Transcript Seminarium: Krytyczna ocena wyników badań klinicznych

Zasady prowadzenia i interpretacji wyników
badań klinicznych wg. EBM.
Uzależnienia lekowe, tolerancja.
Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej
dr n. med. Agnieszka Śliwińska
Proces oceny leku
Badania podstawowe
Badania przedkliniczne
Badania kliniczne I, II, III i IV fazy
International Conference on Harmonisation of
Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human Use (ICH)
• Wytyczne zapewniające, ze dobra jakość, bezpieczeństwo i
skuteczność leku zostały potwierdzone w badaniach klinicznych
prowadzonych w sposób wydajny i „kosztowo-efektywny”
• Dbają o interes chorego i służby zdrowia tak aby uniknąć powielania
badań klinicznych i zmniejszyć liczbę używanych zwierząt zachowując
standardy bezpieczeństwa i efektywności leku
Badania przedkliniczne
•
•
•
•
Prowadzone są na zwierzętach doświadczalnych i przy
zastosowaniu testów in vitro
obejmują ocenę farmakodynamiki i farmakokinetykę
potencjalnego leku oraz badania toksykologiczne
są ukierunkowane i dot. określonego układu
(poszukuje się zw., których budowa chem. pozwala
przewidzieć charakter aktywności farmakologicznej)
przy braku wiedzy o działaniu farmakologicznym
związki poddaje się bad. przesiewowym
Badania przedkliniczne obejmują ocenę
toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej
•
•
•
•
•
Wskaźnik terapeutyczny u zwierząt - stosunek dawki śmiertelnej
dla 50% badanych zwierząt (LD50) do dawki skutecznej dla 50%
zwierząt (ED50)
badanie toksyczności ostrej - lek podawany jest jednorazowo przy
2 drogach wprowadzenia
badanie toksyczności podostrej - lek podawany jest codziennie
przez 4 tyg.
badanie toksyczności przewlekłej - lek podawany jest przez kilka
m-cy
ocenia się zmiany histologiczne w tkankach i narządach oraz
zmiany cytologiczne i biochemiczne we krwi i moczu
Badania kliniczne (Clinical Trial)
metodyczne badanie produktów
medycznych na człowieku, zarówno
na pacjentach jak i na zdrowych
ochotnikach przeprowadzone w celu
odkrycia i/lub stwierdzenia
jakichkolwiek efektów ubocznych
związanych z tymi produktami i/lub
badania ich wchłaniania, dystrybucji,
metabolizmu i wydalania w celu
określenia skuteczności i
bezpieczeństwa tych produktów
Ustawa Prawo farmaceutyczne
Warunki niezbędne do przeprowadzenia
badania klinicznego
1.
2.
3.
4.
5.
6.
założenia badania powinny przewidywać wyższość ewentualnych
korzyści nad ryzykiem dla zdrowia lub życia osoby poddanej
badaniu
powinno być poprzedzone badaniami na zwierzętach lub innymi
badaniami zgodnie z obecnym stanem wiedzy
prawo dokonywania eksperymentów mają tylko zespoły
upoważnione do prowadzenia badań klinicznych
wymagają zgody uczestnika, mogą być przerwane na jego
życzenie
obowiązuje poufność odnośnie osób biorących udział w badaniu
oraz wszystkich danych związanych z ich zdrowiem
przeprowadza się po uzyskaniu zgody Ministra Zdrowia i Komisji
Bioetycznej
Etapy badań klinicznych
•
•
•
•
I faza - badania wstępne
II faza - badania orientacyjne
III faza - kontrolowane
próby kliniczne
IV faza - badania
przedłużone
Badania kliniczne I fazy
•
•
•
•
ocena tolerancji i toksycznego działania nowego leku
na poszczególne narządy, a także określenie sposobu
jego dawkowania
prowadzone są na zdrowych ochotnikach (20-100)
leki szczególnie toksyczne od początku podaje się
ludziom chorym, których leczeniu maja one służyć np.
leki przeciwnowotworowe
dawki 1/10 min. dawki skutecznej dla psów lub małp,
1/60 min. dawki efektywnej dla zwierząt najbardziej
wrażliwych lub 1/600 LD50 dla tych zwierząt
Badania kliniczne I fazy (2)
•
•
oznacza się poziom danego leku we krwi w różnym
czasie po jego podaniu oraz ich korelację z poziomami
stężeń uzyskiwanymi w bad. na zwierzętach dośw.,
przy których nastąpiło działanie toksyczne
wstępne badanie absorbcji, eliminacji i metabolizmu
Badanie kliniczne II fazy
•
•
•
•
•
wstępna ocena skuteczności leczniczej nowego leku
(wykazanie aktywności terapeutycznej u ludzi i
kwalifikacja do dalszej oceny)
opracowanie najbardziej skutecznego sposobu
podawania leku
uzasadnienie dalszego prowadzenia badań
prowadzone są na przynajmniej 10 chorych w 3
ośrodkach, nie wymagają grupy kontrolnej (20-300
zdrowych ochotników i/lub pacjentów)
Ocena częstości występowania działań niepożądanych
Badania kliniczne III fazy
•
•
•
weryfikacja skuteczności terapeutycznej w porównaniu
z konwencjonalna metodą leczenia lub z placebo na
większej liczbie chorych (300-3000)
prowadzi się również w dalszym ciągu obserwację
działań niepożądanych
ważny jest dobór chorych do grupy badanej i kontrolnej
(uwzględnia się wiek, płeć i zaawansowanie choroby)
Badania fazy IV
•
•
•
•
•
Prowadzone po dopuszczeniu leku do powszechnego użytku
ustalają dodatkowe wskazania i przeciwwskazania do
stosowania, wykrywają rzadkie objawy niepożądane,
oceniają interakcje z innymi lekami, charakteryzują zespół
kliniczny przedawkowani, oceniają działanie leku u chorych z
niewydolnością wątroby i nerek, oceniają wpływ wieku
chorego na działanie leku, ustalają bezpieczeństwo
stosowania leku u kobiet w ciąży
przeprowadzane są w jednostkach, które prowadziły
poprzednie badania kliniczne
trwają > 2 lata
Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego kompletuje i
podsumowuje wyniki obserwacji
EBM założenia
1.
