Transcript 1,8 Mb - miloslav . pouzar

Rezidua léčiv v životním
prostředí I
(Osud léčiv v ŽP)
Miloslav Pouzar
Ekologie zdravotnických pracovišť P899
Příčiny kontaminace ŽP léčivy
•
stárnutí populace
•
zvýšený počet cílových
receptorů
•
individualizovaná terapie
•
nutraceutika
•
kosmetika
•
citlivější analytické techniky
•
vývoj v oblasti toxikologie a
ekotoxikologie
„Ty červené jsou na nemoc, ty modré
potlačují vedlejší účinky těch červených
a ty zelené potlačují vedlejší účinky těch
modrých“
Léčiva v ŽP – aktuální téma
Kumar A. et al. / Int. Jour. Res. Public Health 7, 3929 – 3953 (2010)
Léčiva v ŽP – aktuální téma
Key word: pharmaceuticals
Fatta-Kassinos D. et al. / Anal. Bioanal. Chem 399, 251 – 275 (2011)
Charakteristika léčiv
•
v ČR ve 2. čtvrtletí 2007 registrováno 51 232 variant léků a léčebných přípravků
(asi 1200 aktivních látek)
•
pomocí analytických technik umíme spolehlivě detekovat a kvantifikovat okolo
100 látek !!!
•
v UK v roce 2000 registrováno více než 3 000 aktivních látek
•
kromě aktivních látek léky obsahují i pomocné látky, plniva, pigmenty, vosky,
tmelící látky, ........
•
kromě léčiv se ve zdravotnictví používají např. i diagnostické látky, dezinfekce, .....
•
biodegradabilita (fotodegradabilita, oxidace vzdušným O2, ......) silně závisí na
typu látky
•
•
•
interakce látek v toxických koktejlech – 1. velká neznámá
dlouhodobé toxické účinky nízkých koncentrací – 2. velká neznámá
metabolity - 3. velká neznámá
Vstup léčiv do ŽP
Způsob nakládání s nepoužitými léčivy
Tong A.Y.C. et al., Environment International 37 (2011) 292-298
Země
Rok
Popelnice
2007
Toaleta,
umyvadlo
-
3%
Zpětný
odběr
43%
Švédsko
Nový Zéland
(tablety a kapsle)
Nový Zéland
(kapalná léčiva)
Nový Zéland
(krémy a masti)
Německo
(pevná léčiva)
2009
19%
51%
24%
2,4% - spalování
2009
55%
24%
17%
0,7% – spalování
2009
 1%
80%
13%
2,4% - spalování
7% - vždy
9% - obvykle
14% - někdy
13% - zřídka
29% - vždy
11% - obvykle
15% - někdy
11% - zřídka
2007 1% - vždy
2% - obvykle
7% - někdy
6% - zřídka
Jiné
55 % - skladování doma
23 % - recyklace
společně s papírem a
plasty
15% - kontejner na
toxický odpad
Způsob nakládání s nepoužitými léčivy
Tong A.Y.C. et al., Environment International 37 (2011) 292-298
Země
Rok
Popelnice
2006
Toaleta,
umyvadlo
11%
77%
Zpětný
odběr
12%
Kuwait
UK
1996
27%
15%
34%
15 % - skladování doma
UK
2005
12%
63%
22%
3,5% - sběrný dvůr
USA
1996
36%
54%
2%
8 % - skladování doma
USA
2009
28%
45%
6%
12 % - skladování doma
Litva
(města)
Litva
(venkov)
2007
8%
89%
3%
2% - spalování
2007
-
50%
-
Jiné
9% - dát přátelům
50% – spalování
Farmaka pro
humánní medicínu
Exkrece (odpadní
vody z nemocnic)
Exkrece (odpadní
vody z domácností)
Farmaka pro
veterinární medicínu
Komunální odpad
(nevyužité léky)
Hnůj, kompost
Popelnice
Čistírna odpadních
vod
Exkrece
Upravený kal
Zpracování kalů
Skládka
Půda
Povrchová voda
Podzemní voda
Vodní mikroflóra
Výroba farmak
Pitná voda
Upraveno podle: T.Heberer, Toxicology Letters 131, 5 – 17 (2002)
Metabolity léčiv
•
aktivní látky léčiv obvykle silně lipofilní
•
v 1. fázi biotransformace probíhá oxidace či hydrolýza - zavedení polárních
skupin: -OH; -NH2; -SH; -COOH; O<C2 (epoxid), mírné zvýšení hydrofilily
•
ve 2. fázi biotransformace konjugační reakce - vznik N- nebo O- glukuronidů,
sulfátů, esterů kyseliny octové, glutathionilových konjugátů, výrazné zvýšení
hydrofility
•
hydrolýza konjugátů v procesu biologického čištění vod - uvolnění původní látky
(naú
Osud (fate) látky v ŽP
•
vstup látky do dané složky prostředí během produkce a spotřeby
•
kumulace látky v dané složce prostředí nebo transport
•
přechod do jiné složky prostředí přes mezifázové rozhraní
•
transport novou složkou a další přechody – koloběh látky
•
chemické, biochemické, fotochemické a termické reakce látky – vznik
meziproduktů a metabolitů vedoucích k sekundárnímu znečištění
Osud (fate) chemické látky v ŽP
Parametry ovlivňující osud léčiv v ŽP
Disociace, vliv pH
•
disociace slabé kyseliny a zásady
Slabá kyselina
Slabá zásada
Ionizovaný podíl
R-H
R-OH
Neionizovaný podíl
R-.......H+
R+......OH-
• Henderson – Hasselbachova rovnice
Pokud pKa  pH → vysoká koncentrace
R
l og
 pH  pKa hydrofilního podílu RRH
Pokud pKa  pH → vysoká koncentrace
hydrofobního podílu RH
Parametry ovlivňující osud léčiv v ŽP
Disociace, vliv pH
•
pH půdy okolo 7, čím větší podíl ionizovaného podílu léčiva tím větší
rozpustnost ve vodě
•
pro léčiva s pKa  7 předpokládáme vysokou mobilitu ve vodě a půdě
Rozpustnost v tucích
•
rozdělovací koeficient n-oktanol-voda KOW = [Cn-oktanol]/ [Cvoda]
•
čím vyšší KOW tím snadnější přestup látky přes biomembrány a ukládání v
tukové tkáni (bioakumulace, biokoncentrace)
•
čím vyšší KOW tím pravděpodobnější sorpce na částicích půdy a na organických
látkách ve vodách
•
v případě elektrolytů má vyšší vypovídací hodnotu distribuční koeficient DOW,
protože adsorbován a bioakumulován bude pouze nedisociovaný podíl
DOW = KOW / (1+10pH-pKa)
Parametry ovlivňující osud léčiv v ŽP
Sorpce - půda, sediment, aktivovaný kal
•
rozdělovací koeficient půda-voda Kd = [Cpůda]/ [Cvoda]
•
závislost Kd na KOW např: log Kd = 0,41 * fOC * log KOW
–
•
fOC - podíl organického uhlíku
KOC - rozdělovací koeficient organický uhlík - voda
Biokoncentrace, bioakumulace
•
biokoncentrační faktor BCF = [Cbiologická tkáň]/ [Cvoda]
•
závislost BCF na KOW např: log BCF = 0,54 * log KOW + 0,124
•
biokoncentrace největší v rozmezí hodnot log KOW 3 – 5, kdy je dostatečná
rozpustnost ve vodě a látka je dostatečná lipofilní pro přestup biomembrán
Biokoncentrace
•
Přestup látky z půdy a
vody do organismů
Bioakumulace
•
Přestup látky z
jednoho organismu do
druhého (vztah
predátor-kořist)
Bioobohacování
•
výsledek
biokoncentace a
bioakumulace
Léčiva jako PBTs
Perzistentní
•
dlouhý poločas odbourávání v životním prostředí
•
nízká účinnost biodegradace, fotolýzy, oxidace apod.
•
nárůst koncentrace v jednotlivých složkách ŽP v čase, dálkový transport
Bioakumulativní
•
zvýšená koncentrace ve tkáních živočichů na vyšších trofických úrovních
•
zvýšená koncentrace látek v tukové tkání živočichů
Toxické
•
schopnost léčiv efektivně zasahovat necílové organismy a receptory
•
různá funkce identického receptoru v různých organismech
•
vysoká účinnost v nízkých koncentracích
Kritéria pro zařazení látky mezi PBTs
Organizace
Perzistence
Konvence
UN-ECE POPs DT50 (voda)
protokol
DT50 (sediment)
DT50 (půda)
OSPAR PBT
DT50 (voda)
kritéria
EU – PBT
kritéria
 2 měsíce
 6 měsíců
 6 měsíců
≥ 50 dní
Bioakumulace
Toxicita
BCF
 5 000
BAF
 5 000
Log Kow  5
BCF
≥ 500
Log Kow ≥ 4
Potencionálně nepříznivý
vliv na člověka a/nebo ŽP
DT50 (sladká voda)  40 dní
BCF
DT50 (mořská voda)  60 dní
DT50 (slv. sediment )  120 dní
DT50 (moř. sediment )  180 dní
Akutní toxicita pro vodní
živočichy L(E)C50≤1mg/L
Dlouhodobá toxicita pro
vodní živočichy
NOEC ≤0.1mg/L
 2000 CMR kat. 1,2
EDs
Dlouhodobá toxicita pro
vodní živočichy
NOEC ≤0.1mg/L
FCh charakteristiky 20 nejčastěji používaných léčiv v Dánsku v roce 2000
Stuer-Lauridsen F. et al., Chemosphere 40 (2000) 783-793
Léčivo
Furosemid
(diuretikum)
Paracetamol
(analgetikum)
Acylpyrin
(antitrombotikum)
Gestoden + Estrogen
(hormony)
Ibuprofen
(antirevmatikum)
Diazepam
(psycholeptikum)
Salbutamol
(antiastmatikum)
pKA
3.9
log KOW
2.03
KD
15.4
Biodegr.
No Data
TOP 20
1
9.5
0.49
0.4
+/-
2
3.5
1.19
2.2
+
3
-
5.07
16,9
-
5
5.7
3.5
453
++
7
3.3
2.85
101
No Data
17
-
0.37
0.1
No Data
20
Eliminace léčiv ze ŽP – přírodní procesy
Fotodegradace - přímá fotolýza
– látka absorbuje sluneční světlo, stává se nestabilní a rozpadá se
– absorpční spektrum látky musí být v rozsahu 290 – 800 nm
– nutná přítomnost chromoforů v molekule: C=C; CC; C=O; N=O; C-I, C-Br
– významný proces pro eliminaci léčiv z povrchových vod a v ČOV
Látky účinně odbourávané přímou fotolýzou
• NSAID – Diclofenac [DT50 (povrchové vody) – 39 min]
•
antibiotika – sulfonamidy, fluorchynolony
• steroidní hormony – estradiol (E2), 17- ethinylestradiol (EE2)
• cytostatika – MET, Vinblastin, Etoposid
Látky neodbouratelné přímou fotolýzou
• NSAID – Ibuprofen
• cytostatika – CP, IF, 5-FU
Eliminace léčiv ze ŽP – přírodní procesy
Fotodegradace - přímá fotolýza
Eliminace léčiv ze ŽP – přírodní procesy
Fotodegradace - nepřímá fotolýza
– reakce léčiva s reaktivní molekulou vzniklou interakcí UV záření s jinou
molekulou, než s léčivem (cDOM – collored dissolved organic matter)
Radikál
OH
OOR
Koncentrace v
povrchových
vodách [mol]
10-14 – 10-18
10-9
CO3-
10-13 – 10-15
1O
10-14
2
e-(aq)
10-17
Původ
UV fotolýza huminových kyselin a NO3Reakce 3O2 v základním stavu s UV
excitovanými huminovými kyselinami
Reakce OH s CO32- a HCO3- (efektivní
odbourávání léčiv s obsahem síry)
UV excitace huminových kyselin a následný
transfer energie do 3O2 v základním stavu
UV fotolýza huminových kyselin , záchyt NO3-
Lam M.W. et al., Environ. Sci. Technol. 37, (2003) 899-907
Eliminace léčiv ze ŽP – přírodní procesy
Adsorpce
– zachycení léčiva na povrchu organických částic v půdě, organickém podílu
sedimentů ve vodách a na povrchu aktivovaného kalu v ČOV
– elektrostatická interakce mezi pozitivně nabitými centry léčiv a negativně
nabitým povrchem biomasy + hydrofobní interakce
– kyselá léčiva (acylpyrin, ibuprofen, diclofenac - pKA 4,1-4,9) jsou při pH = 7
ve formě aniontů- vysoká rozpustnost ve vodě, nízká adsorpce
– bazická léčiva (fluorochinolonová antibiotika - Ciprofloxacin pKA 6,2 a 8,8) a
hydrofobní léčiva (EE2- log KOW 4) jsou adsorbována významně
Absorpce
– přestup léčiva přes lipofilní biomembrány mikroorganismů (biota
aktivovaného kalu) - hydrofobní interakce
– log KOW < 1 - polární látky, malá absorpce, malý BCF
– log KOW > 3 - nepolární látky, vysoká absorpce, vysoký BCF
Eliminace léčiv ze ŽP – přírodní procesy
Biodegradace
– důležitý proces eliminace léčiv v ČOV - mikrobiální rozklad léčiv
– pouze částečná degradace vlivem nízkých koncentrací léčiv v přitékající
odpadní vodě (mikropolutanty)
Parametry ovlivňující účinnost biodegradace léčiv v ČOV
– retence (čím delší zdržení vody v ČOV tím vyšší účinnost)
– stáří aktivovaného kalu
– biologická dostupnost léčiv
– oxidačně redukční podmínky prostředí (aerobní / anaerobní), pH vody
– adsorpce (čím vyšší míra adsorpce, tím nižší míra biodegradace)
– celkové uspořádání systému
– složení odpadní vody (cytostatika a antibiotika mohou negativně ovlivnit
životaschopnost mikroorganismů v aktivovaném kalu)
– počasí, teplota, roční období
Kotyza J., Soudek P., Kafka Z., Vaněk T., Chemické Listy 103, 540-547 (2009)
ČOV - moderní procesy
•
Chemická oxidace
– vznik ·OH radikálu z H2O2 vlivem UV záření
– ozonizace vody
•
Membránové procesy
– nanofiltrace a reverzní osmóza xenoestrogeny
– separace léčiv z moči pacientů
•
Aktivní uhlí
– adsorpce a spálení - karbamazepin
•
Fytoremediace
– kořenové čistírny odpadních vod