般会加速反应。
Cl
2.2.1.2 仲胺的制备
1） 仲卤代烃与NH3、伯胺反应得仲胺
H3C
H3C
CH NH
CHI + NH3
H3C
2
H3C
H3C
CHBr
CH3NH2/EtOH
110
H3C
,18h
H3C
CH3
CH N CH
H3C
CH CH3
H3C
CHNHCH3
H3C
3
(ÉÙÁ¿ )
(78%)
抗疟药阿的平的制备
H3CCH(CH2)3NEt2
Cl
NH
OCH3
CH3
Et2N(CH2)3CHNH2
N
有位阻，不易得叔胺
OCH3
PhOH
110
(17)
Cl
N
90％
利用阻断基
R'
RNH2
(CF3SO2)2O
RNHSO2CF3
R'X/NaOH
RNSO2CF3
LiAlH4
RNH2 (EtO)2POH/CCl RNHPO(OEt)2 R'X/NaOH RNPO(OEt)2 HCl
RR'NH
RR'NH
①
②
③
TsO
C8H17
C8H17
(C2H5)2N(CH2)2NH2/Tol
»ØÁ÷ 10h
H
(C2H5)2N(CH2)2N
(70%)
2） 还原烃化（芳香醛效果好）
当芳香醛与氨的摩尔比为2:1时，以兰尼镍为还原剂主要的仲胺
CHO
NH3
+ 2
H2/Raney Ni
Me
Me
Me
CH2 NH
85%
CH2
CH2NH2
+
Me
4%
黄连素中间体的制备
O
CH2CH2NH2
CHO
OCH3
O
OCH3
H2,RaneyNi O
CH2CH2NH
O
(»ÆÁ¬ËØÖмäÌå £©
CH2
OCH3
OCH3
先用芳磺酰氯、三氟甲磺酸酐以及亚磷酸二酯等与伯胺反应，生成相应的
酰胺；再利用酰胺上氢的酸性，使之在碱性条件下与卤代烃反应，得到取
代的仲胺(叔胺)；最后还原或水解去掉预先引入的磺酰基(或亚磷酰基等)，
得到仲胺(叔胺)。可谓(活化)占位法。
2.2.1.3 叔胺的制备
1） 仲胺与卤代烃作用
(n-Pr)2NHCH2CH2CN
(n-Pr)2NH+H2C=CHCN
2
NH + n-BuBr
Li
2
CH2NHCH3
CH2NCH3
HC
Cl
N-Br-n + LiBr
CCH2Cl
NH/Na2 CO3
CHOCH2CH2 Cl
»ØÁ÷7h
CH2C CH
Cl
CHOCH2CH2
N
(90%)
①
②
③
2）环氧乙基类烷化剂
优点：
• 原料价廉易得
• 操作简便、条件温和、收率高
• 应用十分广泛
例如：局麻药盐酸普鲁卡因等的中间体的制备
(C2H5)NH
O
(C2H5)NCH2CH2OH
(20)
镇痛药美沙酮的中间体的制备
CH3
CHCH2
O
70 ~75
HN(CH3)2
CH3CHCH2N(CH3)2
OH
(21)
伯胺与环氧乙烷反应是制备烃基双-（β-羟乙基）胺的主要方法。
常用来合成氮芥类抗肿瘤药及镇痛药等。
抗肿瘤药嘧啶苯芥中间体的制备
OH
O
N
HO
OH
NH2
O
O
N
5~8 ,0.5h
N
HO
CH2CH2OH
N
CH2CH2OH
N
( 36 )
N,N-二乙基乙醇胺的制备
O
HN
C2H5
C2H5
HOCH2CH2
N
C2H5
C2H5
(82%)
3） 仲胺+1mol醛或酮还原烃化
伯胺+2mol醛或酮还原烃化
CONH2
HCHO/CH3OH
Ni/H2
N
H
O
H2N C
N CH3
88％
4-丙基古液酸盐酸盐的制备
H7C3
H7C3
HCHO
N
H2
H2O
N
COOH
COOH
CH3
H
H7C3
H7C3
HCl
N
CH3
COOH
N
CH3
COOH
HCl
反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物的位阻。
例如仲胺(82)，(83)，(84)与不同位阻醛酮的还原烃化反
应，说明位阻对收率有较大影响。
①
②
③
2.2.2 芳香胺及杂环胺的N-烃化
2.2.2.1 N-烷基及N,N-双烷化芳香胺制备
局麻药丁卡因中间体的制备
H2N
COOC2H5
n-C4H9Br/Na2CO3
»ØÁ÷
n-C4H9HN
COOC2H5 (18)
硫酸二甲酯也可作为甲基化试剂，如咖啡因的合成。
芳香仲胺也可通过与脂肪仲胺类似的“占位法”合成。
占位基团可以是乙酰基、三氟甲磺酸基及芳磺酸基等
苯胺可以与醇反应，生成N-烷基苯胺
还原烷基化法
2.2.2.2 Ullmann反应