2.
3.
Decyzje kliniczne powinno się podejmować na podstawie systematycznych
podsumowań dostępnych danych naukowych o najwyższej jakości
Do rozsądnego korzystania z piśmiennictwa konieczna jest dobrze przemyślana
hierarchia danych naukowych
Same dane naukowe nigdy nie wystarczają do podejmowania decyzji
klinicznych; konieczny jest bilans korzyści, ryzyka, uciążliwości i kosztów, z
uwzględnieniem systemu wartości i preferencji pacjenta
Historia EBM
Publikacja w „British Medical Journal” badania klinicznego z losowym przydziałem
chorych do grup (zastosowanie streptomycyny do leczenia gruźlicy) po II wojnie
światowej
Rozwój metodologii badań klinicznych - epidemiologia kliniczna twórcy
Archie Cochrane (Wielka Brytania), Alvan Feinstein (USA), Davis Sackett (Kanada)
1956-1962 narodziny ponad 10 000 dzieci z fokomelią wskutek przyjmowania przez
ich matki w czasie ciąży talidomidu, ustawa Kefauver Harris Amendment wymóg przedstawiania przez producentów zamierzających wprowadzić nowy lek
na rynek amerykański dowodów skuteczności przed dopuszczeniem do
stosowania, uznanie badań z randomizacją za standard oceny korzyści
1981 rozwój metodyki badań klinicznych, publikacja w „Can Med. Assoc. J” Jak
czytać czasopisma kliniczne?
Rozpowszechnianie zasad EBM
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1991 - „American College of Physician Journal Club” pierwsze czasopismo ze
skrótami z doniesień badań o dużym znaczeniu klinicznym i wysokiej jakości
metodologicznej
„Evidence-besed Mental Health”, „Evidence-based Nursing”, „Evidence-based
Cardiology”
1993-2000 pierwszy podręcznik „User’s Guides to the Medical Literature”
2008 II wydanie „User’s Guides to the Medical Literature”
Bazy danych, „Cochrane Collaboration”
Koncepcja GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and
Evaluation” wymaga od osób wykonujących przeglądy systematyczne właściwego
sformułowania pytania, określenia wszystkich skutków zdrowotnych istotnych dla
pacjentów i oceny jakości danych naukowych pod kątem metodyki badań, ich
ograniczeń, precyzji, spójności i stopnia, w jakim odnoszą się do danego problemu
klinicznego
Wydźwięk GRADE
Zasady GRADE zostały przyjęte przez WHO, American College of Physicians,
American Thoracic Society
Schemat GRADE jest wykorzystywany w najwyższej jakości i najpopularniejszych
źródłach podsumowań danych naukowych (BMJ Clinical Evidence) i zaleceń
(upToDate) przeznaczonych dla klinicystów
Trzy podstawowe zasady EBM
Właściwe wykorzystanie
danych wymaga znajomości
hierarchii ich wiarygodności
Całościowe rozważenie korzystnych
i niekorzystnych aspektów
określonego postępowania
(skutków zdrowotnych, uciążliwości
i kosztu) z uwzględnieniem
wartości i preferencji pacjenta
Podsumowania możliwie
najwyższej jakości dostępnych
danych dotyczących
prawidłowo sformułowanego
pytania klinicznego
Decyzja
kliniczna
Składowe pytania klinicznego PICO
POPULATION (Populacja, pacjent)
INTERVENTION (metoda leczenia, badanie diagnostyczne, ekspozycja na szkodliwą
substancję lub czas (w przypadku prognozowania) w grupie badanej i kontrolnej)
COPMPARISION (interwencja kontrolna, porównawcza, którą nowa metoda miałaby
zastapić)
OUTCOME (skutek interwencji i sposoby ich oceny, punkt końcowy)
Pacjenci (populacja)
Czy uzyskane informacje można odnieść do konkretnego pacjenta?
Zwróć uwagę na:
Wiek, płeć, rasę
Liczbę pacjentów
Choroby współistniejące
Rodzaj leku (konkretny czy grupa, dawka)
Czas obserwacji
Kryteria włączenia i wykluczenia
Punkty końcowe
1.
2.
3.
4.
5.
Obiektywne i subiektywne
Klinicznie istotne i zastępcze (główny punkt końcowy – primary outcome i
punkty końcowe dodatkowe – secondary outcomes)
Złożone
Jakość życia
Koszty opieki zdrowotnej
Punkty końcowe (endpoints, outcomes)
Mierzalny skutek (nie tylko zdrowotny), który może wystąpić w trakcie obserwacji
osób biorących udział w badaniu, albo który może być następstwem bądź to
narażenia na dany czynnik (np. palenie tytoniu), bądź to działania interwencji
profilaktycznej lub leczniczej
Przykłady: zgon, ból barku, liczba punktów uzyskanych w kwestionariuszu, stęż.
glukozy we krwi
Punkty końcowe
OBIEKTYWNE (twarde)
SUBIEKTYWNE (miękkie)
Zgon
Nasilenie depresji
Amputacja kończyny
Nasilenie objawów podmiotowych
astmy
Stężenia frakcji lipidów
Stan emocjonalny
Cechy: pomiar prosty i niezależny (mniej Cechy: pomiar trudny (trzeba
zależny) od interpretacji osób
precyzyjnie zdefiniować punkty
oceniających
końcowe) i zależny od osób
oceniających (pacjenci i lekarze nie
powinni znać przynależności
uczestników badania do grup
Punkty końcowe
Klinicznie istotne
Zastępcze
Punkty końcowe ważne dla pacjentów
Parametry laboratoryjne lub
fizjologiczne powiązane z klinicznie
istotnymi punktami końcowymi
Zgon, zawał serca, jakość życia
Ciśnienie tętnicze, stężenie
cholesterolu, gęstość mineralna kości
Złożone punkty końcowe
Trudno jest zaobserwować istotne klinicznie wpływ kolejnej interwencji na zdarzenia
kliniczne ponieważ dzięki stosowanemu leczeniu występują one rzadziej.
Zaobserwowanie odpowiedniej liczby punktów końcowych i wykazanie korzystnego
wpływu nowej interwencji jest trudne i wymaga włączenia do badania dużej
liczby chorych lub wydłużenia czasu obserwacji.
Z tej przyczyny badacze oceniają tzw. złożone punkty końcowe, np. zgon, zawał
serca, potrzeba hospitalizacji, przy czym dla danego pacjenta liczy się tylko
jedno zdarzenia- to, które wystąpiło pierwsze.
Zwiększa to prawdopodobieństwo wykrycia różnicy i mniejszymi kosztami.
Autorzy badania zawsze powinni podać oddzielnie wpływ ocenianej interwencji na
każdą ze składowych złożonego punktu końcowego!!!
Jakość życia związana ze zdrowiem
1.
Instrumenty służące do oceny jakości życia - Jakość życia (quality of life, QoL),
w tym jakość życia związana ze zdrowiem (health-related quality of life,
HRQoL):
– Instrumenty ogólne – szerokie spektrum oceny, mniej wrażliwe
– Instrumenty swoiste dla danej choroby – oceniają aspekty życia związane z
daną chorobą, bardziej wrażliwe
Interwencja
1.
Precyzja opisu interwencji ocenianej i kontrolnej;
–
postać leku, dawka, częstość i droga podawania
– Inne leki przyjmowane w czasie badania (przewlekle, czy doraźnie, itp.)
2. Dobór interwencji w grupie kontrolnej (lek standardowy, lek z tej samej grupy,
placebo)
Czy pacjenci z grupy kontrolnej nie powinni byli otrzymać innego leczenia zamiast
placebo?
UWAGA!!! na badania kliniczne, w których lek kontrolny stosuje się w dawce mniejszej
niż dawka uznana za równoważną zastosowanej dawce leku ocenianego, wtedy
łatwiej wykazać, ż oceniany lek jest skuteczniejszy
3. Efekt grupowy leków
Czy można przyjąć, że leki należące do jednej grupy mają podobne działanie i można je
stosować zamiennie aby osiągnąć podobne skutki kliniczne?
Ocena informacji o metodzie leczniczej, rokowaniu lub
szkodliwości
1.
2.
3.
Rodzaje i metodologia badań klinicznych
Miary efektu:
–
Pojęcia
–
Ryzyko
–
Różnica ryzyka (ARR, ARI, ABI)
–
NNT
–
NNH
–
Ryzyko względne, korzyść względna
–
Względne zmniejszenie ryzyka (RRR, RRI, RBI)
–
Hazard względny (HR)
–
Iloraz szans (OR)
Interpretacja wyników:
–
Poziom istotności statystycznej (p)
–
Przedział ufności (CI)
–
Istotność statystyczna a istotność kliniczna
–
Analiza w podgrupach
–
Czy mogę wyniki badania klinicznego wykorzystać w opiece nad konkretnym pacjentem?
Ocena informacji o metodzie leczniczej, rokowaniu lub
szkodliwości - pojęcia
1.
2.
3.
4.
5.
Czynniki zakłócające (confounding factors)
Błąd systematyczny (bias) – nierównowaga czynników zakłócających
Błąd przypadkowy (random error) – nieznacznie odbiegające wyniki w różnych
powtórzeniach tego samego badania z zachowaniem równowagi czynników
zakłócających
Rodzaje badań klinicznych
Hierarchia wiarygodności danych z badań naukowych w zależności od
metodologii
Błąd systematyczny w badaniach pierwotnych
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Błąd systematyczny doboru próby (selection bias)
Błąd systematyczny związany z odmiennym traktowaniem pacjentów (performance bias)
Błąd systematyczny z wycofania, wypaczenie wypadania (withdraw bias); systematyczna
różnica pomiędzy grupami w liczbie i charakterystyce cech pacjentów, którzy nie ukończyli
badania
Błąd systematyczny z diagnozowania, wypaczenie diagnostyki (detection bias) ;
systematyczna różnica pomiedzy grupami w sposobie oceny punktów końcowych
Wypaczenie przypominania, wypaczenie wyników powodowane przez wybiórczość pamięci
(recall bias); wystep. w badaniach kliniczno-kontrolnych, gdy osoba chora łatwiej przypomina
sobie o espozycji na okreslony czynnik w przeszłości niż osoba zdrowa, niezależnie od
rzeczywistej ekspozycji na ten czynnik
Błąd systematyczny związany z wybiórczym raportowaniem wyników (outcome reporting bias)
; zwiazany z podawaniem np. w publikacjach wyników tylko dla punktów końcowych, dla
których wykazano statystycznie istotne różnice (dot. również przeglądów systematycznych)
BADANIE KLINICZNE
Ekspozycja zależy od badaczy
TAK
NIE
EKSPERYMENTALNE
OBSERWACYJNE
randomizacja
grupa kontrolna
TAK
NIE
BADANIE z
randomizacją
BADANIE z grupą
kontrolną bez
randomizacji
TAK
BADANIE
ANALITYCZNE
NIE
BADANIE OPISOWE
(opis przypadku lub serii
przypadków
Kierunek obserwacji
Ekspozycja  stan kliniczny
BADANIE
KOHORTOWE
Stan kliniczny  ekspozycja
BADANIE
KLINICZNOKONTROLNE
Ekspozycja  stan kliniczny
BADANIE
PRZEKROJOWE
Ocena wiarygodności badania z randomizacją
Czy nie popełniono błędu systematycznego?:
1. Czy pacjenci i badacze nie znali przynależności do grup?
2. Czy skutki interwencji oceniano u wszystkich pacjentów , którzy rozpoczęli
badanie?
3. Czy analizę wyników przeprowadzono w grupach, do których pacjenci zostali
losowo przydzieleni na początku badania? (ITT)
4. Czy podano wyniki wszystkich punktów końcowych, które oceniano w badaniu?
5. Czy są inne przyczyny wypaczenia wyników?
Ocena wiarygodności analitycznych badań
obserwacyjnych
Czy nie popełniono błędu systematycznego?:
1. Czy badane grupy były podobne pod względem wszystkich znanych czynników
determinujących stan zdrowia oprócz badanego czynnika?
2. Czy w analizie wyników wprowadzono poprawkę na nierównowagę znanych
czynników zakłócających?
3. Czy ekspozycję i punkty końcowe oceniano w sposób obiektywny i tak samo w
obu grupach?
4. Czy badany stan kliniczny oceniano u wszystkich pacjentów, których
obserwację rozpoczęto?
5. Czy wyniki badania spełniają kryteria wnioskowania przyczynowo-skutkowego?
Miary efektu
Rodzaje zmiennych:
– Ciągłe, np. masa ciała, stęż glukozy, koszt leczenia, wynik kwestionariusza
oceniającego jakość życia
– Dychotomiczne, np. wystąpienie lub nie zgonu, krwawienia przewodu
pokarmowego
Wyniki powinny być przedstawione jako wartości względne i bezwzględne!!!!!
Przykład: Badanie leku zwiększającego FEV1 prowadzono w 2 grupach: w pierwszej
FEV1 przed interwencją wynosi średnio 800 ml, w drugiej 1600 ml. Po
interwencji FEV1 w obu grupach wzrosło o 10% (miara względna), ale w
pierwszej grupie oznacza to wzrost o 80 ml (miara bezwzględna), a w drugiej – o
160 ml
Podstawowe pojęcia – miary efektu
1. Ryzyko
Prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego stanu klinicznego
Jeśli niekorzystny stan kliniczny wystąpi u n osób a u m osób nie wystąpi to ryzyko R
wynosi n/n+m
Przykład: Czy stosowanie leku A (gr eksperymentalna), w porównaniu z jego
niestosowaniem (gr kontrolna), zmniejsza ryzyko zgonu, zakwalifikowano
pewną liczbę chorych spełniających kryteria (np. dorosłych po zawale serca) i
losowo przydzielono ich do 2 grup. W czasie trwającego 5 lat badania 100 osób
z gr kontrolej umarło, natomiast w gr badanej na 100 osób zmarło 15.
