Transcript Heparīna inducēta trombocitopēnija

Heparīna inducēta
trombocitopēnija
Simona Boroduško,
RSU MF V, 18.grupa
Vēsture
• 1916. – Jay McLean
– Izolē fosfatīda antikoagulantu no suņa
aknu audiem,
• 1918. – William Henry Howell
– Heparīns (no hepar),
• 1920. – W.H.Howell
– Polisaharīdu antikoagulantu
• 1935. - Erik Jorpes
– Heparīna struktūra,
• 1935. gada maijā – pirmie pētījumi par
heparīna iedarbību uz cilvēku,
• 1937. – Connaught pētījumi
http://ihm.nlm.nih.gov/luna/servlet/detail/NLMNL
M~1~1~101422707~183708?printerFriendly=1
Heparīns
• Trombozes un embolijas profilaksei
un ārstēšanai
• Nefrakcionētais heparīns - negatīvi
lādēts polisaharīds
(glikozaminoglikāns)
• Mazmolekulārais heparīns – NH
derivāts (heparīna benzilestera
degradācija)
• Inhibē protrombīna pāreju
trombīnā, līdz ar to kavējot
fibrinogēna pāreju fibrīnā
• Heparīna nespecifiskā saistība –
plazmas proteīni, asinsvadu
endotēlija šūnas, PF4.
Heparīns
NH
• Molekulmasa 3000-30000 Da
• 1Anti FXa : 1Anti-FIIa
• Augsta afinitāte pret plazmas
proteīnu kā PF4
• 30% biopieejamība pēc s/c
injekcijas
• Pusizvades periods 1-3h,
• Eliminācija caur nierēm,
metabolizētā veidā
• Jākontrolē APTL
MMH
• Molekulmasa 2000-10000Da
• Sintezēts no NH, depolimerizācijas
rezultātā
• Augsta Anti-Xa aktivitāte, zema
anti-IIa
• ↓ afinitāte pret plazmas
proteīniem
• 90% biopieejamība,
• Pusizvades periods 4-6h
• Eliminācija caur nierēm
• Nav jākontrolē APTL
• Dalteparin, Enoxaparin
HIT
• Viena no heparīna terapijas nopietnākajām
komplikācijām!
• Imunoloģiskas izcelsmes sindroms, kur
heparīna terapija asociējas ar:
– Trombocitopēniju,
– Av (IgG)veidošanās pret heparīna/PF4 kompleksu,
– Augsts risks trombožu attīstībai, kas saistās ar
palielinātu saslimstību un mirstību.
HIT 2.tips - antivielu mediēta protrombotiska slimība.
HIT
1.Tips
2.Tips
(neimūna)
PLT 3080x10⁹/L
PLT >100x10⁹/L
Raksturīgās iezīmes HIT 2.tipam:
1. Trombocītu skaits samazinās 4.-10. dienā kopš heparīna terapijas
uzsākšanas.
2. Trombocitopēnijas smagums – viegla vai vidēji smaga.
3. Arteriāla un venoza tromboze.
Epidemioloģija
• Heparīns tiek ordinēts 12 milj. jeb 1/3 hospitalizēto
pacientu gadā, kam nepieciešami antikoagulanti
• 1-5% pacientu attīstās HIT
• 49% pacienti ar HIT ir pēc koronāro artēriju
šuntēšanas un/vai vārstuļu protezēšanas.
• Mirstība 20-29%
• 35-75% pievienojas trombozes
• 10-21% nepieciešama amputācija
• HIT attīstību ietekme heparīna tips, dzimums,
vecums, rase u.c.