ArNH2
Cl
X Ar'
Cu/K2CO3
Ar
NH Ar'
Cl
HOOC
NH2
Cl
CuSO4/NaOH,pH5~6
HX
HOOC
NH
56%
F3C
F3C
HOOC
NH2
Cl
Cu/ÎÞ Ë®K2CO3
HCl
HOOC
NH
pH4
73％
Org. Lett., 2006, 8 (24), 5609-5612
Org. Lett., 2006, 8 (23), 5365-5367
2.2.2.3 杂环胺的N-烃化
80%
解热镇痛药氨基比林中间体的制备
H3C
NH2
H3C N N
O
HCHO,H2,Ni
C6H5
H3C
N(CH3)2
H3C N N
O
C6H5
(Aminopyrine)
2.2.3 氨基的保护
• 1．酰基衍生物
• 2．氨基甲酸酯类衍生物
• 3．烃基衍生物
（1）苄基
• 保护方法：胺与氯化苄碱存在下制备胺的单及双苄基衍生物
• 脱除方法：催化氢化氢解
（2）三苯甲基
• 保护方法：胺与溴（氯）代三苯甲烷在碱存在下制备
• 脱除方法：催化氢化氢解；温和条件下酸水解
青霉素V钾的生产
第三节 碳原子上
的烃化反应
2.3.1 芳环上的烃化反应 (付-克反应)
RX+ArH
CH3
H3C C Cl + AlCl3
AlCl3
Ar-R
CH3
H3C C AlCl4
CH3
CH3
H
CH3
H3C C + AlCl4
CH3
CH(CH3)2
AlCl4
RX: 烷基卤代烃,环烷基卤代烃
芳环: 苯环,芳杂环
催化剂: AlX3, ZnCl2, FeCl3, SnCl4,
HF, H2SO4, H3PO4
C(CH3)3
+HX+AlCl3
机理
首先是卤代烃、醇或烯烃与催化剂如三氯化铝作用形成碳正离子：
所形成的碳正离子可能发生重排，得到较稳定的碳正离子：
碳正离子作为亲电试剂进攻芳环形成中间体s-络合物，然后失
去一个质子得到发生亲电取代产物：
影响因素
• (1) RX (ROH、烯烃也可作烃化试剂）
• a 当R相同时:
RF>RCl>RBr>RI（与通常顺序相反）
一般来说, 卤代芳烃不反应
• b 当X相同时
RCH=CH2X≈ PhCH2X>(CH3)3X>
R2CHX>RCH2X>CH3X
(2) 芳烃的结构
• a 有供电基取代的芳烃＞无供电基取代的芳烃
引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑
立体位阻
• b 多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、
腈基的吸电子基团，
OCH3
不发生付-克反应，可作为
可被烃化
反应溶剂，但连有供电子基
NO2
后可发生F-C反应
(3) 含有-NH2、-NR2的苯环,一般不发生F-C反应
因为
NH2 +AlCl3
NH2 AlCl3
(4) 催化剂
a 活性顺序AlCl3>FeCl3>SnCl4>BF3>ZnCl2
HF>H2SO4>H3PO4
根据RX种类,ArH结构,选择Cat用量
如PhCH2Cl,ZnCl2少量; CH3X、AlCl3用量大5-10%
b AlCl3最常用,但并不是万能的,不能用于Ph-OH烃化
ArOH+AlCl3
ArOAlCl2
+HCl
c 烯烃和醇的烃化剂,一般用酸(质子酸)作催化剂
RCH2OH
H+
CH2=CH-CH3
RCH2OH2
H+
-H2O
CH3CH2CH4
R-CH2
• (5) 溶剂
• a 当芳烃为液体时,可过量作为溶剂,如苯
• b 非极性溶剂：CS2,CCl4,四氯乙烷等
• c 中等级性溶剂二氯乙烷，四氯乙烷等
• d 硝基苯、硝基甲烷都可作为反应溶剂
副反应
• (1) 当烃基的碳原子数＞ 3时, 发生异构化反应, 温度升
高, 异构化比例增加
AlCl3
+ CH CH CH Cl
3
2
2
CH2(CH3)2
CH2CH2CH3
-6℃ 5h
35℃ 5h
+
3
:
2
2
:
3
(2) 间位产物生成: 当苯环上引入的烃基不止一个时, 除了
正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。
通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反
应温度，生成不正常的间位产物。