Ryzyko w gr kontrolnej = ryzyko podstawowe lub wyjściowe
Rk = 20% lub 20/100 = 0,2
Ryzyko w gr eksperymentalnej
Re = 15% lub 15/100 = 0,15
Podstawowe pojęcia – miary efektu
2. Różnica ryzyka (risk diffrence)- bezwzględna różnica między ryzykiem w gr kontrolnej a ryzykiem
w gr eksperymentalnej, określająca bezwzględną wielkość „usuniętego” ryzyka
RD = Rk-Re
Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (absolute risk reduction, ARR) ekspozycja na dany czynnik wiąże
się ze zmniejszeniem prawdopodobieństwa wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego
Bezwzględne zwiększenie ryzyka (absolute risk increase, ARI) - ekspozycja na dany zwiększa
prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego punktu końcowego
Bezwzględne zwiększenie korzyści (absolute benefit increase, ABI) - ekspozycja na dany zwiększa
prawdopodobieństwo wystąpienia korzystnego punktu końcowego
RD = 20% -15% = 5%
Podstawowe pojęcia – miary efektu
3.NNT (number needed to treat) - liczba pacjentów, którą trzeba poddać danej
interwencji aby zapobiec jednemu niekorzystnemu punktowi końcowemu lub
uzyskać jeden dodatkowy korzystny punkty końcowy
Jest odwrotnością ARR albo ABI
Zawsze należy podać czas obserwacji
4. NNH (number needed to harm) – liczba pacjentów, których poddanie określonej
interwencji albo narażenie na czynnik szkodliwy przez określony czas wiąże się z
wystąpieniem jednego dodatkowego niekorzystnego punktu końcowego
Jest odwrotnością ARI
Podstawowe pojęcia – miary efektu
5. Ryzyko względne RR (relative risk [risk ratio]) – określa jaka część ryzyka
podstawowego (ryzyka w gr kontrolnej)”pozostała” po interwencji albo stopień
zwiększenia prawdopodobieństwa wystąpienia zdarzenia po interwencji
RR = Re/Rk
RR = 15/20 = 0,75 (75%)
Korzyść względna RB
RB = Be/Bk
Podstawowe pojęcia – miary efektu
6. Względne zmniejszenie ryzyka (relative risk reduction, RRR) – stanowi część prawdopodobieństwa
(ryzyka ) wystapienia niekorzystnego punktu końcowego „usuniętą” w wyniku zastosowania
określonej interwencji
RRR = RD/Rk RRR = 1-RR (RR + RRR = 1)
RR wynoszące 75% oznacza, że 75% ryzyka podstawowego pozostaje pomimo leczenia, to leczenie usuwa
25% (RRR) ryzyka podstawowego
W badaniach, w których interwencja lub ekspozycja zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia
niekorzystnego punktu końcowego, część prawdopodobieństwa wystąpienia niekorzystnego punktu
końcowego „dodana” w wyniku zastosowania interwencji nazywana jest względnym zwiększeniem
ryzyka (relative risk increase, RRI)
RRI = ARI/Rk
W badaniach, w których interwencja lub ekspozycja zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia
korzystnego punktu końcowego, część prawdopodobieństwa wystąpienia korzystnego punktu
końcowego „dodana” w wyniku zastosowania interwencji nazywana jest względnym zwiększeniem
korzyści (relative benefit increase, RBI)
RBI = ABI/Bk
Podstawowe pojęcia – miary efektu
7. Hazard względny (hazard ratio, HR)
Pojęcie analogiczne go ryzyka względnego RR
Określa część ryzyka podstawowego pozostałego po interwencji
Pochodzi z analizy krzywych przeżywalności Kaplana i Meiera lub tabeli
przeżywalności
Bierze się pod uwagę nie tylko wystąpienie punktu końcowego, ale również moment
jego wystąpienia, dlatego HR jest zwykle zbliżona do wartości RR, ale nie zawsze
jest taka sama
Przykład HR
W badaniu oceniano skuteczność radioterapii w leczeniu nowotworu złośliwego, a
chorych obserwowano przez 10 lat.
Po 10 latach w każdej z grup liczących po 30 zmarło 27 w gr. eksperymentalnej i 28 w gr.
kontrolnej.
RR = Re/Rk = 27/28 = 0,96
Po 5 latach obserwacji zmarło 9 osób w gr eksperymentalnej i 17 w gr kontrolnej
RR = 9/17 = 0,53
Natomiast analiza krzywych przeżywalności wykazała, że zastosowaniu radioterapii
pozostałe ryzyko zgonu HR wynosi 0,58
Podstawowe pojęcia – miary efektu
8. Iloraz szans (odds ratio, OR)
Pojęcie analogiczne go ryzyka względnego RR
Określa część ryzyka podstawowego pozostałego po interwencji
Różnica między RR a OR
Jeśli spośród 100 chorych umrze 20 to ryzyko zgonu wynosi 20/100 czyli 0,2 (20%),
natomiast szansa, że chory umrze wynosi 20/80 czyli 1:4, czyli 25%
Stosowany jest do przedstawienia wielkości efektu w badaniu kliniczno-kontrolnym
Interpretacja wyników
Miarą ocenianego efektu jest różnica efektów pomiędzy badanymi grupami pacjentów. Różnica
zaobserwowana w badaniu jest zatem oszacowaniem różnicy rzeczywistej
Prawdopodobieństwo z jakim zaobserwowana różnica w badaniu między grupami badanymi może
być dziełem przypadku, przy założeniu, że w rzeczywistości różnica ta nie istnieje określane
jest jako poziom istotności p
Testowanie hipotez
Przykład: W badaniu wykazano, że lek A jest skuteczniejszy niż lek B
Założenie
W rzeczywistości nie ma różnicy między porównywanymi grupami Ho : A = B
Jakie jest prawdopodobieństwo przypadkowego zaobserwowania różnicy takiej jak w badaniu lub
większej przy założeniu, że takiej różnicy nie ma?
