Transcript Snímka 1

Čo zaujíma pacienta pri výdaji
kardiovaskulárneho lieku?
TK:
480/350 mmHg ?
J.D. MacDougall, Dept. Of Physical Education and Medicine, hamilton, Ontario, Arterial BP response
to heavy resistance exercise
Druh ťažkostí
a)
b)
c)
d)
Cefalea + vomitus
Vertigo + diplopia
Expresívna afázia
Žiadne
Celková mortalita v r. 2000:
HYPERTENZIA – Rizikový Faktor č. 1
Najčastejšia Príčina Smrti
Rozvojové oblasti
Rozvinuté oblasti
0
1
2
3
4
5
6
7
8
mortalita v miliónoch (celkovo: 55,861,000)
Adapted from Ezzati et al. Lancet 2002;360:1347–60
Ako dlho mám tento liek užívať ?
a) Liek užívajte každý deň, hypertenzia je
ochorenie na celý život
b) Liek užite len keď vás bolí hlava
c) Skúste najprv schudnúť, nefajčite, viac sa
pohybujte ak to nepomôže, začnite s užívaním
lieku
Súčasný stav liečby hypertenzie
40% hypertonikov nie je liečených
spomedzi liečených
30% dosahuje cieľové hodnoty TK
Seventh report of joint national commitee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood
pressure. Hypertension 2003; 42: 1206-1252.
Nedostatky liečby hypertenzie
Nevhodný výber účinnej látky
Nevhodná dávka
Nevhodný čas podávania
Nevhodné kombinácie antihypertenzív
Viac ťažkostí s liečbou ako bez nej
Nerešpektujú sa komorbidity
Chýbanie compliance
Seventh report of joint national commitee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood
pressure. Hypertension 2003; 42: 1206-1252.
Predtým som bral liek na tlak
dvakrát denne
tento nový mám brať len
raz
Stačí to?
a)
b)
c)
d)
Niektoré lieky sú účinné celých 24 hodín
Určite to nestačí
Je to individuálne
Kontrolujte si TK doma
Antihypertenzívna liečba
Cieľom liečby sú vyrovnané hodnôt TK v priebehu 24 hodín
Through-to-peak ratio: Na konci dávkovacieho obdobia musí
koncentrácia liečiva presiahnuť 50% FDA
Smoothness Index: (index plynulosti)
Pomer medzi hodinovým poklesom priemer. TK/24 hod. a SD priemerných hodnôt
Koreluje s regresiou LVM a redukciou IMT ACC,
Vyšší SI–lepšia prevencia cieľového orgánového poškodenia.
Parati et al.: Hypertension 2010,28:2177-83
Predpoklady antihypertenznej liečby – 24hod kontrola TK
T/P pomer:
objektívne kritérium na hodnotenie 24 hod účinnosti (podľa FDA)
Perindopril
arginín
ACE-i a sartany bez pokrytia rizikových ranných hodín
Physician‘s Desk Reference. 55 ed. Monvrale, NJ: Medical Economics Company; 2001.
Adherencia k liečbe: Fixná kombinácia vs voľná
kombinácia
95
Liečba
trvá (%)
90
85
80
75
70
65
60
1
2
3
*p<0.0001
Liečba fixnou kombináciou ( n=2839)
4
5
6
7
Liečba voľnou kombináciou (n=3367)
Počet ďalších liekov
Wanovich et al. Compliance patterns of patients treated with 2 separate antihypertensive agents versus fixed-dose combination therapy Am J Hypertens 2004;17:223A
Vývoj originálneho vs generického lieku
Dokumentácia potrebná na zaregistrovanie lieku
Originálny liek




1. fáza – zdravý človek alebo zviera
(dávka, farmakokinetické a farmakodynamické
vlastnosti)
2. fáza – chorý človek alebo zviera
(terapeutická účinnosť a bezpečnosť)
3. fáza – chorý človek alebo zviera
(terapeutická účinnosť a bezpečnosť, spresnenie
rozsahu indikácii, kontraindikácii, interakcií,
dávkovania a nežiaducich účinkov)
4. fáza – po registrácii
(nové poznatky o liečebných účinkoch,
nežiaducich účinkov, kontraindikácie, interakcie)
Generický liek