http://www.medscape.org/viewarticle/569661
Patofizioloģija (I)
Heparīna + trombocītu faktora 4(PF4) komplekss
IgG produkcija pret heparīna/PF4 kompleksu
Heparīna/PF4/IgG kompleksa veidošanās
Saistās pie Fc receptoriem uz trombocītu virsmas
Trombocītu aktivācija un agregācija
Izdalās PF4, jaunu kompleksu veidošanās
Trombīna veidošanās,endotēlijšūnu aktivācija,
koagulācijas aktivācija
Protrombotisks stāvoklis
Tromboze
Patofizioloģija (II)
http://www.biomedomics.com/heparin-inducedthrombocytopenia.html
http://www.studyblue.com/notes/note/n/md-pathology-study-guide2013-14-vtcsom/deck/8691600
Klīniskā aina
• Trombocitopēnija (>95%)
• Trombozes (35-75%)
– Venozās
• DVT, PE, virsnieru hemorāģiska nekroze,
smadzeņu venozā tromboze
– Arteriālās
• Apakšējo ekstremitāšu gangrēna > insults > MI
– Mikrovaskulārās
• Heparīna inducēti ādas
bojajumi (10-29%)
• Akūta sistēmiska reakcija (25%)
• DIK
http://www.argatroban.eu/index2.php?page=9
Arch Intern Med 2004;164:66
https://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-HIT.pdf
http://professionalsblog.clotconnect.org/category/
therapy/anticoagulants/heparin/
Diagnostiskie kritēriji – 4T
2 punkti
1 punkts
0 punkti
Trombocitopēnija
Plt ↓ > 50% un
≥20x10⁹/L
Plt ↓ 50-30% vai
10-19x10⁹/L
Plt ↓ < 30% vai
< 10x10⁹/L
Trombocītu skaita
samazināšanās laiks
5-10 dienas vai
≤ 1 dienu, ja nesen
(pirms 30 dienām)
bijusi heparīna
ekspozīcija
>10 dienas vai
< 1 diena, ja pēc
iepriekšējās
heparīna
ekspozīcijas
pagājušas 30-100
dienas
< 4 dienas
(nav lietots nesen
heparīns)
Trombozes
Trombozes, ādas
nekrozes, akūtas
sistēmiskas reakcijas
pēc heparīna bolus
Eritematozi ādas
laukumi,
progresējoša,
atkārtota tromboze
Nav
Trombocitopēnijas
citi iemesli
Nav
Iespējams
Ir
Laboratorā diagnostika
• Imunoloģiskās analīzes:
– Nosaka Av pret
PF4/heparīnu.
– Sensitivitāte >95%,
Specifiskums 50-89%
– HIT diagnostikā izmanto:
• Polispecifisku ELISA,
• IgG-specifisku ELISA,
• PaGIA (Particle gel
immunoassay).
• Funkcionālie testi:
– Nosaka Av, kas izraisa
heparīna atkarīgu
trombocītu aktivāciju.
– Sensitivitāte 90-95%,
specifiskums 90-98%.
– HIT diagnostikā izmanto:
• SRA (Serotonin Release
assay)
• HIPA (Heparin-induced
platelet aggregation
assay).
• SRA
– Pacienta serums + donora trombocīti (satur radioaktīvo
14C serotonīnu un dažādas koncentrācijas heparīnu)
– Pozitīvs, ja serotonīns izdalās >20%, pie terapeitiskās
heparīna devas 0,1SV/ml,
• HIPA
– Pacienta serums + donora trombocīti (satur citrātaantikoagulantus) heparīna klātbūtnē.
– Agregācija norāda uz AV klātbūtni
Theodore E. Warkentin, MD. New approaches to the diagnosis of HIT.
http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleid=1083153
ELISA
• Standartizēti un optimizēti testi, lai noteiktu heparīna
atkarīgās Av - IgG, IgM, IgA vai tikai IgG
• Tehniski viegli veicams
• HIT ir maz ticams, ja ir zema klīniskā pirms testa iespējamība
un ELISA – negatīvs.
Nav zelta
standarta HIT
diagnostikā!!
http://journal.publications.chestnet.org/article.asp
x?articleid=1083153
• Attēlu diagnostika (pie trombozēm)
• Histoloģija:
http://emedicine.medscape.com/article/1357846-workup#a0720
– Fibrīna trombi arteriolās un kapilāros sirdī, nierēs,
aknās
– Trombocītu/fibrīna trombi – pulmonālajos asinsvados
http://circ.ahajournals.org/content/113/6/e80/F4.expansion.html#F3
Diagnostikas
algoritms
HIT
Klīniski iespējams
Maz ticams
(4T ≥ 4punktiem)
(4T ≤ 3 punktiem)
2013 Clinical Practice Guideline
on the Evaluation and
Management of Adults with
Suspected Heparin-Induced
Thrombocytopenia (HIT)
Atcelt heparīnu,
uzsākt arternatīvu
Anti-PF4/heparīna
ELISA
Pozitīvs
OD ≥ 1
Vāji pozitīvs (OD
0.4-0.99); augsta
klīniskā varbūtība
(4T 6-8 punkti)
Vāji pozitīvs (OD
0.4-0.99); mērena
klīniskā varbūtība
(4T 4-5 punkti)
Negatīvs
Funkcionālās
analīzes
Pozitīvs
HIT
Negatīvs
Maz ticams HIT, turpināt
heparīnu. Cita diagnoze.
Diferenciāldiagnostika (I)
• HIT 1.tips
• Diseminēta intravaskulāra koagulācija
– Petehijas, gastrointestināla asiņošana, hipotensija, tahikardija
– Pancitopēnija, mikroangiopātijas
– PT, APTL ↑, Fibrinogēns ↓, D-dimēri ↑
• Hemolītiski urēmiskais sindroms
– Trombotiskas mikroangiopātijas
– Hb, Plt ↓, Retikulocīti ↑
– Kreatinīns ↑
• GP IIb/IIIb inhibitoru inducēta trombocitopēnija
– Sākas 12h pēc infūzijas
– Trombocītu skaits <20x10⁹/L
– Asiņošana
Diferenciāldiagnostika (II)
• Imūnā trombocitopēniskā purpura
–
–
–
–
–
Petehijas, artraļģijas, gastrointestināla asiņošana
Neregulārs pulss, mikroangiopātijas,
PLT, WBC ↓, Hb < 100g/L
LDH, retikulocīti, Bi ↑
PT un APTL, D-dimēri - norma
• Trombocitopēnija pēc transfūzijas
– Attīstās 7-10dienā, limfodenopātija, hepatosplenomegālija,
– Asiņošana, PLT <20x10⁹/L, Hb ↓
– PT, APTL, fibrinogēns – normāls
• Sistēmiskā sarkanā vilkēde
– Artraļģijas, alopēcija, izsitumi,
– Mikroangiopātijas, PLT ↓, ESR ↑
– Serumā ANA, anti-dsDNS Av +
Terapija
• Pārtraukt heparīna terapiju, uzsākt alternatīva
antikoagulanta lietošanu:
–
–
–
–
–
Argatroban,
Danaparoid,
Lepirudin,
Bivalirudin,
Fondaparinux.
• Nedrīkst veikt trombocītu masas pārliešanu!!!
(Palielina trombogēno risku).
• Varfarīnu uzsāk, ja trombocītu skaits >150x10⁹/L.
Danaparoid
• Satur – heparan sulfate,
• Deva: 750DV, ja aktīva
dermatan sulfate,
tromboze – 1500DV i/v
chondroitin sulfate
bolus, tad 1500DV s/c 2/x
dienā
• Heparinoīds, no cūku
zarnu gļotādas iegūts
• 7-14 dienas
glikozaminoglikāns
• ↑ asiņošanas risku, nav
• Inhibē Xa, minimāli inhibē
antidotu
arī trombīnu
• Eliminācija caur nierēm,
• t½ - 24h
• Jāmonitorē Xa antifaktors
Henry Watson,Simon Davidson and David Keeling. Guidelines on the diagnosis and
management of heparininduced thrombocytopenia: second edition
Argatroban
•
•
•
•
Trombīna inhibitors,
Sintētisks L-arginīna derivāts,
Deva 2µg/kg/min i/v infūzijā,
Eliminācija - aknās, drošāks pacientiem ar
nieru mazspēju,
• Pusizvades periods – 40min.
