Transcript Dana Kigitoviča
IgA nefropātija
RSU, MF IV kurss, 3. grupa Dana Kigitoviča
Epidemioloģija
Biopsiju materiālā ar aizdomām par glomerulopātiju tiek apstiprināts: 40% Āzijā 20% Eiropā 10% Ziemeļamerikā Daudz biežāk sastopama baltādainajiem un Āzijas populācijai Vīr:Siev=2:1(pat līdz 6:1)
80% gadījumu 16-35 gadu vecumā diagnosticē
Ģeogrāfiskas atšķirības: 30% Āzijā un Klusā okeāna piekrastē 20% Dienvideiropā Daudz mazāk sastopama Ziemeļ-Amerikā un Eiropā
IgA nefropātija
Visbiežākais glomerulonefrīta iemesls pasaulē.
Galvenokārt Ig A depozīti glomerulu mezangijā.
Dažiem pacientiem var progresēt līdz gala stadijas nieru slimībai(end-stage renal disease (ESRD)).
Klīniski variabla
– no asimptomātiskas hematūrijas līdz ĀPGN.
Visbiežāk asociējas ar mikroskopisku hematūriju vai pārejošu makroskopisku hematūriju; var novest līdz ANM.
IgA nefropātijas klasifikācija
Jāņem vērā, ka daudziem pacientiem ar IgA nefropātiju klīniska manifestācija nav, tādējādi jāpieņem, ka šiem pacientiem ir labdabīga slimības norise un/vai dažas IgA nefropātijas atrisinās spontāni.
Problēmas, kas attiecas uz pacientiem ar IgA nefropātiju: Pacienti bieži ir asimptomātiski un IgA nefropātija ir gadījuma atrade Pacients bieži pirmo reizi tiek pamanīts jau tālu progresējošā slimības gaitā Neskatoties uz terapiju, slimība progresē Nav skaidri saprotams, kā noteikt slimības aktivitāti
Līdz ar to sliktākajā gadījumā IgA nefropātija netiek atklāta un pacientam, piemēram, var tikt nepareizi uzstādīta diagnoze kā “hipertenzīva nefroskleroze”.
Risinājums: Skrīninga programmas Atbilstoša izmeklēšana pie pozitīva urīna sedimenta – nosūtījums pie nefrologa un nieru biopsija
IgA nefropātija var tikt nodiagnosticēta tikai kā glomerulu imūno depozītu
imūnhistoloģiskā demonstrācija
. Pie tam
IgA depozītu pārsvars
pār IgG un IgM depozītiem.
Ja ir nozīmīga vizualizācija gan IgG un IgA, jāapsver lupus nephritis diagnoze vairāk nekā IgA nefropātija.
Pataloģiskā anatomija
Glomerulu bojājums ar izteiktiem Ig A depozītiem redzams gandrīz visās biopsijās. Palielināta mezangija matrice un hipercelularitāte.
http://emedicine.medscape.com/article/239927-workup#a0723
Gaismas mikroskopija
Attēls: segmentāla mezangija matriksa ekspansija un hipercelularitāte; Adhēzijas pie Boumena kapsulas.
Imūnfluorescence
• Mezangiāli IgA (arī IgG vai imūnglobulīnu vieglās ķēdes) depozīti – difūzi mezangijā izvietoti un arī dažviet kapilāru sieniņā.
Attēls:http://emedicine.medscape.com/article/239927-workup#a0723
Elektronmikroskopija
Elektronblīvi depozīti mezangijā. Ļoti bieži lokalizējas tieši zem perimezangiālās BM.
Depozīti uz kapilāru sienas ir ļoti reti, bet biežāk sastopami pacientiem ar smagu slimības gaitu – izkaisīti subendoteliāli blīvi depozīti vai subepiteliāli blīvi depozīti, vai abi. {Gaismas mikroskopā var redzēt endokapilāru proliferāciju un leu infiltrāciju.} Attēls:http://emedicine.medscape.com/article/239927-workup#a0723
Klīniskā sasaiste
Nav sistēmiska nieru slimība.
