Transcript Terapeutické monitorování léčiv (TDM)

Terapeutické monitorování léčiv
v laboratoři klinické biochemie
Peter Loučka
Oddělení instrumentálních metod
Laboratoř klinické biochemie
SPADIA LAB a.s.
Ostrava
Terapeutické monitorování léčiv (TDM) obecná definice
Farmakologie je vědní obor zabývající se účinky látek
(farmak) na živé organizmy a jejich osudem v organizmu
Studuje interakce mezi živým organismem a farmaky,
které ovlivňují normální a abnormální biochemické funkce
Farmakokinetika
Obecná
Farmakodynamika
Farmakologie
Speciální
Farmakokinetika je to, co se děje v organismu s
aplikovanou látkou (ADME)
Farmakodynamika je to, co činí aplikovaná látka v
organismu („na místě činu“) - EFEKT
Žádoucí x nežádoucí !
Terapeutické monitorování léčiv (TDM) obecná definice
Farmakokinetika
Obecná
Farmakodynamika
Farmakologie
Speciální
Klinická aplikace principů
farmakokinetiky a farmakodynamiky
Průběh léčby
Ordinovaná dávka
Podávaná dávka
Sérová koncentrace
Koncentrace na místě účinku
Intenzita účinku
Ovlivňující faktory
Cíle TDM
Optimalizace dávkování léku, individualizace
farmakoterapie
Minimalizace nebo eliminace NÚ
Nákladová efektivita
Podstata TDM
• Stanovení koncentrace léku v séru, plazmě, krvi,
atd.
• Kvalifikovaná interpretace v kontextu klinických
a laboratorních dat (FK/FD analýza)
• Následná individuální úprava dávkovacího
režimu
zpětná vazba s klinikem
Podmínky pro efektivní TDM
• Existence úzkého vztahu mezi koncentrací léku
v séru a jeho farmakologickým efektem (FK/FD
vztah)
• Racionální indikace
• Správný odběr vzorku
• Přesná a precizní analytická metoda
• Definované terapeutické rozmezí
(cílová koncentrace v souladu s účinkem)
• Správná interpretace (využití FK softwaru)
• Zpětná vazba
Monitorovaná léčiva
• Antibiotika (aminoglykosidy, glykopeptidy)
• Antiepileptika (PRI, PBT, PHE, ETS, CBZ,
VPA, CLO, LTG, TOP,LVT, ZNS, RFN)
• KVS léčiva (digoxin, amiodaron)
• Teofylin, kofein
• Imunosupresiva (CsA,sirolimus,tacrolimus,MMF)
• Inhibitory proteinkinázy (imatinib, nilotinib, dasatinib)
• Antimykotika (vorikonazol)
• Cytostatika (MTX, busulfan, karboplatina)
• Psychofarmaka (lithium, antidepresiva)
• Antiretrovirotika
Indikace TDM
• Vztah koncentrace a účinku je těsnější než vztah
dávky a účinku
• Velké interindividuální rozdíly hladin –
farmakokinetická variabilita (TEO, LEV)
• Účinek léku je obtížně klinicky měřitelný
• Úzký terapeutický index
• Závažné NÚ, toxicita
• Eliminace - kinetika 0. řádu (PHE)
Lineární kinetika – I.řádu
Nelineární kinetika – 0.řádu
Indikace TDM
• Změny při fyziologických stavech (těhotenství,
dětství, stáří)
• Změny při chorobných stavech, měnící se
eliminační funkce nemocného (horečka, játra,
ledviny, srdeční selhání atd.)
• Lékové interakce
• Vyloučení/potvrzení non-compliance
• Vyloučení/potvrzení toxicity
• Nastavení vhodné dávky
Farmakokinetické lékové interakce
Absorpce
• Změna pH
• Vazba, tvorba chelátů
• Ovlivnění motility
• Kompetice o aktivní absorpční mechanismus
• Toxický účinek na GIT
• Změna střevní bakteriální flóry
• P-glykoprotein
Distribuce
• Vazba na plazmatické bílkoviny
• Depotizace v tukové tkáni
• Transportní proteiny
Biotransformace
• CYP450 (1A2, 3A4, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1) – indukce, inhibice
Exkrece
• Probenecid x penicilin
Interakce - antiepileptika
>>>>
>
CBZ
VPA
PHE
PBT
CBZ
↓autoindukce
↓
↓nebo↑
↑nebo↓
↓
VPA
↑E-CBZ
-
celk ↓
volný ↑
↑
PHE
↓
↑ECBZ
celk ↓
volný ↑
-
PBT
↓
↑E-CBZ
↓
LTG
Může ↑
neurotox
TPM
LTG TGB
TPM
F
B
M
E
T
S
Z
N
S
RFN
↓
↓
↓
↓
↓
↓ mírně
↑
-
-
↑
↑?
-
↑ děti až o 70
%
může ↓
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↓nebo↑
-
↓
↓
↓
-
↓
↓
↓
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
↑
-
-
-
-
-
-
-
-
FBM
↓
↑E-CBZ
↑
↑
-
-
-
-
-
-
-
-
VBG
-
-
↓ o 20%
-
-
-
-
-
-
-
↓mírně
ZNS
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
RFN
-
-
↓ děti až
o 50 %
-
-
-
-
-
-
-
-
Funkce P-glykoproteinu
•Pumpuje lék z buněk ven
•Je určen k eliminaci toxinů
z těla nebo k omezení
vstupu xenobiotik do
některých míst v organismu
ENTEROCYT
INTRACELULÁRNÍ
EXTRACELULÁRNÍ
Preanalytická fáze
• Příprava pacienta
• Odebrání vzorku (správný typ odběrové
soupravy - NE separační gel)
• Identifikace vzorku
• Zacházení se vzorkem:
- Transport
- Skladování
Máme jistotu, že byla dávka podána skutečně
tam, kam bylo podání zamýšleno?
Preanalytická fáze – čas odběru
• Léky s dlouhým biologickým poločasem (relativně
stabilní hladiny) – lze teoreticky v kterémkoliv bodě
dávkového intervalu, standardně před další dávkou
(trough) – bod nejmenší variability
př.: AMIO, PHE, PBT
• Léky s krátkým biologickým poločasem (rychle se
měnící hladiny) – odběr před podáním (trough) a po
podání(peak) – v době, kdy je již ukončena
distribuce
př.: AMG, VAN, TEO retardované lékové formy
• Digoxin – jakýkoliv čas odběru po distribuční fázi
(cca 8 hodin po aplikaci)
• Ustálený stav (steady state) – asi za 5 x T1/2 – je li
odebrán dříve, je třeba uvést na žádanku
Steady state - digoxin
Steady state - teofylin
Interpretace v TDM
Při interpretaci získaných výsledků je třeba
zodpovědět následující otázky:
•
•
•
•
Je výsledek normální?
Je významně rozdílný od předchozích výsledků?
Je výsledek konzistentní s klinickými nálezy?
Jaká opatření jsou relevantní pro další postup při
řešení definovaného problému?
Interpretace v TDM
•
•
•
•
•
Farmakokinetická variabilita
Aktivní metabolity léčiv
Vazba na plazmatické proteiny
Terapeutické rozmezí
Možné interakce se současně podávanými léky,
s potravou
• Klinický stav
Vliv cesty podání na farmakokinetiku
Aktivní metabolity v TDM
Metabolity mající farmakodynamický efekt – měly by být rovněž
determinovány
•
•
•
•
•
•
•
•
Karbamazepin  karbamazepin-10,11-epoxid
Primidon  fenobarbital, fenylethylmalonamid (PEMA)
Teofylin  kofein (u novorozenců rozmezí TEO 6-12 mg/l)
Amiodaron  desethylamiodaron
Prokainamid  N-acetylprokainamid
Cyklosporin A  AM1, AM9, MA19, AM4N a další
Imipramin  desipramin
Amitriptylin nortriptylin
 Zkřížená reaktivita v imunochemii  separační metody (HPLC)
 Metabolický poměr – CMTB/CML
Aktivní metabolity v TDM
•
Srovnání MP při monoterapii CAR a kombinaci CAR+PHE
1,0
0,9
O
0,8
0,7
0,6
0,5
O
NH2
O
NH2
0,4
0,3
0,2
0,1
MP = ECAR / CAR
0,0
n
Průměr
SD
Medián
CAR
435
0,176
0,103
0,15
CAR+PHE
82
0,350
0,199
0,33
MONO
C+PHE
Statisticky velmi významný rozdíl
t-test: P<0,0001
Vazba na plazmatické bílkoviny
Příklad:
• Mnohdy jsou měřeny celkové koncentrace v plazmě nebo v
Terapeutické
fenytoinu na základě celkového
krvi (bound +rozmezí
unbound fraction)
je 10-20 mg/l, což koresponduje s koncentrací
volného
1-2mg/l, kde fu je normálně 0,1.
Změna
vazby:
• vlivem choroby
•Je-li
při fu
vytěsnění
jinýmulékem
0,2 (např.
renálního onemocnění), cílová
• nelinearitou
vazby
plazmatické
(VPA, salicyláty)
volná hladina
je na
stále
1-2 mg/l,bílkoviny
ale celkové
 musí
vést k modifikaci
*
terapeutické
rozmezí interpretace
je 5-10 mg/l.
U léků, kde je vazba na plazmatické bílkoviny výrazná,
může být měřená hodnota disproporcionální s volnou
frakcí závisle na klinickém stavu.