1 štúdia bioekvivalencie
odvolanie sa na publikované klinické
dáta originálneho lieku
Zákon č. 140/ 1998 o liekoch a zdravotníckych pomôckach v znení neskorších predpisov
Obmedzenia bioekvivalenčných štúdií
Zdraví dobrovoľníci
Predpokladá sa, že bioekvivalencia u výlučne zdravých dobrovoľníkov sa bude rovnať
bioekvivalencii, účinnosti a tolerabilite v populácii pacientov
Populácia v reálnej
klinickej praxi:
Populácia v bioekvivalenčnej štúdii:



18-24 zdravých dobrovoľníkov, vek 18-55 rokov
bez inej medikácie
nefajčiari, normálna telesná hmotnosť a výška, kontrolovaná
diéta




pacienti s ICHS, AP
polymedikácia
rizikové faktory
konkomitantné
ochorenia
Meredith: Bioequivalence and Other Unresolved Issues in Generic Drug Substitution. Clinical Therapeutics, 2003; 25 (11): 2875-2890
Obmedzenia bioekvivalenčných štúdií
Starší pacienti
V populácií starších pacientov množstvo faktorov vedie k rozdielom vo farmakokinetických
vlastnostiach oproti normálnej a zdravej populácii
• fyziologické zmeny spojené s vekom, spomalenie eliminácie
• polymedikácia (liekové interakcie)
• komorbidity
Jednorazové podanie lieku
• väčšina liekov vyžaduje viacnásobné podanie lieku na dosiahnutie ustáleného stavu
• plazmatické koncentrácie dosiahnuté v takomto dávkovacom režime môžu byť vyššie
ako po jednorazovom podaní lieku
• žiadne údaje o možných následkoch nahromadenia aktívnych metabolitov
Meredith: Bioequivalence and Other Unresolved Issues in Generic Drug Substitution. Clinical Therapeutics, 2003; 25 (11): 2875-2890
Obmedzenia bioekvivalenčných štúdií
Ďalšie otázky
• vnímanie rizika generického lieku pacientom
• rozdiely vo vzhľade a balení produktu
• rozdiely v obsahu pomocných látok
• neaktívne zložky sa môžu odlišovať, ale musia sa vyskytovať
v rovnakom pomere k aktívnej látke ako v originálnom lieku
• nie sú sledované v bioekvivalenčných štúdiách
• môžu viesť k rozdielnej klinickej účinnosti ovplyvnením distribúcie,
metabolizmu a absorbčných parametrov lieku
Meredith: Bioequivalence and Other Unresolved Issues in Generic Drug Substitution. Clinical Therapeutics, 2003; 25 (11): 2875-2890
Parametre biologickej dostupnosti
Generiká sú definované ako ekvivalentné, ak sú ich farmakokinetické vlastnosti
v 80-125% rozpätia originálneho produktu
Meredith: Bioequivalence and Other Unresolved Issues in Generic Drug Substitution. Clinical Therapeutics, 2003; 25 (11): 2875-2890
Odporúčania:
Primárny cieľ antihypertenzívnej liečby:
redukcia mortality
Aký je efekt RAAS inhibítorov na
redukciu mortality?
Metaanalýza: van Vark
Cieľ: vyhodnotiť efekt ACEi a sartanov na celkovú
mortalitu u pacientov nimi liečených v hlavnej indikácii
hypertenzia
Laura C.van Vark, Bertrand M., Akkerhuis M, Brugts J, Fox K, Mourad JJ, Boersma E: Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce
mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158
998 patients. Eur H Jour april 17, 2012
Celková mortalita: efekt ACE inhibítorov
Random effects model
HR (95% CI)
ALLHAT (lisinopril)
1.03 (0.90-1.15)
ANBP-2 (enalapril)
0.90 (0.75-1.09)
pilot HYVET (lisinopril)
0.99 (0.62-1.58)
JMIC-B (lisinopril, enalapril)
1.32 (0.61-2.86)
ASCOT-BPLA
ADVANCE
P
- 13%
redukcia
celkovej
mortality
(perindopril)
HYVET
0.87(0.81-0.93)
0.90 (0.84-0.97)
Celkovo
0.50
ACE inhibitor lepší
0.75
HR (log scale)
1
1.33
2.0
<0.001
0.004
N= 76 615