Bet daudzas sistēmsiskas slimības tiek sporādiski asociētas ar mezangiālu Ig A depozīciju: Henoch-Schönlein purpura (HSP) Sistēmisks lupus erythematosus Hepatīts/Hroniska aknu infekcija Hroniskas bronhektāzes Idiopātiska intersticāla pneimonija Dermatitis herpetiformis Ankilozējošs spondilīts Krona slimība GI adenokarcinoma Šegrēna sindroms Lepra Recidivējošs polihondrīts Veicinošie faktori: Ģenētika {nav efekta terapijā} Vides ietekme
Prognoze sliktāka, ja ir: Hipertenzija Palielināts svars Svara zudums(ne-ķirurģiskā ceļā) – samazina proteīnūriju Vides ietekmei ir liela nozīme, jo Ziemeļeiropā, Japāna un Argentīnā (augsti socioekonomiskie standarti) – IgA nefropātija>membranoplroliferatīvs glomerulonefrīts(MPGN) Balkānu valstis, Peru, Dienvidāfrika (zemi socioekonomiskie standarti) – MPGN>IgA nefropātija Hipotēze par pārapdzīvotību un zemu higiēnas līmeni agrīnā dzīves posmā predisponē Th1 dominējošai atbildei(MPGN); savukārt Th2 apakšgrupa saistāma ar alerģijām, IgA nefropātiju un minimālo pārmaiņu slimību industrializētās valstīs.
Akūtas fāzes atbilde subklīniskai indukcijai ir pacientiem ar progresējošu IgA nefropātiju.
Makrohematūrija tiek asociēta ar augšējā elpošanas trakta infekcijām.
Staph.aureus šūnas apvalka antigēns ir iesaistīts IgA nefropātijas indukcijā. !!! Nevar izslēgt, ka mikrobu superantigēni var
veicināt(kairināt) IgA nefropātijas slimības aktivitāti!!!
Perifērie monocīti IgA nefropātijas pacientiem uzrāda {ligands saistīts ar baktēriju lipopolisaharīdiem} pārmērīgu ekspresiju.
Savukārt TLR4 aktivācija ar baktēriju lipopolisaharīdiem ir iesaistīta Cosmc metilēšanā(čaperons enzīmam, kas iesaistīts IgA1 glikozilēšanā) var↓IgA1 galaktozilēšanās. Tomēr vairāk ticams, ka TLR aktivācija ir vispārējas progresēšanas mehānisms nekā specifiska TLR loma IgA nefropātijā. TLR aktivācija vispārēji pasliktina glomerulārās slimības.
Pataloģiskā fizioloģija
1) Palielināts vāji galaktozilētais IgA1 daudzums asinsrites cirkulācijā 2) IgG antivielu veidošanās pret vāji glikozilēto IgA1 3) Deponēšanās mezangijā un/vai IgG-IgA1 vai IgA1 IgA1 kompleksu formēšanās 4) Mezangija IgA receptoru un/vai komplementa aktivācija 5) Mezangija šūnu bojājums un sekundāro ceļu aktivācija(piem, PDGF pārprodukcija)
6) Pataloģisko mehānismu aktivācija, kas nav specifiska IgA nefropātijai, bet kas var novest līdz glomerulosklerozei un tubulointersticiālam nefrītam
Palielināts vāji galaktozilētais IgA1 daudzums asinsrites cirkulācijā
IgA1 eņģes reģiona GLIKĀNU izvietojums ir “svarīgais”, kas noved pie mezangiālas depozīcijas
Palielināti cirkulējošā IgA1 un IgA1-cirkulējošo kompleksu līmeņi primāras un atkārtotas IgA nefropātijas gadījumā pēc nieru transplantācijas.
