Transcript TROMBOPATÍAS

TROMBOPATÍAS
María López Pavía
Valencia, 15 de julio de 2010
Introducción
1- Definición
2- Estructura plaquetar
3- Función plaquetar
4- Clínica
5- Diagnóstico
6- Clasificación
7- Tratamiento
8- Conclusiones
Definición
Definición
Trombo
(Del gr. θρόμβος, grumo, coágulo).
1. m. Med. Coágulo de sangre en el interior de un vaso
sanguíneo.
-patía
(Del lat. -pathīa, y este del gr. πάθεια, de la raíz παθ-,
sufrir, experimentar).
1. elem. compos. Significa “sentimiento”, “afección” o
“dolencia”.
Estructura plaquetar
Estructura plaquetar
GpIb-IX-V:
- 25.000 copias/plaqueta.
- Permite unión con FvW endotelial a través de la
fracción Ib (adhesión).
- GpIX : permite una expresión correcta de GpIb y
estabiliza la unión entre subunidad alfa y beta de GpIb.
- GpV : estabilizante de la trombina.
Estructura plaquetar
GpIIb/IIIa :
- 40.000-80.000 copias/plaqueta.
- Receptor del fibrinógeno.
- Punto de unión: Secuencia Arg - Gly – Asp (sólo
accesible en plaquetas activadas).
GpIa/IIa:
- Receptor de colágeno.
Estructura plaquetar
Función Plaquetar
- Formación tapón hemostático ante cualquier solución de
continuidad ocurrida en el endotelio vascular.
- Activación sistema coagulación-fibrinolisis.
- Otros procesos: inflamación, cicatrización, fibrosis,
diseminación de metástasis, etc.
Función Plaquetar/Adhesión
- Unión del FvW plasmático al subendotelio.
- Unión del mismo a la GpIb-IX-V.
Función Plaquetar/Activación
-
Aumento en los niveles de calcio intracelular.
Reestructuración actina y miosina.
Alargamiento de las fibras de actina.
Formación de protusiones citoplasmáticas
(pseudópodos).
- Aumento de superficie y fusión de los gránulos con el
SCA (sistema canalicular abierto) → Secreción.
Función Plaquetar/Agregación
- Unión de nuevas plaquetas a las ya adheridas, mediante
interacción del fibrinógeno con el complejo IIb/IIIa.
- Formación del trombo plaquetar.
Clínica
- Diátesis hemorrágica.
- Hemorragia inmediata (minutos).
- Piel y mucosas (púrpura, equimosis, epistaxis,
gingivorragias, metrorragias, hematuria).
- Hemorragia desproporcionada ante traumatismos o
actos quirúrgicos.
Diagnóstico
Historia clínica y exploración física:
- Manifestaciones clínicas
- Antecedentes personales (tóxicos, fármacos..)
- Antecedentes hemorrágicos
- Transfusión de hemoderivados
- Anámnesis por aparatos y sistemas
- Antecedentes quirúrgicos
- Historia familiar
- Exploración física
Diagnóstico
Exploraciones complementarias:
1- Técnicas de despistaje
1.1 Recuento de plaquetas y morfología
1.2 Tiempo de sangría (T. de Ivy)
1.3 PFA-100
Diagnóstico
Exploraciones complementarias:
2- Técnicas específicas
2.1 Agregometría
2.2 Citometría de flujo
2.3 Microscopía electrónica de transmisión
2.4 Otras
Diagnóstico/T. de Despistaje
1.1 Recuento plaquetar y morfología
- Autoanalizadores automáticos: número, tamaño (VPM),
amplitud de distribución (PDW), plaquetocrito (PCT).
- Microscopía óptica: plaquetas gigantes (BernardSoulier), síndrome de la plaqueta gris, plaquetas
grandes e inclusiones en los neutrófilos (MYH-9).
Diagnóstico/T. de Despistaje
1.2 Tiempo de sangría
- Método de Duke: pequeña incisión efectuada en el
lóbulo de la oreja con una aguja desechable (1-4m).