Kontrola lepšia
Van Vark LC, Bertrand M, Fox K, Mourad JJ, Boersma E, et al. Eur Heart J 2012; published online April 17.
Celková mortalita: efekt sartanov
Random effects model
HR (95% CI)
RENAAL (losartan)
P
1.03 (0.83-1.29)
IDNT (irbesartan)
0.92 (0.69-1.23)
LIFE (losartan)
0.88 (0.77-1.01)
SCOPE (candesartan)
0.96 (0.81-1.14)
VALUE (valsartan)
1.04 (0.94-1.14)
MOSES (eprosartan)
1.07 (0.73-1.57)
JIKEI HEART (valsartan)
1.09 (0.64-1.85)
PRoFESS (telmisartan)
1.03 (0.93-1.14)
TRANSCEND (telmisartan)
1.05 (0.91-1.22)
CASE-J (candesartan)
0.85 (0.62-1.16)
HIJ-CREATE (candesartan)
1.18 (0.83-1.67)
KYOTO HEART (valsartan)
0.76 (0.40-1.30)
NAVIGATOR (valsartan)
0.90 (0.77-1.05)
Nesignifikantný
výsledok
Celkovo
0.50
Sartan lepší
0.75
1
1.33
0.99 (0.94-1.04)
2.0
Kontrola lepšia
0.683
N=82 383
HR (log scale)
Van Vark LC, Bertrand M, Fox K, Mourad JJ, Boersma E, et al. Eur Heart J 2012; published online April 17.
Čo to prináša do praxe?
Z hľadiska redukcie mortality sartany nie sú
ekvivalentné ACEI
ACEI, ale nie sartany majú dôkazy zníženia IM
a redukcie celkovej mortality
Najviac signifikantnú redukciu mortality
preukázali štúdie s originálnym perindoprilom
Laura C.van Vark, Bertrand M., Akkerhuis M, Brugts J, Fox K, Mourad JJ, Boersma E: Angiotensin-converting
enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of reninangiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158 998 patients. Eur H Jour april 17, 2012
Význam zavedenia
perindopril arginínu
Perindopril erbumín 4 mg
(blister)
Perindopril arginín 5 mg
(plastová liekovka)
Degradované produkty (%)
• 25°C, 60% vlhkosť, 12 mesiacov
0,72
0,31
• 30°C, 60% vlhkosť, 12 mesiacov
1,54
0,46
• 40°C, 75% vlhkosť, 6 mesiacov
8,74
0,82
Zostatok liečiva (%)
• 100°C, 2 dni, otvorený obal
Výskyt nežiaducich účinkov
Telejko E, Curr Med Res Opin 2007; 23(5): 953 - 960
< 1%
100%
16,7%
5,6%
10x
menej
3x
menej
Originálny a generické rilmenidíny
ORIGINÁLNY RILMENIDÍN
 Potvrdená klinická účinnosť u
pacientov s HT1, DM2,
dyslipidémiou3, renálnou
insuficienciou4, SZ1, ICHS1, MS5,
HĽK6
 Obsahuje vo vode rozpustný
karboxymetylškrob sodný9
 Viac ako 20 000 pacientov v
klinických štúdiách1,3,6,14-22
GENERICKÉ RILMENIDÍNY
Účinnosť
Bezpečnosť
Overenosť
o 80 – 125% účinnosti odvodenej
z koncentrácie účinnej látky v
plazme (AUC, Cmax, tmax) v
porovnaní s originálom7,8
o Obsahuje vo vode
nerozpustný krospovidón10,11
o Jediná štúdia bioekvivalencie7,8
o Jedno podanie lieku max. 36
zdravým dobrovoľníkom7,8
Zdá sa mi, že mám častejšie bolesť na
hrudníku,
aj keď ste mi povedali, že ten lacnejší
liek je
rovnako účinný
Zmena z generika trimetazidínu na
originálny trimetazidín MR
Fendrikova A.V. et al. Klinická farmakológia a terapia 2011;4;96-1002.
Originálny trimetazidín MR:
24-hodinová kardiovaskulárna ochrana
Patentom chránená matrica do roku 2029 => riadené uvoľňovanie
hydrofilná matrica
účinná látka trimetazidín
 6 rokov vývoja
MR hydrofilnej matrice
 viac ako 300 štúdií
 3 500 000 pacientov
liečených denne
vo viac ako 90 krajinách sveta
Genissel et al, Eur J Metabol et Pharm 2004;1:61-68
Účel predpisovania MR formy
1. Zníženie frekvencie podávania lieku a zvýšenia
kompliancie pacienta.
2. Zníženie fluktuácií (vrcholy a brázdy) v koncentrácii liečiva
v plazme s cieľom zníženia na koncentrácií závislých
vedľajších účinkov alebo zlepšenia účinnosti.
3. