Transcript Avances en Leucemia Mieloide Aguda

Avances en Leucemia Mieloide Aguda
Miguel A. Sanz
Coordinador del Grupo PETHEMA
Hospital Universitario La Fe
Valencia, España
X Reunión Científica de la Sociedad CastellanoManchega de Hematología y Hemoterapia
Pastrana, Guadalajara (abril de 2011)
Lowenberg B. N Engl J Med 2008;358:1960-1962
Los días en que el microscopio era la principal herramienta
para clasificar las diversas formas de LMA y predecir la
respuesta de los pacientes parecen haber pasado.
Lowenberg B. N Engl J Med 2008;358:1960-1962
Avances en la LMA
De la morfología a las alteraciones genómicas
El descubrimiento de mutaciones y alteraciones
en la expresión génica, que determinan el
fenotipo de las células leucémicas e influyen en
la respuesta al tratamiento, ha cambiado no sólo
el papel del microscopio en el diagnóstico de las
leucemias sino también el manejo de estas
enfermedades.
Lowenberg B. N Engl J Med 2008;358:1960-1962
Alteraciones Genómicas en la LMA
Integración en el algoritmo de decisión
Es preciso clarificar el significado pronóstico de
todas las alteraciones genómicas que se
encuentran en la LMA e integrar este
conocimiento en un algoritmo de decisión
clínicamente útil que incluya los tradicionales
marcadores citogenéticos.
Lowenberg B. N Engl J Med 2008;358:1960-1962
Alteraciones Genómicas en la LMA
Esquema de la presentación
• De la LMA como entidad única a las entidades
nosológicas específicas.
• Impacto de las alteraciones genómicas en el
algoritmo terapéutico:
• del tratamiento único al tratamiento dirigido a dianas,
pasando por la terapia adaptada al riesgo
Morfología y Citoquímica
Clasificación FAB
M0
M1
M2
M3
M4
M5
M6
M7
Diagnóstico Integrado
Enfermedades Oncohematológicas
Clasificación WHO (2008)
Cambios en la Estrategia Terapéutica
De la terapia única la terapia dirigida en la LMA
Terapia Única
“one size fits all”
Tratamiento Adaptado
(edad, linaje morfológico, citogenética)
“Tailored Therapy”
Tratamiento Dirigido a Dianas
“Targeted Therapy”
Fases del Tratamiento de la LMA
INDUCCIÓN A LA REMISIÓN
Esquema “3 + 7”
TERAPIA POSTREMISIÓN
Consolidación
Intensificación
QT intensiva
TPH
Inducción a la Remisión de la LMA
Esquema estándar actual (‘3 + 7’)
Idarrubicina, 12 mg/m2/día x 3
(Daunorubicina, 60 mg/m2/día x 3)
+
Ara-C, 100 – 200 mg/m2/día x 7
Tasas de RC: 60-80%
Original Article
Anthracycline Dose Intensification in
Acute Myeloid Leukemia
Hugo F. Fernandez, M.D., Zhuoxin Sun, Ph.D., Xiaopan Yao, Ph.D., Mark R. Litzow,
M.D., Selina M. Luger, M.D., Elisabeth M. Paietta, Ph.D., Janis Racevskis, Ph.D.,
Gordon W. Dewald, Ph.D., Rhett P. Ketterling, M.D., John M. Bennett, M.D., Jacob M.
Rowe, M.D., Hillard M. Lazarus, M.D., and Martin S. Tallman, M.D.
N Engl J Med
Volume 361(13):1249-1259
September 24, 2009
AML 17- 60 years
Hazard Ratios for Death by Subgroup
Fernandez HF et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259
AML 17- 60 years
Kaplan-Meier Estimates of Overall Survival
Fernandez HF et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259
AML 17- 60 years
Kaplan-Meier Estimates of Overall Survival
Fernandez HF et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259
AML 17- 60 years
Kaplan-Meier Estimates of Overall Survival
Fernandez HF et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259
AML 17- 60 years
Kaplan-Meier Estimates of Overall Survival,
According to Mutation Status
Fernandez HF et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259
AML 17- 60 years
Kaplan-Meier Estimates of Overall Survival,
According to Mutation Status
Fernandez HF et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259
Original Article
High-Dose Daunorubicin in Older
Patients with Acute Myeloid Leukemia
Bob Löwenberg, M.D., Gert J. Ossenkoppele, M.D., Wim van Putten, M.Sc., Harry C.
Schouten, M.D., Carlos Graux, M.D., Augustin Ferrant, M.D., Pieter Sonneveld, M.D.,
Johan Maertens, M.D., Mojca Jongen-Lavrencic, M.D., Marie von Lilienfeld-Toal, M.D.,
Bart J. Biemond, M.D., Edo Vellenga, M.D., Marinus van Marwijk Kooy, M.D., Leo F.
Verdonck, M.D., Joachim Beck, M.D., Hartmut Döhner, M.D., Alois Gratwohl, M.D.,
Thomas Pabst, M.D., Gregor Verhoef, M.D., for the Dutch-Belgian Cooperative Trial
Group for Hemato-Oncology (HOVON), German AML Study Group (AMLSG), and
Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) Collaborative Group
N Engl J Med
Volume 361(13):1235-1248
September 24, 2009
Effect of Remission-Induction Chemotherapy with an Escalated Dose
of Daunorubicin versus a Conventional Dose on Event-free Survival
and Overall Survival in Patients 60 years of Age or Older with Acute
Myeloid Leukemia
Lowenberg B et al. N Engl J Med 2009;361:1235-1248
Effect of Remission-Induction Chemotherapy with an Escalated Dose
of Daunorubicin versus a Conventional Dose on Event-free Survival
and Overall Survival in Patients 60 years of Age or Older with Acute
Myeloid Leukemia
Lowenberg B et al. N Engl J Med 2009;361:1235-1248
Effect of Remission-Induction Chemotherapy with an Escalated Dose
of Daunorubicin versus a Conventional Dose on Event-free Survival
and Overall Survival in Patients 60 years of Age or Older with Acute
Myeloid Leukemia
Lowenberg B et al. N Engl J Med 2009;361:1235-1248
Effect of Remission-Induction Chemotherapy with an Escalated Dose
of Daunorubicin versus a Conventional Dose on Event-free Survival
and Overall Survival in Patients 60 years of Age or Older with Acute
Myeloid Leukemia
Lowenberg B et al. N Engl J Med 2009;361:1235-1248
Tratamiento Estándar de la LMA
Avances en resultados
• Tasas de RC con esquemas clásicos: 65% a 85%
Figure 1. Estimates of overall survival
overall
≤ 55 years
Tallman, M. S. et al. Blood 2005;106:1154-1163
Copyright ©2005 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
> 55 years
Caracterización Genética de la LMA
Primera alteración citogenética específica
LPA
LPA t(15;17)
10%
LMA
 t(15;17) 
LMA
LMA
90%
Estrategia terapéutica
Estrategia terapéutica
“one size fits all”
“tailored therapy”

“targeted therapy”
Caracterización Genética de la LMA
Principales alteraciones citogenéticas
Normal
t(15;17)
t(8;21)
Inv(16)
MLL (11q23)
complejo
-7/7q-5/5qabn(3q)
De una entidad a múltiples
entidades nosológicas
Numéricas
Estructurales
Avances en el Pronóstico de la LMA
Valor pronóstico de la citogenética
Citogenética normal y desfavorable
100
100
80
80
Percent
Percent
Citogenética normal y favorable
60
40
Normal (n-680)
t(8;21) (n=122)
t(15;17) (n=198)
Inv (16) (n=57)
20
1
2
60
40
20
0
0
Normal (n-680)
- 5 (n=26)
- 7 (n=61)
Del(5q) (n=28)
Abn(3q) (n=40)
Complex (n=95)
3
Years from Entry
4
5
0
0
1
2
3
4
5
Years from Entry
Grimwade et al. Blood 1998;92(7):2322-2333.
Avances en el Pronóstico de la LMA
Impacto en el algoritmo terapéutico
Estrategia terapéutica
Percent
Citogenética favorable
100
“adaptada al riesgo”
80

60
• No TPH alogénico
(disbalance
riesgo/beneficio)
40
Normal (n-680)
t(8;21) (n=122)
t(15;17) (n=198)
Inv (16) (n=57)
20
0
0
1
2
3
4
5
• AD/Ara-C (2-3 ciclos)
Years from Entry
Excepciones: 1) Mutaciones C-KIT; 2) > 1 ciclo de inducción; 3)
ERM por CF >0,1% (postinducción )
Avances en el Pronóstico de la LMA
Impacto en el algoritmo terapéutico
Estrategia terapéutica
Citogenética desfavorable
100

80
• TPH alogénico
• Tratamientos
investigacionales
Percent
“adaptada al riesgo”
Normal (n-680)
- 5 (n=26)
- 7 (n=61)
Del(5q) (n=28)
Abn(3q) (n=40)
Complex (n=95)
60
40
20
0
0
1
2
3
Years from Entry
4
5
Avances en el Pronóstico de la LMA
Impacto en el algoritmo terapéutico
Estrategia terapéutica
Citogenética normal
100