- Método de Ivy: El operador infla un manguito de
presión hasta 40 mmHg, por encima del codo. Efectúa
tres pequeñas punciones en el antebrazo con una aguja
desechable. Se informa el promedio de los tres (1-9m).
Diagnóstico/T. de Despistaje
1.3 PFA-100 (Platelet Function Analyzer)
- Se hace circular sangre citratada en condiciones de
altas fuerzas de cizallamiento, por un orificio
efectuado en una membrana impreganada
con activadores de las plaquetas.
- Se registra el tiempo que tarda en cesar
el flujo sanguíneo (tiempo de obturación).
- Intervalos de referencia:
- COL/EPI: 94-113 segundos
- COL/ADP: 71-118 segundos
Diagnóstico/T. de Despistaje
1.3 PFA-100 (Platelet Function Analyzer)
VENTAJAS
DESVENTAJAS
Alta sensibilidad
Menor Especificidad
Volúmenes pequeños
No distingue entre defectos
adhesión y agregación
Rápido/Bien estandarizado
Plaquetas ↓, tto.
antiagregante, Hematocrito
↓↓
No personal especializado
Limitado en diagnóstico de
algunos subtipos de EvW
(2N)
Analizar respuesta a
fármacos
Diagnóstico/T. de Despistaje
1.3 PFA-100 (Platelet Function Analyzer)
Diagnóstico/T. Específicas
2.1- Agregometría
- ALT (agregometría por transmisión de luz): mide la
transmisión de la luz que atraviesa una muestra de
plasma rico en plaquetas (PRP) tras añadir un
agonista .
VENTAJAS
DESVENTAJAS
Específico
Preparación de la
muestra
Estudio de fármacos
Personal cualificado
Volumen (limitación
muestras pediátricas)
Diagnóstico/T. Específicas
2.1- Agregometría
-
Diagnóstico/T. Específicas
2.1- Agregometría
Diagnóstico/T. Específicas
2.2- Citometría de Flujo (CF)
- Doble marcaje: AcMo específico para marcaje
plaquetar , y otro para marcar el Ag problema.
- Estudio defectos Gp de membrana (TG, SBS).
VENTAJAS
DESVENTAJAS
Muestra pequeña
Instrumentos caros
Estudio de activación
con poca manipulación
Personal especializado
Nuevos Anticuerpos
Tiempo de estudio
limitado
Trombopenia
Plaquetas circulantes
Diagnóstico/T. Específicas
2.2- Citometría de Flujo (CF)
Diagnóstico/T. Específicas
2.3 Microscopía electrónica (ME)
- Altamente específica.
- Gran poder de resolución.
- Método para fijar las plaquetas, evitando su activación
y preservando su morfología.
- Estudio alteración de los gránulos, citoesqueleto, etc..
Diagnóstico/T. Específicas
2.4- Otros
- Estudios de biología molecular (PCR):
estudios de secuenciación de DNA plaquetar para
identificación de mutaciones y posibles dianas
terapéuticas.
- Otras: técnicas de proteómica, estudios de ligamiento
genético.
Diagnóstico
Clasificación
- CONGÉNITAS
- ADQUIRIDAS
Clasificación/T. Congénitas
Patología de adhesión y
agregación
- S. de Bernard-Soulier
- T. de Glanzmann
- Pseudo-Von Willembrand
- Anomalías receptores colágeno
Alteración en la secreción y
activación:
patología de los gránulos
densos y α
- Storage pool disease (α-gr)
- Storage pool disease (δ-gr)
- S. de la plaqueta gris
- S. de Quebec
- S. de Chediak-Higashi
- S. de Hermansky-Pudlack
A. actividad procoagulante
- S. de Scott
Macrotrombocitopemias sin
diátesis hemorrágica valorable
- Enfermedad del gen MYH9
- Macrotrombocitopenia asociada
al síndrome velocardiofacial
Clasificación/T. Congénitas
A. de la secreción y activación:
déficit de secreción primario
- A. receptores de ADP, EPI, TXA2
- A. de las proteínas G
- A. vía inositoles y del calcio
- A. vía ácido araquidónico
Patología trombocitopoyésis
-Trombopenia y aplasia del radio
- A. Fanconi
Anomalías complejas e
inclasificables
- S. de Wiscott-Aldrich
- S. de Montreal
- T. de la AGel amiloidosis
Patología secundaria a
anomalías congénitas de otros
sistemas
- S. de Kasabach-Merritt
- EvW tipo 2B y platelet-discordant
- Miscelánea
Clasificación/S. de Bernard-Soulier
- Defecto del complejo Ib/IX/V (Adhesión plaquetar).
- Patología hetereogénea, causada por distintas
deleciones y mutaciones puntuales (17p12, 22q11.2,
3q29 y 3q21).
- Defectos agrupados en dos criterios :
- Primero: gen que soporta el defecto (1,2 y 3)
- Segundo: tipo de defecto (cuantitativo-a/cualitativo-b)
- Herencia Autosómica Recesiva.
- Prevalencia < 1 caso/millón de habitantes.
- Plaquetas gigantes.
Clasificación/T. de Glanzmann
-
Déficit de la Gp IIb/IIIa (agregación plaquetar).
Genes localizados en el 17q (mutaciones puntuales).
Herencia Autosómica Recesiva.
Prevalencia 1-2 casos/ millón de habitantes.
Tres subtipos:
- Tipo I: Niveles de IIb/IIIa < 5%
- Tipo II: Niveles de IIb/IIIA 10-20%
- Tipo III: Déficit cualitativo
- Más frecuente en comunidades de alta consanguinidad.
Clasificación/Alteraciones gránulos alfa
- Déficit total (S. de la plaqueta gris) o parcial (S. de
Quebec).
- S. de la Plaqueta Gris : Herencia AD o AR, con defecto
estructural desconocido que impide el almacenamiento
de proteínas (gránulos alfa vacíos). Asociado a fibrosis
medular.
- Síndrome de Quebec: Herencia AD, proteolisis anormal
in situ de algunas proteínas de los gránulos alfa.
Clasificación/Alteración gránulos δ
- Déficit selectivo de gránulos δ (Storage pool disease):
herencia AD, clínica muy variable.
- Déficit mixto de gránulos α y δ : hipogranulación
plaquetar por disminución gránulos α.
- Déficit de gránulos δ asociados a alteración lisosomas:
- S. de Hermanasky-Pudlak: albinismo, mutación gen HPS1
(10q.23.1)
- S. de Chediak-Higashi: albinismo, mutación gen CHS1 (1q42),
aumento susceptibilidad a las infecciones
Clasificación/Alteración MYH9
- Grupo de síndromes asociados a mutaciones del gen
MYH9, localizado en 22q11-q13.
- Síndromes de May-Hegglin (Sebastian),Fechtner y
Ebstein.
- Herencia AD.
- Macrotrombocitopenia.
- Rasgos del síndrome de Alport.
Clasificación/T. Congénitas
Patología
Defecto
D. función
Morfología
Otros
S. BernardSoulier
Ib/IX/V
Adhesión
anormal
Plaquetas
gigantes.
Plaquetas ↓
AR.
S. de DiGeorge
T. de
Glanzmann
IIb/IIIa
Ausencia
Plaquetas
agregación. normales
D. retracción
AR.
↓ fertilidad
EvW tipo
plaquetara
Ibα
Adhesión
normal. ↑
sensibilidad
ristocetina
Tamaño
variable
Pq N ó ↓
AD
Déficit
gránulos α
(Pq gris)
No conocido Agregación
Gránulos
variable
vacios
ante
EPI,COL..
Gránulos α
vacios (ME)
AR ó AD
Mielofibrosis
Clasificación/T. Congénitas
Patología
Defecto
D. función
Morfología
Déficit
gránulos δ
Alteración
formación
vesículas
↓
agregación
y secreción
con COL
↓ gránulos δ Albinismo
Infecciones
No defecto
consistente
Plaquetas
grandes.
Inclusión en
PMN
May-Hegglin MYH9;
cadena
pesada
miosina
Otros
AD.
WiskottAldrich
Vinculado al Defecto
Gránulos
cromosoma señalización más
X
WAS
pequeños
Ligada al X
ID
Eccema
S. de Scott
Transportad ↓ actividad
Plaquetas
or A1
procoagulan normales
dependiente te
de ADP
AR
Clasificación/T. Adquiridas
UREMIA
- Déficit adhesión a la pared vascular.
- ↓ agregación por productos no depurados del plasma.
- Fallos funcionales en la unión FvW-GpIIb/IIIa.
- Disfunción favorecida por la anemia de la IRC.
- Tratamiento: Diálisis, corrección de la anemia
(transfusión, EPO), DDAVP.
Clasificación/T. Adquiridas
HEPATOPATÍA
- Trombopatía compleja con alteración en la adhesión,
agregación y secreción.
- Asociado a defecto síntesis factores de coagulación,
junto a trombopenia moderada por secuestro
esplénico.
- Tratamiento si hemorragia: vitamina K, DDAVP, PFC,
transfusión de plaquetas.
Clasificación/T. Adquiridas
IATROGÉNICAS
- Fármacos antiagregantes.
- Antiinflamatorios no esteroideos (AINES).
- Antibióticos.
- Anestésicos.
- Neuro y Psicofármacos.
- Otros fármacos.
- Tratamientos con medicamentos homeopáticos.
- Circulación extracorpórea.
Clasificación/Iatrogénicas
Clasificación/T. Adquiridas
- Síndromes Mieloproliferativos.
- Síndromes Mielodisplásicos.
- Gammapatías monoclonales.
- Enfermedades autoinmunes (LES).
- Coagulación Intravascula Diseminada.
Tratamiento
- Precauciones generales: evitar maniobras invasivas,
toma de antiagregantes, anticoagulantes.
- Profiláxis:
Antifibrinolíticos: intervención menor, hipermenorrea.
Estrógenos: ↑ agregación.
EPO: mejoría anemia contribuye a mejor f.plaquetar.
Consejo genético: Diagnóstico prenatal.
Tratamiento
Hemorragia aguda:
- H. leve accesible: compresión + antifibrinolíticos locales.
- H. moderada, exéresis dentaria, cirugía menor: ADDVP
(0,3µg/Kg).
- H.grave: reponer el hematocrito.
- H. muy grave: transfusión de plaquetas (riesgo de
aloinmunización).
Tratamiento
Tratamiento etiológico:
Trombocitopatías adquiridas: cuando el agente causal
es conocido y susceptible de ser suprimido (ej.: 2ª a
fármacos).
Trombocitopatías congénitas: no suele aplicarse, salvo
algunos síndrome graves (Wiskott-Aldrich, ChediakHigashi): indicado TPH
TPH en T. Glanzmann
Año
Revista
Edad
Donante
Acond.
Pr. EICH
Evol.
1985
BMT
2 años
DE
ND
ND
16a
1994
BMT
4 años
DE
Bu+Cy
ND
19m
1997
BJH
5 años
DE
Bu+Cy
ND
18m
2000*
BMT
16 años
DE
Bu+Cy
CsA
36m
2005
PBC
20m, 5a,6a
2 Hp
1 DE
ND
ND
ND
2008
PBC
11 años
DE
Bu+Cy+Ca
mpath
CsA+MTX
22m
2008
BJH
2.3-12.4a
1DNE
2 Hp 2 DE
3 AIR
2 ANR
ND
0.86-4.7a
2009
JPHO
3 años
SCU
Bu+Cy+
ATG
CsA+MTX
ND
Conclusiones
-
Clínica potencialmente letal.
Historia clínica
Pruebas diagnósticas complementarias
Desarrollo en el futuro de tratamiento dirigidos
Posibilidad del TPH como elemento terapéutico
GRACIAS