Jest różnica pomiędzy grupami, odrzucamy Ho i przyjmujemy Ha = A  B
Z jakim prawdopodobieństwem zaobserwowana różnica między lekiem A i B są dziełem przypadku
czyli dziełem popełnionego błędu? p=0,05
Interpretacja wyników
Błąd I rodzaju – uznajemy, że obserwowana różnica jest prawdziwa, kiedy w
rzeczywistości jej nie ma, a obserwowany efekt jest dziełem przypadku (brak
różnic)
Błąd II rodzaju – uznajemy, że otrzymana w badaniu różnica jest przypadkowa,
podczas gdy ona naprawdę istnieje
Planując każde badanie zakładamy, że prawdopodobieństwo popełnienia błędu I
rodzaju nie przekroczy 5% a błędy II rodzaju 10 – 20%
Interpretacja wyników
Przedział ufności – określa precyzję wyników badania i informuje nie tylko o
istotności statystycznej zaobserwowanej różnicy efektów, ale dodatkowo o
najbardziej prawdopodobnej wielkości, kierunku i zakresie wartości
zaobserwowanego efektu
Istotność statystyczna a istotność kliniczna
Analiza w podgrupach, aby dawała wiarygodne wyniki musi spełniać następujące
warunki:
– Podział na podgrupy jest sensowny z biologicznego punktu widzenia np. ♀
vs ♂, różne podgrupy wiekowe
– Analizę zaplanowano przed rozpoczęciem badania
– Różnica jest istotna i klinicznie i statystycznie
– Różnicę taka zaobserwowano również w innych podobnych
badaniach klinicznych
Czy mogę wyniki badania klinicznego wykorzystać w opiece nad
konkretnym pacjentem?
1.
2.
3.
4.
Pacjent jest podobny do przeciętnego uczestnika badania (cechy
demograficzne i cechy kliniczne)
Interwencja, którą chcemy zastosować będzie taka sama a warunki opieki
podobne
Opisane w badaniu punkty końcowe są ważne dla naszego pacjenta
Skutki korzystne > skutki niekorzystne
Przegląd systematyczny i metaanaliza
Przegląd systematyczny (systematic review) to artykuł, w którym dokonano analizy
wszystkich badań dotyczących tego samego, precyzyjnie określonego problemu
klinicznego z użyciem metod zmniejszających błędy systematyczne; należą do
badań wtórnych czyli podsumowujących wyniki badań pierwotnych
Przeglądy
systematyczne
Opisowe (bez ilościowej syntezy wyników badań
pierwotnych)
Ilościowe (zawierające metaanalizę czyli
ilościową syntezę wyników badań pierwotnych
za pomocą metod statystycznych
Rodzaje błędów systematycznych w
przeglądach systematycznych
Termin angielski
Termin polski
Objaśnienie
Publication bias
Błąd systematyczny związany z
wybiórczym publikowaniem,
wypaczenie publikacyjne
Wynika z większej szansy opublikowania
wyników badania, w którym uzyskano
istotny efekt, niż badań z wynikami
nierozstrzygniętymi
Duplicate (multiple)
publication bias
Błąd systematyczny związany z
wielokrotnym publikowaniem
wyników tego samego badania
Wynika z większej szansy na wielokrotną
publikację wyników badań, w których
wykazano efekt istotny statystycznie, niż
badań z wynikami nierozstrzygniętymi.
Może spowodować włączenie do mataanalizy
tych samych wyników więcej niż raz
Citation bias
Błąd systematyczny związany z
wybiórczym cytowaniem badań
Wynika z większej szansy na cytowanie
niektórych badań (np. opublikowanych przez
znanego autora albo w łatwo dostępnym
czasopiśmie
Language bias
Błąd systematyczny związany z
dobieraniem badan opublikowanych
tylko w niektórych językach
Wynika z włączenia do przeglądu
systematycznego badań opublikowanych
najczęściej po angielsku. Może spowodować
pominięcie badań, w których nie wykazano
efektu lub wykazany efekt był mały
Wiarygodność przeglądu systematycznego
1. Odpowiada na racjonalne i precyzyjnie postawione pytanie kliniczne
Jak dalece uzasadnione jest łączenie poszczególnych populacji i interwencji?
2. Autorzy dołożyli wszelkich starań, aby zakwalifikować do przeglądu wszystkie
badania pierwotne spełniające przyjęte kryteria
Bazy danych: MEDLINE, EMBASE, CENTRAL; należy zakwalifikować wyniki badan
niepublikowanych szczególnie z wynikami niekorzystnymi (brak korzystnych
efektów lub duża częstość działań niepożądanych)
Wykres lejkowy – eliminacja błędu systematycznego
Wiarygodność przeglądu systematycznego
3. Oceniono jakość badań pierwotnych i opisano, ile badań i w jakim stopniu
spełniało kryteria wiarygodności takie jak:
– Sposób przydziału uczestników badania do określonych grup
– Utajenia randomizacji
– Ślepej próby
– Niekompletności danych na temat wystąpienia punktów końcowych
– Wybiórczego prezentowania wyników
– Możliwości popełnienia błędów systematycznych związanych z innymi
czynnikami
4. Proces selekcji i oceny badań pierwotnych był powtarzalny
Wytyczne praktyki klinicznej
To zbiór zaleceń sformułowanych w sposób usystematyzowany, które mają pomagać
lekarzom w podejmowaniu optymalnych decyzji w opiece nad pacjentem w
określonych okolicznościach.
Należy pamiętać, że wytyczne nie zastępują myślenia klinicznego w każdym
indywidualnym przypadku
Należy unikać pojęcia standardy gdyż pojęcie to implikuje konieczność w
przestrzeganiu zaleceń w codziennej praktyce lekarskiej
Etapy tworzenia wytycznych
1.
2.
3.