Palielināts cirkulējošā IgA1 saturošo kompleksu līmenis urīnā, bet
!!!!!!!!!IgA seruma līmenis var būt lielāks IgA mielomas gadījumā!!!!!!!!!
IgA depozīti glomeruļos IgA nefropātijas gadījumā parasti ir Polimēriski ar λ vieglo ķēdi Skābāki nekā normāls seruma IgA Pretrunīgs ir korelācijas līmenis starp cirkulējošo polimērisko IgA un klīniskām izpausmēm.
Visvērtīgāka atrade IgA nefropātijas gadījumā ir vāji galaktozilētā IgA1 O-glikoformas elevācija cirkulācijā.
Aktīvas IgA nefropātijas un proliferatīvu mezangija pārmaiņu gadījumā vāji galaktozilētais IgA1 glomerulos>serumā.
Vāji galaktozilētā IgA1 produkcija noris no defektīviem B limfocitiem sarkanajās kaulu smadzenēs, bet nav tieši skaidrs, kas tieši veicina šo pārprodukciju IgA nefropātijas gadījumā.
Vāja galaktozilēšanās IgA1 tomēr raksturīga pret gļotādas antigēniem vairāk nekā pret sistēmiskiem antigēniem.
Tādējādi
Tādējādi jaunas terapeitiskas opcijas
ja ir gļotādas defekts un hiperreaktivitāte uz antigēniem
topiska imūnsupresija būtu piemērotāka nekā sistēmiska.
IgG antivielu veidošanās pret vāji glikozilēto IgA1
Limfociti pacientiem ar IgA nefropātiju producē IgG, kurš formē kompleksus ar vāji galaktozilēto IgA1 /IgA1-IgG imūnie kompleksi/.
Glikānspecifikās IgG antivielas – diferencē pacientus ar IgA nefropātiju – slimības monitorēšana un/vai terapijas vadīšana {bet nav skaidrs, vai IgG depozītu esamība mezangijā parāda svārstības IgG autoantivielu līmenī, vai arī tās ir tikai noteiktai pacientu grupai}.
IgG antiglikāna autoantivielas var veidoties arī pēc vīrusinfekcijām(EBV) vai GR- baktērijām(Streptococcus) – šīs antivielas krusteniski reaģē ar glikāniem IgA1. Iespējamais izskaidrojums makrohematūrijai augšējā respiratorā trakta infekcijas gadījumā.
IgG(palielinās pēc infekcijas)
+IgA1
IgA1-IgG komplekss
mezangija šūnu aktivācija
hematūrija
Autoimūns patoģenēzes komponents IgA nefropātijas gadījumā
imūnsupresīva terapija.
Kortikosteroīdi ir nepieciešami proteīnūriskiem pacientiem ar IgA nefropātijas progresijas risku.
Nav pierādījumu, ka imūnsupresīva kombinēta terapija ir labāka par kortikosteroīdu monoterapiju IgA nefropātijas gadījumā(autoimūnām glomerulārāmslimībām membranoza nefropātija – kortikosteroīdu monoterapija ir mazāk efektīva nekā imūnsupresantu kombinācija).
Deponēšanās mezangijā un/vai IgG IgA1 vai IgA1-IgA1 kompleksu formēšanās
Mezangiālais IgA sastāv no di- un polimēriskiem IgA.
Tom ē r polim ē ro IgA daudzums glomerulos netiek asoci ē ts ar slim ī bas smagumu.
Vāja galaktozilēšanās var būt cēlonis IgA1 izvadei – tiek kavēta IgA1 mijiedarbība ar hepatiskiem IgA receptoriem(bet vispārīgi ir maza aknu izvade).
IgA1
Mezangija IgA receptoru un/vai komplementa aktivācija
Pacientiem ar IgA nefropātiju ir CD71(IgA receptors) pārmērīga ekspresija mezengijā, kas saista IgA depozītus; savukārt polimēriskais un neglikētais IgA1 tika atklāti kā galvenie CD71 inducētāji mezangija šūnās.