所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。
H3C
CH3
CH3Cl/AlCl3
0℃
CH3
△
重排
CH3
CH3Cl/AlCl3
100℃
H3C
CH3
CH2CH2OH
+
CH3Cl/AlCl3
O
C
H
3
+ CCl4
CH COOH
CHCH2COOH
AlCl3
AlCl3
NaOH
80℃ 2h
C-Cl
C-OH
EtOH
CH2CH2CH3
+
CH=CH2
△ 140℃
6℃
+
KOH
AlCl3
2.3.2 炔烃的烃化反应
HC
HC
CNa + RX
CR
影响因素
1.烷基化剂
• 金属炔化物与卤代烃的反应比较容易进行，而卤代烃的结构对反
应有一定的影响。
• 卤代烃的活性随卤素原子量的增加而增大
• 芳卤化物不能用来烷基化炔离子
2.溶剂
• 常用溶剂：液氨
• 注意：需无水操作
RX
NaOH
Br(CH2)5Br
HC CNa
H2O
ROH
HC
liq.NH3
HC CNa
CNa/ liq.NH3
HC C
NaOH
RONa
(CH2)5
R'X
C CH
ROR'
(84%)
乙炔钠在炔基两端引入烃基：
• 乙炔及其他末端炔（R—C≡CH）由于它们分子中有两个或一个氢原
子和碳碳三键相连，因而具有酸性，在液氨中与强碱如氨基钠作用可
得炔化钠，炔化钠作为亲核试剂与卤代烃及羰基化合物反应生成炔烃
衍生物。
• 操作中，乙炔钠在液氨中第一次烃化得1-炔后，不必分离，再加入悬
浮在液氨中的氨基钠，然后再加入与第一次烃化相同或不同的卤代烃
（或羰基化合物），即可得很好收率的相应的炔。
HC CH
HC CNa
NaNH2
HC CNa
NaC C
R
R'X
R'
HC C
C C
R
NaNH2
R
O
O
R C
RX
R
R'
R'
C
OH
C CH
NaNH2
R
C
R'
R
R
R'
C
OH
C C C
OH
R'
应用
• 利用本反应可以增长碳链
长效避孕药18-甲基炔诺酮中间体（49）
OH
C CH
O
CH
CH/KOH
THF
CH3O
CH3O
(49)
利用格氏试剂与金属锂也可以对炔烃进行烃化
与格氏试剂的反应
①
②
③
④
⑤
⑥
2.3.3 烯丙位、苄位的C-烃化
①
②
③
2.3.4 羰基化合物α-位C烃化
2.3.4.1 活泼亚甲基化合物的C-烃化
X
Y
X, Y为 吸 电 子 基
O
吸 电 子 能 力 ： -NO2 ＞ -CR＞ RSO2-＞ - CN＞ -COOR＞ Ph
H 2C
反应机理：
O
COOEt
CH2
B
C OEt
CH
COOEt
+ BH
C OEt
O
O
C OEt
HC
C OOEt
O
 
R-X
C OEt
R-HC
C OEt
O
O
β-二酮、β-羰基酸酯等
•常见的活性亚甲基化合物：
CH3COCH2COOEt
n BuBr/EtONa
CH3COCHCOOEt
Bu n
CH2(CO2Et)2
CH3COCH2COCH3
Cl
CH3I
NaOEt
K2CO3
1) OH /H2O
2) H
3)
CH3COOCH2Bu n
, CO2
(56~61%)
CH(CO2Et)2 (75%~77%)
CH3COCHCOCH3
CH3
(75%~77%)
影响因素：
（1）碱和溶剂的选择
a
根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾
¼îÐÔ
£º t-BuOK£¾i-PrONa£¾EtONa £¾CH3ONa
b 如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于
烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等
油溶剂中加入NaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化
（2）引入烃基的顺序
a 当R=R‘时,分步进行
COOEt
RX： B： H2C
=1： 1： 1
蒸出生成醇， 再加入
COOEt
b 当R≠R‘时，
当R、R‘ 为伯卤代烷，先大再小
当R、R‘ 为仲卤代烷，先伯后仲
当R、R‘ 为仲卤代烷，收率低，一般选用活
性高的亚甲基化合物
 Pr
 Pr
 PrI/NaOH/EtOH