Pohled na terapeutické rozmezí
• Terapeutické rozmezí je v mnoha případech odvozeno z
pozorování terapeutických efektů a nežádoucích následků u
malé skupiny pacientů nebo dokonce experimentálních
modelů.
• Mohou existovat jedinci, kteří dosáhnou léčebného efektu již
při mnohem nižší koncentraci, nebo naopak u nich vypukne
nežádoucí účinek, aniž by byla překročena horní hranice
terapeutického rozmezí.
• Z toho vyplývá, že individuální pacienti požadují odlišná
terapeutická rozmezí daná individuální farmakodynamickou
variabilitou.
Využití kinetického softwaru
Na základě klinických, biochemických, farmakokinetických dat:
• Hladina léčiva mimo terapeutické rozmezí - návrh úpravy
dávkování
• Stanovena toxická koncentrace léčiva - odhad doby, po
kterou by měl být lék vysazen, než jeho koncentrace v krvi
poklesne do terapeutického rozmezí
• Predikce hladiny léčiva po změně dávkování – nehrozí
nárůst hladin na potenciálně toxické?
• Odhad dávky léčiva pro konkrétního pacienta (na základě
populačních dat) – snižuje riziko intoxikace, ale musí
následovat kontrola!
Příklad 1
Příklad 2
Příklad 2 – pokračování
Příklad 3
Příklad 4
Informace nezbytné pro správnou
interpretaci - žádanka
• Identifikace žadatele (zařízení, lékař)
• Pacient (věk, váha, výška, klinický stav, orgánové
funkce, dialýza, compliance, léková anamnéza, NÚL)
• Léčivo (název, způsob podání, dávková anamnéza,
dávka, interval, čas aplikace poslední dávky, současně
podávané léky)
• Odběry (datum a přesný čas odběru, před/po podání)
• Laboratorní vyšetření - aktuální hodnoty! (kreatinin,
urea, K+, CRP, ALT, AST, GMT, TSH, MIC, leuko)
• Druh biologického materiálu (K, P, S)
• Urgentnost (rutina/statim)
• Stav nemoci
• Důvod požadavku
Doplňující vyšetření:
Léčivo
Doplňující biochemické
parametry
Antibiotika (aminoglykosidy,
glykopeptidy)
kreatinin, CRP, urea
Antiepileptika
kreatinin, ALT,GMT, leuko
Digoxin
kreatinin, kalium,
Amiodaron
kreatinin, ALT, AST, TSH, fT4
Teofylin, Kofein
ALT, GMT
Kazuistika
Žena, 65 let, 58 kg
Dg: po mozkové mrtvici, tachyarytmie (fibrilace síní), hypertenze
Medikace: VALPROÁT, piracetam, fenofibrát, amiodaron, ASA,
bisoprolol, pantoprazol, amilorid + hydrochlorothiazid
Zaznamenány NÚ: celková slabost, spavost, bradypsychie
podezření na NÚ valproátu
snížení dávky valproátu
NÚ přetrvávají
Kazuistika
Indikace TDM valproátu:
Aktuální dávkování: 250-0-250 mg tbl (8,6 mg/kg/den)
Stanovena koncentrace v séru: 12,9 mg/l
(terapeutické rozmezí 50 – 100 mg/l)
AMIODARON – obsahuje ve své molekulární struktuře jód – může
narušit funkci štítné žlázy (porušení homeostázy jodu, autoimunita)
hypothyreóza vysvětluje výše
uvedené příznaky
Kazuistika
Doporučeno vyšetření TSH, fT4
TSH: 6,7 mIU/l (refer. rozmezí 0,27 – 4,20 mIU/l)
fT4: 7,5 pmol/l (refer. rozmezí 12,0 – 22,0 pmol/l)
Amiodaron vysazen + substituce levothyroxinem
Závěrem
 TDM umožňuje účinné a bezpečné individuální podávání léků
 Samotné určení sérové koncentrace léčiva nestačí
 Výsledek je nezbytné interpretovat komplexně (při zvážení klinického
stavu nemocného, etiologie nemoci a kinetiky léčiva)
 Pro optimální TDM je nutná interdisciplinární komunikace
Konsiliární závěr by měl obsahovat informace o tom:
 Zda bylo dosavadní dávkování léku optimální
 Jaký dávkový režim (velikost dávky a interval) pro další léčbu je optimální
 Případně kdy je nutná další kontrola hladiny
„neléčme čísla, ale pacienta“
Děkuji za pozornost
Mgr. Peter Loučka
Laboratoř klinické biochemie, Oddělení instrumentálních metod
SPADIA LAB, a.s., Dr. Martínka 7, 700 30 Ostrava
tel: 599 524 806, mob: 724 939 889
email: [email protected]
www.spadia.cz