Polimeriskais IgA un tā imūnie kompleksi aktivē
komplementu ceļa
sensitīvas pēc alternatīvā metodes
var
un
noteikt
lektīna
sistēmisku komplementa aktivāciju pacientiem ar IgA nefropātiju.
Mezangiālie IgA depozīti bieži veido asociāciju ar C3, C5 un properdīnu.
No tā izriet: Komplementa inhibitori terapijā Iespējams
Mezangija šūnu bojājums un sekundāro ceļu aktivācija(piem, PDGF pārprodukcija)
Polimēriskā IgA1 vai IgA1- saturošo imūno kompleksu saistīšanās ar mezangija šūnām noved pie pastiprinātas: Citokīnu produkcijas m/f migrācijas inhibitorfaktora produkcijas Augšanas faktoru produkcijas NO sintetāzes produkcijas Renīna produkcijas Izmaina proliferāciju un apoptozi
Nieru biopsija – IgA depozīti glomerulos korelē ar neu leu infiltrāciju un mezangiālu hipercelularitāti.
Parakrīni efektormehānismi: TNFα TGFβ PAF Visi tie bojā podocītus un/vai tubulārās šūnas.
Podocītu zudums korelē ar slimības smagumu un iznākumu.
FSGS un tubulointersticiāls bojājums.
Pataloģiskā fizioloģija – kopsavilkums(I)
Nav līdz galam izprasts
Iespējams cirkulējošo imūno kompleksu deponēšanās glomerulu mezangijā, kas alternatīvo ceļu) noved līdz komplementa kaskādes aktivācijai(strīdīgi, jo IgA antivielas neaktivē komplementu pēc klasiskā aktivācijas ceļa, bet komplements var tikt aktivēts pa
Deponējas galvenokārt polimēriskais IgA1
, kura izcelsme ir no gļotādas imūnās sistēmas tam.
. Tādēļ iespējama saistība ar respiratorā un GI trakta sindromiem. Tiek novērots, ka hematūrija pasliktinās šo sistēmu infekciju laikā, kā arī pēc Pacientam pēc nieres transplantātācijas ir augsts risks uz IgA nefropātijas recidīvu, savukārt ja transplantējamā niere ir ar IgA nefropātiju, tad pie recipienta raksturīgie depozīti izzūd norāda, ka IgA depozīti cirkulē pa asinsriti
Pataloģiskā fizioloģija – kopsavilkums(II)
Seruma IgA ir palielināts tikai ½ no pacientiem – NAV diagnostiskas vērtības!
IgA akumulējas un deponējas, jo ir sistēmiska novirze no normas, nevis renāls defekts. Novirzi no normas skaidro ar: Plazmas šūnas producē IgA(īpaši sekretori IgA) IgA izvade caur aknām Mezengiāla IgA izvade un IgA receptori Augšanas faktori un citokīnu-mediēti notikumi
Klīniskā prezentācija
• • • • • • Atgirezeniska makroskopiska hematūrija (bieži sasaistās ar augšēja respiratorā trakta infekciju) un persistējoša mikroskopiska hematūrija Sāpes iegurnī Hipertenzija satopama 20-30% pacientu ar hronisku slimības gaitu Tūska 5% pacientu ar nefrotiska tipa proteīnūriju Vidēja proteīnūrija ANM 5% gadījumu un HNS 10-20% gadījumu
Diagnostika
• •
Apstiprina ar nieru biopsiju
, kas parāda IgA depozītu mezangijā.
Nieru biopsiju neveic pacientiem ar proteīnūriju >1g/dnn vai nieru funkciju pasliktināšanos dinamikā.
