Aktuelles zur Therapie des Vorhofflimmerns:

ESC-Leitlinien und die Position von Dronedaron unter Berücksichtigung von ATHENA und PALLAS Dr. E. Luciani St. Vincentius-Kliniken Karlsruhe 26. November 2011

Aktuelle Behandlungsstrategien für VHF

• Prävention von Thromboembolien • Frequenzkontrolle • Rhythmuskontrolle Allgemeine Ziele: • Reduzierung der Symptome und Verbesserung der Lebensqualität • • Verminderung der Auswirkungen von VHF auf die Herzfunktion Senkung des Schlaganfallrisikos

Behandlungsoptionen bei VHF • •

Kardioversion

Medikamentös Elektrisch • •

Medikamente zur VHF-Prävention

Antiarrhythmika Nicht-antiarrhythmische Medikamente • •

Medikamentöse Kontrolle der ventrikulären Frequenz Medikamente zur Reduzierung des Thromboembolischen-Risikos

•

Nichtmedikamentöse Optionen

AV-Knoten-Ablation und Schrittmacherimplantation Katheterablation Chir. OP (Maze, Mini-Maze)

Rezidivprävention mit Antiarrhythmika Untersuchte Medikamente

Antiarrhythmika vs. Kontrollgruppe Klasse Ia

Disopyramidhydrochlorid Chinidinsulfat Alle Klasse Ia

Klasse Ib

Alle: Aprindinhydrochlorid, Bidisomid

Klasse Ic

Flecainidacetat Propafenonhydrochlorid Alle Klasse Ic

Klasse II

Alle: Metroprololtartrat

Klasse III

Amiodaron Dofetilid Sotalolhydrochlorid Dronedaron Alle Klasse III Anzahl der Studien 2 7 8 2 3 5 9 1 4 2 9 1 15 Anz. der Ereignisse/Gesamt Antiarrhythmisch 40/75 741/1106 781/1118 639/781 31/71 376/720 443/843 127/197 200/428 252/431 916/1391 116/151 1484/2401 Kontrolle 49/71 417/518 449/564 453/540 56/78 276/378 342/466 140/197 209/245 274/325 622/815 43/48 1148/1433 Lafuente-Lafuente C, et al.

Arch Intern Med

(2006) 166: 719 Peto OR (95% Cl) 0,52 (0,27-1,01) 0,51 (0,40-0,65) 0,51 (0,40-0,64) 0,84 (0,63-1,13) 0,31 (0,16-0,60) 0,37 (0,28-0,48) 0,36 (0,28-0,45) 0,74 (0,49-1,13) 0,19 (0,14-0,27) 0,28 (0,20-0,38) 0,53 (0,44-0,65) 0,45 (0,20-1,02) 0,37 (0,32-0,43)

0,10 1 10

p-Wert 0,05 <0,001 <0,001 0,25 <0,001 <0,001 <0,001 0,16 <0,001 <0,001 <0,001 0,06 <0,001

Amiodaron zur Vorbeugung von VHF-Rezidiven

CTAF-Studie: Durchschnittliche Nachbeobachtung 16 Monate

100 p<0,001 80 60 40 20 0 0 Sotalol Propafenon Amiodaron 100 200 300 Nachuntersuchung (Tage) 400 500 600 Roy D, et al.

N Engl J Med

(2000) 342: 913

VHF-Folgeuntersuchung des Rhythmusmanagements (AFFIRM)

Kein Überlebensvorteil von Rhythmus gegenüber Frequenz (n=4060)

30 25 20 15 10 5 0 0

Anz. Todesfälle

Rhythmuskontrolle

0

Frequenzkontrolle

0

1 80 (4) 78 (4) 2 148 (7) AFFIRM Investigators

N Engl J Med

(2002) 347: 1825 3 Rhythmuskontrolle 175 (9)

Jahre

357 (13) 210 (11) Frequenzkontrolle 4 314 (18) 275 (16) p=0,08 5 352 (24) 306 (21)

AFFIRM Analyse während Behandlung: SR, nicht aber die Verwendung von Antiarrhythmika ist mit verbesserter Überlebensrate korreliert HR: 99 % CL kovariante

Alter bei der Aufnahme* Koronararterienerkrankung Kongestive Herzinsuffizienz Diabetes Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke Rauchen Erste AFib-Episode Sinusrhythmus Warfarin-Anwendung Digoxin-Anwendung Anwendung rhythmuskontrollierender Medikamente