C(COOEt)2 (4%)
C(COOEt)2
 Pr
H
 Pr
CN
 PrI/NaOH/EtOH
C
H
COOEt
75
 Pr
 Pr
CN
(95%)
C
COOEt
（3） 副反应
a 脱卤化氢的副反应
Br
HC
COOEt
COOEt
COOEt
HC
+
COOEt
+
b 脱烷氧羰基的副反应当换成苯基时，反应更易发生
COOEt
Ph2C
C
O
O
Ph2CCOOEt+ EtOCOEt
OEt
OEt
c 生成醚的副反应
RONa + R'X
ROR' + NaX
所以反应不易使用过量的R’X
应用
抗菌增效剂TMP的制备
CH2Cl
NCCH2COC2H5
CH3O
CH2
O
C2H5ONa
OCH3
CH COOC2H5
CN
CH3O
OCH3
OCH3
(Tirmethopim )
OCH3
镇咳药喷托维林（咳必清）中间体（28）的合成
Ph
CN
CH2CN
Br(CH2)4Br
NaOH
( 28 )
85％
3-噻吩甲基丙二酸二乙酯的合成
Br
COOC2H5
H2C(COOC2H5)2
S
COOC2H5
C2H5ONa
S
C2H5OH NaBr
2.3.4.2 醛酮以及羧酸衍生物α-C烃化
O
O
-C CHR
X
活 性 小 于 -C C
(1)反应式 O
-C CH
B：
活泼亚甲基化合物
Y
O
O
R-X
-C C
-C C
(2)机理：SN2
R
O
O
-C CH
B：
-C C
O
-C C
R-X
O
-C C
R
(3)影响因素
碱: 三苯甲基钠(锂)Ph3CNa, 丁基锂NaH、NaNH2
二异丙基氨基锂 (i-Pr)2NLi
环己基异丙基氨基锂
NLi(i-Pr)2
+ HX
Michael Addition / Conjugate Addition
a RX
b 羰基化合物
i 醛的α-C烃化少见，易发生Aldol缩
合反应，但可采用烯胺法
ii 酯的α-C烃化采用强碱，较弱的碱
会发生Claisen缩合副反应
iii
不对称酮的α-烃化
O
B：
R2CHCCH2R'
B：
OLi
R2CHC CH R'
O
R2CH=CCH3 R'
O
R''X
R''X
R2CHC CH R '
R ''
B
O
R2-CCCH2 R'
A
R' '
B为动力学控制产物
动力学取决于碱夺取H速度，碱中H位阻小
原因：碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快
条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量
A为热力学控制产物
原因：生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的
增加而增加
条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换 平衡
产物转换）\
或酮过量或采用较弱的碱B
O
H3C
Ph3CLi/MeOCH2CH2OMe
H3C
+
r.t. 0.5h或 1h
动力学控制:
热 力 学 控 制 (酮 略 过 量 ):
NaNH2
PhCH2CN
O
O
H3C
28%
72%
94%
6%
MeI
PhCHCN
PhCHCN
Me
镇痛药美沙酮的中间体的制备
Cl
CHCN
CH3CHCH2N(CH3)2/NaNH2
»ØÁ÷ ,3h
CN
(37%)
C
CHCH2N(CH3)2
CH3
( 46)
2.3.4.3 烯胺的烃化
R2' N C
(1)结构
CR2'''
R' '
(2)制备：醛、酮+胺缩合
(3)性质
R''2 N
R'
C C
R2' + R'''-X
R2N
R
C C
R R'
H2O
O R'
R C C
R '''
R'
羰基α-C、β-C烯胺烃化
R '''
X
（4）影响因素
O
N
H
N
H
N
脱水剂：Na2CO3 K2CO3 TsOH 时用苯带水
优点：
①操作简单，原料易得，收率较高
②尤其适用于醛的α-C烃化，用酸做催化剂，避免Aldol缩合
③无多烃化产物，只有单烃化产物
④不对称酮进行烃化时，取代产物发生在取代较少的C上
N
H
O
1)CH2=CHCH2Br
O
N
CH2CH=CH2
2)H2O
O
CH3
N
+
CH3
+
N
CH3
N
H
90%
10%