80
Percent
“adaptada al riesgo”
Normal (n-680)
- 5 (n=26)
- 7 (n=61)
Del(5q) (n=28)
Abn(3q) (n=40)
Complex (n=95)
60
40
20
0
0
1
2
3
Years from Entry
4
5
Caracterización Genética de la LMA
Mutaciones y alteraciones de expresión génica
Mutaciones
Normal
FLT3,
NPM1,
t(15;17)
CEBPA, MLL1,
t(8;21)
WT1,
NRAS,
PTPN11,
Inv(16) CBL,
…
MLL (11q23)
complejo
Expresión
génica
alterada
-7/7q-
Cambios epigenéticos
Metilación
Acetilación histonas
miRNA
-5/5qERG, MN1,
abn(3q)
EVI1,
BAALC,
WT1,
...
Numéricas
Estructurales
Caracterización Genética de la LMA
Mutaciones recurrentes en CN y pronóstico
Schlenk RF et al. N Engl J Med 2008;358:1909-1918
Caracterización Genética de la LMA
Mutaciones recurrentes en CN y pronóstico
FLT3
NPM1
CEBPA
Normal
MLL-PTD
t(15;17)
t(8;21)
Inv(16)
MLL
complejo
-7/7q-5/5qabn(3q)
Numéricas
Estructurales
Döhner K. et al., Blood 2005
Mutaciones NPM1, FLT3-ITD y CEBPA
Impacto pronóstico según el genotipo en CN
Relapse-free survival
Overall survival
"Other genotypes" is defined as the FLT3-ITD genotype and the triple-negative
genotype consisting of wild-type NPM1 and CEBPA without FLT3-ITD.
Schlenk RF et al. N Engl J Med 2008;358:1909-1918
Mutaciones NPM1, FLT3-ITD y MLL
RFS con aloTPH según el genotipo en CN
Excluyendo mutaciones de CEBPA
Schlenk RF et al. N Engl J Med 2008;358:1909-1918
Algoritmo Diagnóstico
Riesgo estándar
NPM+
FLT3-ITD-
CEBPA+
NPM-
CN
CEBPAFLT3-ITD+
Riesgo alto
Avances en el Pronóstico de la LMA
Impacto en el algoritmo terapéutico
Citogenética
favorable
Citogenética
normal
Citogenética
desfavorable
NPM1+ FLT3CEBPA
• No TPH alogénico
(disbalance
riesgo/beneficio)
Otros genotipos
• TPH alogénico
• Tratamiento
investigacional
• AD/Ara-C (2-3 ciclos)
Dirigido a
diana
No dirigido a
diana
Esquema Terapéutico del PETHEMA
Tratamiento post-remisión adaptado al riesgo
• Edad
• Citogenética
• Biología molecular
• Enfermedad residual
Cambios de Estrategia en la LMA
De la terapia única la terapia dirigida
Terapia Única
“one size fits all””
Tratamiento Adaptado
(edad, linaje morfológico, citogenética)
“Tailored Therapy”
Tratamiento Dirigido a Dianas
“Targeted Therapy”
CALGB 10603/RATIFY INTERGROUP
STUDY
NCIC
EORTC
AMLSG
SAL OSHO
CETLAM
GIMEMA
PETHEMA
CALGB
ECOG
SWOG
Brazil
RATIFY: Study Schema
Midostaurin
group
Treatment-naïve
AML patients
with activating
Flt-3 mutations
Randomization
(n = 513)
Control
group
Cytarabine
(200 mg/m2/day,
Days 1–7)
+
Daunorubicin
(60 mg/m2/day,
Days 1–3)
+
Midostaurin
(50 mg, bid, Days 8–21)
High-dose
cytarabine
(3 g/m2/day BID Days
1, 3, and 5)
+
Midostaurin
(50 mg, bid,
Days 8–21)
Midostaurin
(50 mg, bid,
Days 1–28)
Induction
(1–2 cycles)
Consolidation
(4 cycles)
Continuation
(12 cycles)
Cytarabine
(200 mg/m2/day,
Days 1–7)
+
Daunorubicin
(60 mg/m2/day,
Days 1–3)
+
Placebo
(bid, Days 8–21)
High-dose
cytarabine
(3 g/m2/day BID
Days 1, 3, and 5)
+
Placebo
(bid, Days 8–21)
Placebo
(bid, Days 1–28)
CR
CR
Primary endpoint: overall survival
Study drug is given on Days 8-21 after each course of chemotherapy, and Days 1-14
of each 28 day Maintenance cycle.
55