* pro Altersjahr P

<0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,0067 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,0005

HF

1,06 1,65 1,83 1,56 1,54 1,75 1,27 0,54 0,47 1,50 1,41

Untere

1,04 1,31 1,45 1,22 1,17 1,29 1,01 0,42 0,36 1,18 1,10

Obere

1,08 2,07 2,32 2,00 2,05 2,39 1,58 0,70 0,61 1,89 1,83

AFFIRM Investigators

Circulation

(2004) 109: 1509

AFFIRM Analyse während Behandlung: SR ist mit Überlebensrate korreliert

Implikationen

Bei AFib-Patienten wie den Teilnehmern an der AFFIRM-Studie verbessert Warfarin die Überlebensrate. Vorhandensein des SR, nicht aber Verwendung von Antiarrhythmika ist mit einer geringeren Mortalität verbunden.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass, wenn es eine wirksame Methode zur Aufrechterhaltung des SR mit weniger Nebenwirkungen gäbe, diese die Überlebensrate verbessern könnte

AFFIRM Investigators Circulation (2004) 109: 1509

Formen von Vorhofflimmern

EHRA Score für Vorhofflimmer assoziierte Symptome

AF = atrial fibrillation; EHRA = European Heart Rhythm Association

Natürlicher Verlauf von Vorhofflimmern

AF = atrial fibrillation

Therapiekaskade für Patienten mit VHF

ACEI = angiotensin-converting enzyme inhibitor; AF = atrial fibrillation; ARB = angiotensin receptor blocker; PUFA = polyunsaturated fatty acid; TE = thrombo-embolism.

CHADS

2

-Score und Schlaganfallrisiko

*The adjusted stroke rate was derived from the multivariable analysis assuming no aspirin usage; these stroke rates are based on data from a cohort of hospitalised AF patients, published in 2001, with low numbers in those with a

CHADS 2 score

of 5 and 6 to allow an accurate judgement of the risk in these patients. Given that stroke rates are declining overall, actual stroke rates in contemporary non-hospitalised cohorts may also vary from these estimates. Adapted from Gage BF et al.

AF = atrial fibrillation; CHADS 2 = cardiac failure, hypertension, age, diabetes, stroke (doubled).

Risikofaktoren für Schlaganfall und Thromboembolie bei nicht valvulärem VHF

AF= atrial fibrillation; EF = ejection fraction (as documented by echocardiography, radionuclide ventriculography, cardiac catheterization, cardiac magnetic resonance imaging, etc.); LV = left ventricular; TIA = transient ischaemic attack.

CHA

2

DS

2

-VASc - Score

*Prior myocardial infarction, peripheral artery disease, aortic plaque. Actual rates of stroke in contemporary cohorts may vary from these estimates.

Schlaganfallrate in Abhängigkeit vom CHA

2

DS

2

-VASc - Score

Orale Antikoagulation zur Schlaganfallprophylaxe bei VHF

AF = atrial fibrillation; OAC = oral anticoagulant; TIA = transient ischaemic attack.

Schlaganfallprophylaxe bei VHF

AF = atrial fibrillation; CHA 2 DS 2 -VASc = cardiac failure, hypertension, age ≥ 75 (doubled), diabetes, stroke (doubled)-vascular disease, age 65 –74 and sex category (female); INR = international normalized ratio; OAC = oral anticoagulation, such as a vitamin K antagonist (VKA) adjusted to an intensity range of INR 2.0

–3.0 (target 2.5).

HAS-BLED – Score für Blutungen

HASBLED Score >=3 = « high risk » *Hypertension is defined as systolic blood pressure > 160 mmHg.

INR = international normalized ratio.

Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern

Die Wahl des Medikamentes hängt vom “life style” und der zugrundeliegenden Herzerkrankung ab

Medikamente zur Frequenzkontrolle

ER = extended release formulations; N/A = not applicable. ‡ Only in patients with non-permanent atrial fibrillation.

Wahl des Antiarrhythmikums bei Patienten ohne bzw. mit minimaler struktureller Herzerkrankung

Wahl des Antiarrhythmikums entsprechend der zugrundeliegenden Herzerkrankung

ACEI = angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB = angiotensin receptor blocker; CAD = coronary artery disease; CHF = congestive heart failure; HT = hypertension; LVH = left ventricular hypertrophy; NYHA = New York Heart Association; unstable = cardiac decompensation within the prior 4 weeks. Antiarrhythmic agents are listed in alphabetical order within each treatment box. ? = evidence for ‘ upstream ’ therapy for prevention of atrial remodelling still remains controversial.