Ocena jakości danych
Formułowanie zaleceń
Określenie siły zaleceń
Ocena jakości danych wg systemu GRADE
1. Kryterium podstawowe:
– Badanie z randomizacją = wysoka jakość
– Badanie obserwacyjne = niska jakość
2. Czynniki mogące obniżyć jakość danych:
– Niedociągnięcia lub błędy metodyczne (limitations in dsign)
– Niezgodność wyników badań (inconsistency)
– Niepewność co do możliwości odniesienia dostępnych danych do sytuacji, której dotyczy
zalecenie (indirectness)
– Nieprecyzyjne oszacowanie efektów (imprecision)
– Duże prawdopodobieństwo, że część badań na dany temat nie została opublikowana
3. Czynniki mogące podnieść jakość danych:
– Silny związek między interwencja a punktem końcowym (large effect)
– Wykazanie zależności efektu od dawki (dose response)
– Wszystkie możliwe czynniki zakłócające zmniejszyłyby oszacowaną wielkość efektu
Etapy tworzenia zaleceń
Interpretacja i implikacje poszczególnych kategorii jakości danych
wg systemu GRADE
Jakość danych
Implikacje
wysoka
Dalsze badania prawdopodobnie nie zmienią naszego przekonania o
trafności oszacowania efektu interwencji
średnia
Dalsze badania prawdopodobnie będą miały istotny wpływ na nasze
przekonanie o trafności oszacowania efektu i mogą zmienić to
oszacowanie
niska
Dalsze badania najpewniej będą miały istotny wpływ na nasze
przekonanie o trafności oszacowania efektu i najpewniej zmienią to
oszacowanie
Bardzo niska
Jakiekolwiek oszacowanie efektu jest bardzo niepewne
Określenie siły zaleceń - stopień wiarygodności danych
A – dane pochodzące z licznych badań z randomizacją lub z metaanaliz
B – dane pochodzące z jednego badania z randomizacją lub z dużych badań bez
randomizacji
C – uzgodniona opinia ekspertów lub dane pochodzące z małych badań, lub z badań
retrospektywnych bądź rejestrów
Określenie siły zaleceń – klasy zaleceń
Klasa zalecenia
Definicja
Sugerowane słowa do
użycia
I
Istniejące dowody i/lub ogólna zgoda, że
zastosowane leczenie lub procedura są
korzystne, użyteczne i skuteczne
Jest zalecane/ wskazane
II
Istnieją sprzeczne dowody i/ lub
rozbieżności w opinii co do
użyteczności/ skuteczności
zastosowanego leczenia lub procedury
III
IIa
Przewaga dowodów/ opinii o
użyteczności/ skuteczności
Powinno być rozważone
IIb
Użyteczność/ skuteczność jest słaba na
podstawie istniejących dowodów/ opinii
Może być rozważone
Istniejące dowody i/lub ogólna zgoda, że
zastosowane leczenie lub procedura jest
nieskuteczna/ użyteczna i w niektórych
przypadkach może być szkodliwa
Nie jest zalecane
Problemy w korzystaniu z wytycznych
Właściwe interpretowanie i stosowanie zalecenia
Ryzyko bezkrytycznego stosowania wszystkich zalecanych interwencji
Wykorzystywane nieświadomie lub świadomie do celów do których nie zostały
stworzone
Uzależnienia
Uzależnienie jest to stan, w którym utrzymanie
stałego działania leku (substancji/czynności) jest
niezbędne do zachowania pozornych objawów
pełnego zdrowia: optymalnego funkcjonowania
organizmu i dobrego samopoczucia
Wyróżniamy 2 rodzaje środków:
Odurzające - wywołują stan odurzenia i mogą
spowodować ujemne skutki dla fizycznego lub
psychicznego zdrowia
Uzależniające - mają zdolność do wywoływania
uzależnienia psychicznego
Cechy uzależnienia:
•
•
•
•
•
choroba nawrotowa
trudna do leczenia
prowadzi do poważnych zaburzeń psychicznych i
osobowości
prowadzi do patologicznych zachowań społecznych
wywołuje liczne uszkodzenia somatyczne
Rodzaje uzależnień:
•
•
•
Uzależnienie psychiczne - silna i trudna do opanowania potrzeba, a
czasem przymus psychiczny do przyjmowania i kontynuowania
zażywania określonego środka w celu uzyskania efektu przyjemności,
odprężenia, ulżenia, złagodzenia złego samopoczucia
Uzależnienie fizyczne - konieczność zażywania środka na skutek
uzależnienia organizmu od obecności w nim danej substancji chem.,
bez której nie może on normalnie funkcjonować
Uzależnienie społeczne - występuje wśród młodzieży i wiąże się z
zażywaniem narkotyków, działa tu czynnik środowiskowy w postaci
presji grupy, świadomości istnienia pewnej mody, bądź więzi z inną
osobą darzoną uczuciem
Klasyfikacja uzależnień wg. Stankowskiego:
•
•
•
narkomania - uzależnienie od
klasycznych środków (morfina,
heroina, kokaina, środki
halucynogenne)
lekomania - uzależnienie od
środków odurzających typu:
barbiturany, leki uspokajające,
nasenne, pobudzające, leki
przeciwgorączkowe i
przeciwbólowe
uzależnienie od substancji
chem. (np..: kleje, eter, proszki
do prania, rozpuszczalniki, itp.)