Laboratoriskie testi
Urīna analīze – proteīnūrija, hematūrija, leikocitūrija Seruma kreatinīns var būt palielināts 24 h urīna prove, lai kvantitatīvi noteiktu proteīnūriju un izvērtētu kreatinīna klīrensu Seruma IgA var nebūt palielināts; tā noteikšanai nav klīniskas vērtības
Terapijas rekomendācijas
Atgriezeniska makroskopiska hematūrija ietekmes) agresīva hidratācija(antibiotikām un tonsilektomijai nav Makroskopiska hematūrija ar akūtu nieru bojājumu nieru biopsija; progresējoša glomerolonefrīta gaita 1. Prednizolons 0.5-1 mg/kg/dnn līdz pat 8 nedēļām (p/o vai i/v) 2. Ciklofosfamīds 2 mg/kg/dnn līdz 8 nedēļām (p/o vai i/v) 3. Uzturošā deva: prednizolona samazinātās devas un azatioprīns 2.5 mg/kg/dnn 2 gadus Proteīnūrija >1g/24h nav specifiskas terapijas
Ne-nefrotiska
un/vai ARB
būtu
devas.
proteīnūrija (devas pielāgo tā, lai proteīnūrija <0.5g/dnn).
<1g/24h
Maksimāli AKE-i tolerējamās
Ja proteīnūrija maksimālas terapija un GFĀ <70 ml/min, jāapsver
zivs eļļa
saglabājas >1g/24h 40mg/dnn samazinot līdz 10mg/dnn 2 gadus pie 12g/dnn 6 mēnešus. Ja progresē nieru mazspēja, jāapsver prednizolons Hipertenzijas koriģēšana 1-mās izvēles preparāti ir AKE-i un ARB. Mērķa asinsspiediens ir 130/80 mm Hg, ja proteīnūrija < 1 g/24 h; bet 125/75 mm, ja proteīnūrija >1 g/24 h
Pacienti ar atgiezenisku makrohematūriju vai izolēti mikrohematūriju + nav/minimāla proteīnūrija(< 1 g/day) + normāls asinsspiediens + normāla nieru funkcija jāmonitorē 6-12 mēneši, lai kontrolētu slimības progresiju Ja makrohematūrija asociējas ar tonsillītu, tad tonsilektomija var būt lietderīga Pacientiem ar persistējošu proteīnūriju >1 g/dienā ar vai bez hipretenzijas jāordinē AKE-i un/vai ARB.
Steroīdi
arī jālieto, ja persistējoša proteīnūrija > 1 g/dienā, neskatoties administrēšanu uz AKE-i un ARB
Jāpielieto agresīva steroīdu terapija, ja kreatinīns >1,5 mg/dL un GFĀ samazinās par 15% gadā!
AKE-I + prednizolons(40 mg/dnn) + ciklofosfamīds (1,5mg/kg/dnn) 3 mēnešus, tad azatioprīns 2 gadi (1,5mg/kg/d)
Tad 2-6 gadus jāvēro!
Nefrotisks sindroms steroīdi 6 mēnešus Nieru transplantācija Statīnus rekomendē pacientiem ar IgA nefropātiju un dislipidēmiju, hipertenziju un citiem KV riskiem Plazmaferēzes lietderība nav skaidra
Atrisinājums
Pilnīga remisija <10% pacientu HNS gala stadija iestājas 15-20% pacientu ar IgA nefropātiju 10 gadu garumā, bet 30-35% pacientu 20 gadu garumā Klīniski (slikta prognoze) Histopataloģiski (slikta prognoze) Vecums Glomerulu skleroze Simptomu ilgums Proteīnūrijas smagums Hiperurikēmija Hipertensija Nieru funkciju samazināšanās Tubulāra atrofija Intersticiāla fibroze Asinsvadu sieniņu sabiezēšanās Kapilāru cilpās IgA depozīti Laba prognoze: atgriezeniska makroskopiska hematūrija
Nav ietekmes uz prognozi: dzimums, seruma IgA līmenis, IgA depozītu intensitāte