Wahl des Antiarrhythmikums zur Rhythmuskontrolle

a Class of recommendation. b Level of evidence.

AF = atrial fibrillation; AV = atrioventricular; LoE = level of evidence; NYHA = New York Heart Association.

Wahl des Antiarrhythmikums zur Rhythmuskontrolle

a Class of recommendation. b Level of evidence.

AF = atrial fibrillation; AV = atrioventricular; LoE = level of evidence; NYHA = New York Heart Association.

Wahl des Antiarrhythmikums zur Rhythmuskontrolle

a Class of recommendation. b Level of evidence.

AF = atrial fibrillation; AV = atrioventricular; LoE = level of evidence; NYHA = New York Heart Association.

Wahl zwischen Ablation und antiarrhythmischer Therapie † More extensive LA ablation may be needed; *usually PVI is appropriate. AF = atrial fibrillation; CAD = coronary artery disease; CHF = congestive heart failure; HT = hypertension; LVH = left ventricular hypertrophy; NYHA = New York Heart Association; PVI = pulmonary vein isolation. Antiarrhythmic agents are listed in alphabetical order within each treatment box.

Katheterablation von Vorhofflimmern

a Class of recommendation. b Level of evidence. AF = atrial fibrillation; i.v. = intravenous; LMWH = low molecular weight heparin; OAC = oral anticoagulant; UFH = unfractionated heparin.

Katheterablation von Vorhofflimmern

a Class of recommendation.

b Level of evidence.

AF = atrial fibrillation; i.v. = intravenous; LMWH = low molecular weight heparin; OAC = oral anticoagulant; UFH = unfractionated heparin.

ATHENA-Studie: Studiendesign

4,628 patients >75 years with atrial fibrillation or 70-75 years with atrial fibrillation and at least one additional cardiovascular risk factor prior to randomization. Double blind. Randomized. Placebo controlled. International multicenter. Mean follow-up 21 months. R Multaq ® (dronedarone) 400 mg BID Placebo 12-30 mos. follow-up  Primary Endpoint: composite of all-cause mortality combined with cardiovascular hospitalization  Secondary Endpoint: death from any cause, cardiovascular death, hospitalization for cardiovascular reasons

JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

ATHENA Studie: Einschlußkriterien

 ≥75 yrs with or without additional risk factors  ≥70 yrs with at least one of the following risk factors: arterial hypertension (ongoing therapy with at least two antihypertensive drugs of different classes), diabetes mellitus, prior stroke or transient ischemic attack or systemic embolism, left atrium diameter ≥ 50 mm by M mode echocardiography, LVEF < 0.40 by 2D echocardiography.

JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

ATHENA Studie: Ausschlußkriterien

Presence of one of the following cardiac conditions:  Permanent AF  Unstable hemodynamic situation (i.e., recently decompensated heart failure)  Congestive heart failure NYHA class IV  Planned major non-cardiac or cardiac surgery  Acute myocarditis  Bradycardia < 50 bpm and/or a PR interval > 0.28 seconds  Significant sinus node disease in the past, if not treated with a pacemaker

JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

ATHENA-Studie: Baseline Characteristics

Characteristic Patient age <65 years 65-74 years ≥75 years Female gender Hypertension Mean systolic blood pressure AF at baseline* History of cardioversion *AF at baseline: according to the stratification factor at randomization.

Incidence/Mean Value 19% 40% 42% 47% 86% 134 mmHg 25% 34%

JCE 2008; 19.1 /Heart Rhythm 2008

ATHENA-Studie: Baseline Characteristics

Characteristic Structural heart disease** -History of coronary artery disease -Ischemic dilated cardiomyopathy -Nonischemic dilated cardiomyopathy -Rheumatic valve disease -Nonrheumatic valve disease Incidence/Mean Value 60% 30% 5% 4% 2% 15% **Structural heart disease: coronary heart disease and/or ischemic dilated cardiomyopathy and/or nonischemic dilated cardiomyopathy and/or rheumatic valvular heart disease and/or nonrheumatic valvular heart disease and/or hypertrophic cardiomyopathy and/or history of congestive heart failure and/or left ventricular ejection fraction (LVEF) < 45%.

JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

ATHENA Studie: Ergebnisse primärer Endpunkt

Multaq

®

(dronedarone) decreased the risk of cardiovascular hospitalizations or death from any cause by 24% (p<0.001).

JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

ATHENA Studie: Ergebnisse sekundärer Endpunkt

 Compared to placebo, Multaq ® (dronedarone) significantly decreased the risk of cardiovascular death by 30% (p=0.034).

 Multaq ® (dronedarone) was associated with numerically fewer deaths from any cause (16%, p=0.17).

 First cardiovascular hospitalization was reduced by 25% (p=<0.001).

JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

ATHENA-Studie: andere Endpunkte

 Death from arrhythmias was reduced by 45% (p=0.01) when patients were treated with Multaq ® (dronedarone).

 Multaq ® (dronedarone) demonstrated a lower risk of pro arrhythmia than placebo and no excess of hospitalizations for congestive heart failure.

 The rate of study drug discontinuation was similar between the two study arms.

JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

ATHENA-Studie: Adverse Events

30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 22.0% 26.0%

• There was a higher frequency of reported gastro intestinal complications in the Multaq ® (dronedarone) group than in the placebo arm.

Placebo Multaq® (dronedarone)

JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

ATHENA-Studie: Adverse Events

10% 8.0% 10.0%

• Multaq ® (dronedarone) was associated with a more frequent occurrence of skin disorders as compared to placebo.

5% 0% Placebo Multaq® (dronedarone)

JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

ATHENA-Studie: Adverse Events

5% 4% 3% 2% 1% 0% 1.0% 4.7%

• Patients treated with Multaq ® (dronedarone) demonstrated increased serum creatinine more frequently than those given placebo.

Placebo Multaq® (dronedarone)

JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

ATHENA: primärer Endpunkt Zeit bis zur ersten kardiovaskulären Hospitalisation oder Tod 50 40 30 20 10 HR=0.76

P<0.001

Placebo Dronedarone Patients at risk Placebo Dronedarone 0 0 2327 2301 6 1858 1963 12 1625 1776 18 1072 1177 24 385 403 30 Months 3 2 Hohnloser NEJM 2009 360;7 668-678 Mean follow-up 21 ± 5 months Hohnloser SH. Heart Rhythm Society 2008 Scientific Sessions; May 15, 2008; San Francisco, CA.

Connolly et al. NEJM 2011: 10.1056

     Rote-Hand-Brief Es sind Fälle von Leberschädigung bei Patienten, die mit Dronedaron behandelt wurden, berichtet worden. In zwei Fällen wurde aufgrund eines akuten Leberversagens eine Lebertransplantation erforderlich. Einige dieser Fälle traten kurz nach Behandlungsbeginn auf.

Bei Patienten, die mit Dronedaron behandelt werden, sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden, und zwar: vor Behandlungsbeginn und anschließend monatlich für einen Zeitraum von sechs Monaten sowie im Monat 9 und 12 der Behandlung, danach in periodischen Abständen.

Patienten, die zurzeit mit Dronedaron behandelt werden, sollten innerhalb des nächsten Monats kontaktiert werden, um Leberfunktions-tests durchzuführen. Weitere Kontrollen sollten entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen in Abhängigkeit vom Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

http://www.bfarm.de/cln_103/DE/Pharmakovigilanz/roteHBriefe/roteHandBriefe-node.html

Zusammenfassung: European Heart Journal (2010) 31, 2369-2429 50 40 30 20 Patients at risk Placebo Dronedarone 10 0 0 2327 2301 HR=0.76

P<0.001

Placebo Dronedarone 6 1858 1963 12 1625 1776 18 1072 1177 24 385 403 30 Months 3 2 Hohnloser NEJM 2009 360;7 668-678 Connolly et al. NEJM 2011: 10.1056

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !

Aktuelle Empfehlungen für den Einsatz von Antiarrhythmika

Erhaltung des Sinusrhythmus

Keine (oder minimale)

Herzerkrankung Flecainid Propafenon Sotalol Hypertonie Substantielle LVH

Nein Ja

Amiodaron Dofetilid Katheterablati on Flecainid Propafenon Sotalol Amiodaron Koronararterienerk rankung Dofetilid Sotalol Herzinsuffizien z Amiodaron Dofetilid Amiodaron Katheterablati on Katheterablati on Amiodaron Dofetilid Katheterablati on Katheterablati on

ACC/AHA/ESC Richtlinien 2006 für die Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern

J Am Coll Cardiol

(2006) 48: 854