• Jākontrolē APTL.
http://ccn.aacnjournals.org/content/23/6/61/T2.expansion
Lepirudin
• Hirudīna rekombinēts proteīns,
• Selektīvs trombīna inhibitors,
• Sākotnējā deva 0,4mg/kg bolus, pēc tam
0,15mg/kg/h,
• Terapijas ilgums 2-10 dienas,
• Eliminācija caur nierēm,
• Pusizvades periods – 1,3h
• Iespējama anafilaktiska reakcija,
• Jākontrolē APTL.
Bivalirudin
• Tiešas darbības trombīna inhibitors
• Deva 0,15mh/kg/h i/v
• Deva ↓, ja ir aknu vai nieru mazspēja, augsts
asiņošanas risks
• Biopieejamība s/c – 100%
• Pusizvades periods 25 min,
• Metabolizē asins proteāzes,
• 20% neizmainītā veidā izdalās ar urīnu.
• Jakontrolē APTL
Fondaparinux
•
•
•
•
•
Sintētisks polisaharīds, inhibē Xa faktoru
Biopieejamība s/c - 100%
Eliminācijas pusperiods (t½) – 17 stundas
64-77% tiek izvadīts caur nierēm neizmainītā veidā
Devas:
– 50 kg → 5 mg/dienā s/c,
– 50-100 kg → 7.5 mg/dienā s/c,
– >100 kg → 10 mg/dienā s/c
• Indikācija – dziļo vēnu tromboze
• Diskutabla lietošana pie HIT
Kopsavilkums
• HIT – medikamentu ierosināta, imunoloģiskas
izcelsmes protrombotiska saslimšana, kas asociējas ar
trombocitopēniju un venozām/arteriālām trombozēm
• HIT 1-5%, trombozes attīstās - 50%
• Var attīstīties jebkurā vecumā (>3 mēnešiem), bet
pediatrijā retāk (1,3%)
• HIT diagnosticē klīniski pēc “4T”
• Laboratoriskai diagnostikai izmanto ELISA, SRA, HIPA.
• Ārstēšana – pārtraukt heparīnu un uzsākt alternatīvu
antikoagulantu.
• Varfarīns ir kontrindicēts akūtā fāzē
– Uzsāk, ja HIT ar trombozi un kad PLT > 150x10⁹/L
Izmantotā literatūra
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Klīniskā medicīna. Pirmā grāmata. Profesora Aivara Lejnieka redakcija, 2010.
Adam Cuker and Mark A. Crowther, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; St. Joseph’s
Hospital and McMaster University, Hamilton, ON, Canada. 2013 Clinical Practice Guideline on the
Evaluation and Management of Adults with Suspected Heparin-Induced Thrombocytopenia (HIT).
http://www.pharmacologyweekly.com/articles/LMWH-low-molecular-weight-heparin-HITthrombocytopenia-HIT
Bartholomew JR, Begelman SM, Almahameed A. Heparin-induced thrombocytopenia: principles for
early recognition and management. Cleve Clin J Med. 2005;72(suppl 1):s31-s36
Henry Watson, Simon Davidson, David Keeling. Guidelines on the diagnosis and management of
heparin-induced thrombocytopenia: second edition. British Journal of Heamatology.
Professor Andreas Greinacher and Doctor Norbert Lubenow. Heparin-induced thrombocytopenia.
https://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-HIT.pdf
Kevin W,Cleveland, PharmD. Argatroban. A New Treatment Option for Heparin-Induced
Thrombocytopenia. http://ccn.aacnjournals.org/content/23/6/61/T2.large.jpg
http://www.heparinscience.com/history_heparin.html
http://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/795/diagnosis/differential-diagnosis.html
PF4 ELISA Results in the Clinical Diagnosis of Heparin Induced Thrombocytopenia (HIT).
http://www.tepnel.co.uk/im//images/hit_pf4helisa_100110_v5.0rr.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/lv_LV/document_library/EPAR__Product_Information/human/000403/WC500027746.pdf
By Douglas A. Triplett, M.D., F.A.C.P., F.C.A.P.. Heparin-Induced Thrombocytopenia (HIT): A Difficult
Diagnosis with Potential Catastrophic Consequences . http://www.wardelab.com/13-2.html#HITC
http://emedicine.medscape.com/article/1357846-overview
http://www.hit-assay.com/
Paldies par uzmanību!