Klasyfikacja narkotyków ze wzg. na
pochodzenie:
•
•
narkotyki naturalne - sub. roślinne występ. w postaci suszu
z liści, łodyg, korzeni lub soku z roślin i wywaru oraz
niektóre grzyby, owoce lub kaktusy
narkotyki sztuczne - uzyskiwane w reakcjach chem.
mających na celu wyodrębnienie sub. w postaci
najbardziej czystej
Klasyfikacja narkotyków ze wzg. na sposób
działania farmakologicznego:
•
•
•
•
depresyjnie na OUN - alkohol, opium i jego pochodne,
barbiturany
stymulująco na OUN - amfetamina, kokaina
halucynogennie - zakłócające świadomość, wywołyjące
halucynacje: małe psychodeliki - marihuana, gałka
muszkatołowa, skórka banana; duże psychodeliki meskalina, psylocybina, LSD 25, STP, DMT
delirlianty - kleje toksyczne, rozpuszczalniki lotne, środki
czyszczące
Mechanizmy powstawania uzależnień :
1
2
3
Zaburzenie czynności pierwotnych neuroprzekaźników:
wzmocnienie pozytywne poprzez pobudzenie systemów neuronalnych
dopaminergicznych, GABA-ergicznych, aminokwasów pobudzających,
syntezy tlenku azotu
hamowanie czynności neuronów adrenergicznych,
serotoninergicznych
Zaburzenie czynności wtórnych neuroprzekaźników:
zmiany funkcjonalne podjednostek białek G oraz zmiany ekspresji
genów kodujących te podjednostki, zwiększenie aktywności cyklazy
adenylowej
czynniki genetyczne:
geny wczesnej odpowiedzi komórkowej: białko wiążące AMP (CREB),
c-fos, c-jun; geny chroniczne: FRA (fos related antigen)
Substancje powodujące zależność fizyczną:
•
•
•
•
•
nikotyna
alkohol etylowy
opioidy
niektóre steroidy
barbiturany
Zależności fizycznej nie powodują:
•
•
•
LSD
kofeina
THC
Uzależnienie psychiczne wywołują:
•
•
Opioidy (morfina), alkohol etylowy, amfetamina,
barbiturany, kokaina, środki halucynogenne (lizergid)
Hazard, gry komputerowe, seks, jedzenie, telewizja,
internet, słodycze, kupowanie, praca, masturbacja,
nadmierna dbałość o tężyznę fizyczną
Podział substancji uzależniających wg. WHO
•
•
Typ morfinowy - naturalne alkaloidy opium z maku
lekarskiego (morfina, kodeina) oraz poch. syntetyczne
(opioidy - heroina); wywołują silne uzależnienie
psychiczne i fizyczne, szybki rozwój tolerancji, wyraźne
objawy abstynencji, znaczną toksyczność
Typ barbituranowo-alkoholowy - alk. etylowy, leki
psychotropowe zarówno nasenne, przeciwlękowe i
przeciwdrgawkowe, jak również barbiturany, poch.
benzodiazepiny, neuroleptyki, leki przeciw depresyjne;
wyraźna zależność psychiczna, słabsza fizyczna, nieznaczna
tolerancja, wyraźne objawy abstynencji
Podział substancji uzależniających wg. WHO (2)
•
•
Typ kokainowy - przetwory i postacie chem. obróbki
krzewu Erythroxylon coca; kokaina to sympatykomimetyk
hamujący wychwyt zwrotny epinefryny i norepinefryny w
zakończeniach presynaptycznych neuronów
adrenergicznych; powoduje silne uzależnienie psychiczne,
szybki wzrost tolerancji i wyraźne objawy abstynencji
wysoka toksyczność narządowa, wywołuje ciężkie
zaburzenia w układzie sercowo-naczyniowym
Typ cannabis - preparaty i przetwory otrzymane z
Cannabis sativa vel indica; marihuana, haszysz; silna lub
umiarkowana zależność psychiczna, tolerancja rozwija się
w ciągu 3-6 m-cy, rzadko występ. objawy abstynencji,
zwiększa ryzyko psychoz
Podział substancji uzależniających wg. WHO (3)
•
•
•
•
Typ amfetaminy - ok. 30 różnych związków (amfetamina,
metamfetamina, MDA, MDMA); silna zależność psychiczna,
słaba fizyczna, szybki wzrost tolerancji, występ. psychozy
maniakalne, agresja, skłonności samobójcze, działanie
kardiotoksyczne
Typ khat - katyna - norpseudoefedryna z krzewu Khata edulis;
wyraźne uzależnienie psychiczne brak zależności fizycznej,
tolerancja nie występuje
Typ substancji halucynogennych - LSD (poch. kwasu
lizergowego), meskalina ( kaktus Lophophora willimasi),
psylocybina, psylocyna (Psilocybe mexicana vel semilanceata);
jedynie uzależnienie psychiczne, psychozy
Typ lotnych rozpuszczalników - octan etylu, aceton, toluen,
ksylen; uzależnienie psychiczne, bardzo toksyczne
Piśmiennictwo
•
•
•
•
W. Kostowski. Trwały i nawrotowy charakter uzależnień:
poszukiwanie podłoża molekularnego. Alkoholizm i
narkomania. 1999, 37, 503-514
H. Baran-Furga, K. Steinbarth-Chmielewska. Uzależnienia obraz kliniczny i leczenie. PZWL 1999
A. Szadowska. Substancje uzależniające - podstawowe
terminy i systemy klasyfikacji Farmacja polska 56, 5 2000
G. F. Koob. Drugs of abuse: anatomy, pharmacology and
function of reward pathway. TiPS 13; 177 -183, 1992