Transcript Alteraciones citogenéticas

CITOGENÉTICA DE LA LEUCEMIA
MIELOIDE AGUDA
Irene Luna del Valle
Jornadas de actualización de la LMA
CLASIFICACIÓN LMA WHO 2001
t (8;21) (q22;q22) RUNX1-RUNX1T1 o
AML1-ETO




10% de las LMA de novo, más frecuente en jóvenes
Prevalencia 5-12%
Características morfológicas:
• Maduración granulocítica
• Descritos casos sin maduración o con
maduración monocítica
• Puede presentarse en forma de sarcomas
granulocíticos
Inmunofenotipo:
• Marcadores de serie mieloide
• Suele expresar CD19
• CD56  posible asociación con peor pronóstico
t (8;21) (q22;q22) (RUNX1-RUNX1T1 o
AML1-ETO)
6
-
-
-
1 7
90% se clasifican como
LMA M2
13
6 14
Pronóstico favorable:
Buena respuesta a la QT
(ARA-C a altas dosis)
13
19
20
Frecuente
asociación
con
otras anomalías genéticas
19
28
3
9
10
715
8
169
14
15
21
20
22
21
FISH
PROTEÍNA DE FUSIÓN (AML1-ETO)
Inv (16) y t (16;16) (p13;q22) CBFβ-MYH11
Incidencia 10-12% de todas las LMA
 Morfológicamente:
• Diferenciación granulocítica y monocítica
• Presencia de población EF anormal en MO:
gránulos muestran positividad a NASDA
• Ocasionalmente sin eosinofilia
 Inmunofenotipo:
NASDA
• Frecuente positividad a CD2

Inv (16) y t (16;16) (p13;q22) CBFβ-MYH11
7
-
-
8
9
90% se clasifican
como14 LMA M4Eo15
Pronóstico favorable:
↑ tasas de RC y SLE
con QT (ARA-C ↑
20
dosis)
21
10
11
16
17
22
CARIOTIPO LMA inv (16)
PROTEÍNA DE FUSIÓN (CBFβ-MYH11)
- 16p: Se han descrito 10
tránscritos diferentes, el más
frecuente es el tipo A (88%)
- Parece ↓ la cantidad de CBF
activo y competir contra él, dando
una acumulación de multímeros
CBFβ-MYH11/CBFα en el núcleo
t (15;17) (q22;q21) PML-RARα

10 % de las LMA, fundamentalmente en jóvenes.

Morfológicamente:
 Blastos muy granulados
 Bastones de Auer (astillas)
 MPO +++

Inmunofenotipo
 HLA-Dr y CD 34 CD2 y CD19 +
t (15;17) (q22;q21) PML-RARα
-
-
LMA M3 o M3v
(variedad
microgranular o
hipogranular)
Pronóstico favorable:
ATRA
PROTEÍNA DE FUSIÓN (PML-RARα)
-
-
RARα: Intrón 2
PML:
- Intrón 6 (bcr1;55%)
- Exón 6 (bcr2; 5%)
- Intrón 3 (bcr3;40%)
Receptor anormal del ác.
retinoico con efecto
dominante sobre RARα,
antagonizando la
diferenciación.
LMA CON ALTERACIONES DE 11q23 (MLL)
•
•
•
Involucrado en
proliferación,
supervivencia y
diferenciación de célula
madre hematopoyética
pluripotencial
Reordenado en LMA de
novo, LMA secundaria y
LLA
Pronóstico adverso /
controvertido
LMA CON ALTERACIONES DE 11q23 (MLL)
1


2
1
1
2
2
6
1
3
7
2
1
13
14
7
19
19
7
19
15
20
14
209
8
14
19
20
15
8
10
t( 4;11)
20
11
9
15
16
10
1
2
22
21
22
X
19
22
11
16
3
14
18
17
18
8
22
Y
15
X
20
X
12
X
17
7
12
22
13
17
18
18
16
21
11
17
5
17
6
11
12
5
12
4
21
11
4
10
16
10
16
21
5
9
10
21
19
4
15
20
13
9
8
14
3
13
6
9
5
4
15
8
6
13
2
8
3
14
7
t(4;11)
3
7
13
6

4
Incidencia: 5-6% de todas las LMA
Más frecuente en:
 Niños
 LMA 2arias a tratamiento con inhibidores de la
topoisomerasa II
Morfología:
 Diferenciación monocítica o mielomonocítica
 Se han descrito LMAs con o sin maduración
Clínica:
 CID
 Sarcomas extramedulares
 Infiltración de piel y encías
6

3
Y
LMA CON ALTERACIONES DE 11q23 (MLL)
LMA CON ALTERACIONES DE 11q23 (MLL)
amplificaciones
- Múltiples
dianas
con las que
fusionarse.
Múltiples reordenamientos
deleciones
trisomías
- Elevada
heterogeneidad
LMA CON ALTERACIONES DE 11q23 (MLL)
Grupo de varias enfermedades (no distinguibles
morfológicamente) englobadas bajo un mismo
nombre  posibles implicaciones futuras
t(4;11)
t(6;11)
t(9;11)
t(10;11)
t(11;19)/MLL-ELL
t(11;19)/MLL-ENL
FAB
M4
M4/M5a
M5a
M5a
M4
M4/M5a
t-AML/MDS
5.5 %
nil
10 %
1%
7%
nil
CLASIFICACIÓN LMA WHO 2008
FAB M7 en niños
Mal pco
t(1;22)(q21;q26.2) con RBM15-MKL1
Basófilos anormales
 t(6;9)(p23;q34) con DEK-NUP214
Mal pco
 inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2) con RPN1EVI1
Displasia trilineal con
Prominentes MGK displásicos
 Categorías moleculares
Mal pcoprovisionales:
• Mutación NPM1
• Mutación CEBPA

CORRELACIÓN MORFOLOGÍA CITOGENÉTICA
IMPACTO PRONÓSTICO DE LA
CITOGENÉTICA
•
•
•
•
Marcada influencia en la presentación y evolución de la
LMA
Altísimo valor predictivo sobre:
• Tasas de remisión completa
• Supervivencia libre de enfermedad o riesgo de
recaída
• Supervivencia global
Investigación de los mecanismos implicados en la
leucemogénesis
Individualizar tratamiento  Nuevas diana terapéuticas
ALTERACIONES CITOGENÉTICAS EN LMA
MRC (%)
CALGB (%)
SWOG/ECOG (%)
N = 1612
N = 1213
N = 609
Normal
680 (42)
582 (48)
244 (40)
t(8;21)
122 (8)
81 (7)
50 (8)
Inv(16)
57 (4)
96 (8)
53 (9)
11q23
60 (4)
54 (5)
42 (7)
+8
48 (3)
41 (3)
25 (4)
Otras numéricas
219 (14)
--
--
Otras estructurales
366 (23)
--
--
t(6;9)
--
8 (0,7)
11 (2)
t(9;22)
--
--
7 (1)
Abn (3q)
40 (3)
12 (1)
12 (2)
Alto riesgo
163 (10)
248 (22)
106 (30)
MRC: Medical Research Council; CALGB: Cancer and Leukemia Group B; SWOG/ECOG: Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group.
otras
Complejo
abn(3q)
25
-5/5q-
30
-7/7q-
35
del 9q
40
21+
45
11q23
8+
Normal
inv(16)
t(8;21)
(%)
t(15;17)
DISTRIBUCIÓN DE LAS ANOMALÍAS
50
MRC
SWOG/ECOG
CALGB
20
15
10
5
0
ALTERACIONES CITOGENÉTICAS EN
FUNCIÓN DE LA EDAD
Menores de 55 años (%)
Mayores de 55 años (%)
Complejo
6
13
-5
2
5
del(5q)
2
7
-7
4
8*
del(7q)
2
4*
11q23
4
1
t(8;21)
8
2
inv(16)
4
1
* P no significativa.
CITOGENÉTICA Y SG EN FUNCIÓN DE LA
EDAD
favorable
normal
otras intermedias
Adversas no complejas
complejas
Grimwade et al, Blood 2001
GRUPOS PRONÓSTICOS EN FUNCIÓN DE
LA CITOGENÉTICA
Grupos
Pronóstico
Favorable
Alteraciones citogenéticas
t(8;21)
inv(16)
Intermedio
Normal, +8, +21, +22, abn(11q23), del(9q), otras
Desfavorable
-5/del(5q), -7/del(7q), abn(3q), 20q, 21q, 17p, t(6;9),
t(9;22), cariotipos complejos con  3(5) anomalías
Alteraciones en las que existen discrepancias entre las distintas clasificaciones.
CLASIFICACIÓN CITOGENÉTICA
SG EN FUNCIÓN DEL NÚMERO DE
ANOMALÍAS EN CARIOTIPO COMPLEJO
Byrd et al, Blood 2002
PRONÓSTICO EN FUNCIÓN DEL CARIOTIPO
RC (%)
MI (%)
R (%)
RR (%)
SG (%)
Grupo
377
91
8
1
35
65
MRC
177
88
--
--
21
55
CALGB
121
84
--
--
--
55
SWOG/ECOG
1072
86
6
8
51
41
MRC
800
67
--
--
67
24
CALGB
278
76
--
--
--
38
SWOG/ECOG
163
63
14
23
76
14
MRC
147
32
--
--
92
5
CALGB
184
55
--
--
--
11
SWOG/ECOG
n
Favorable
Intermedio
Desfavorable
RC: remisión completa; MI: muerte en inducción; R: resistencia; RR: riesgo de recaída; SG: supervivencia global.
SG
GRUPOS DE RIESGO CITOGENÉTICO
LMA. SUPERVIVENCIA GLOBAL
desfavorable
100
100
80
80
Percent
Percent
favorable
60
40
Normal (n-680)
t(8;21) (n=122)
t(15;17) (n=198)
Inv (16) (n=57)
20
Normal (n-680)
- 5 (n=26)
- 7 (n=61)
Del(5q) (n=28)
Abn(3q) (n=40)
Complex (n=95)
60
40
20
0
0
0
1
2
3
Years from Entry
4
5
0
1
2
3
4
5
Years from Entry
Grimwade et al, Blood 1998
SG: INFLUENCIA DE ANOMALÍAS
GENÉTICAS ASOCIADAS
Grimwade et al, Blood 1998
EVOLUCIÓN EN PACIENTES CON
ANOMALÍAS GENÉTICAS FAVORABLES
CBF
t(8;21)
Inv (16)
Ambas
n
RC (%)
Muerte
precoz
(%)
122
98
2
0
49
44
MRC
81
91
2
6
47 (CIR)
52
CALGB
161
96
2
2
52 (SLE)
59
FRENCH
57
88
12
0
42
61
MRC
96
85
10
4
55 (CI)
57
CALGB
110
93
5
2
42 (CI)
58
FRENCH
121
84
--
55
SWOG/E
COG
Resistencia
(%)
RR (%)
SG (%)
Grupo
16
ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS
ESPECÍFICAS
Normal
11q23
+8
abn (3q)
n
CR
(%)
Early deaths Resistances Relapse Risk
(%)
(%)
(5 yr)
OS
(5 yr)
Group
680
88
6
6
53*
42*
MRC
582
68
11
21
66
24
CALGB
60
87
7
7
47*
45*
MRC
54
74
13
13
75
20
CALGB
48
84
7
8
42*
42*
MRC
41
61
20
23
69
20
CALGB
40
63
23
15
85*
12*
MRC
12
17
25
58
100
0
CALGB
CITOGENÉTICA
Supervivencia global
1
SG / SLR n = 465 / 275
P < 0.0001
Probability
0,8
Favorable (n = 24 / 19)
Intermedio (n = 227 / 154)
Desfavorable (n = 56 / 25)
0,6
39%
0,4
21%
11%
0,2
12
0
0
12
24
24
36
48
60
36
72
84
48
0%
60
72
84
96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240
Months
Supervivencia libre de recaída
1
P = 0.02
Probability
0,8
Mediana de SG
6 vs 13 vs 14 m
47%
0,6
31%
0,4
Mediana de SLR
8 vs 16 vs 23 m
11%
0,2
12
0
0
12
24
24
36
48
36
60
0%
48
72
84
60
96
72
84
108 120 132 144 156 168 180 192 204
Months
LMA CON t (6;9) (p23;q34) DEKNUP 214



Adultos jóvenes
FAB variable: M2-M4
Duplicaciones FLT3
Acute myeloid leukaemia
with 11q23/MLL
rearrangement
In the WHO classification of AML, therapy
related cases are in one category
 All the others are lumped together
 Apart from the cases in infants associated
with t(4;11)(q21;q23), they tend to be
mainly FAB category M5 and less often
M4

AML with t(9;11)(p21-22;q23)
Blood film of a
patient with M5
AML associated
with t(9;11)
Acute myeloid leukaemia
with 11q23 breakpoints and
MLL rearrangement
Is this one disease or many?


In the WHO classification all the cases that are
not therapy-related are lumped together
The results of the European 11q23 workshop and
other published data suggest that this is an
oversimplification—that there are many disease
under this umbrella
AML with t(6;9)(p23;q34)



DEK-NUP214
fusion
Abnormal basophils
Poor prognosis
AML with inv(3;q21q26) or
t(3;3)(q21;q26)



RPN1-EVI1 fusion
Trilineage dysplasia with
prominent dysplastic
megakaryocytes is typical
Prognosis is poor
AML with t(1;22)(p13;q13)
• RBM15-MKL1 fusion
• FAB M7 AML in infants
Anomalías cromosómicas específicas
Outcome por grupos de riesgo
Interme
dio
Alto
n
CR
(%)
Early deaths Resistances Relapse Risk
(%)
(%)
(5 yr)
OS
(5 yr)
Group
1072
86
6
8
51*
41*
MRC
582
68
--
--
66
24
CALGB
278
76
--
--
--
38
SWOG/ECOG
163
63
14
23
76*
14*
MRC
147
32
--
--
92
5
CALGB
184
55
--
--
--
11
SWOG/ECOG
Risk stratification
Complex karyotype
OS of AML patients with a complex karyotype
defined as 3 or more, 3 or 4, and 5 or more abnormalities
48
Byrd, J. C. et al. Blood 2002;100:4325-4336
Outcome of patients with high-risk
cytogenetics
OS by cytogenetic risk status
Slovak, M. L. et al. Blood 2000;96:4075-4083
50
Byrd, J. C. et al. Blood 2002;100:4325-4336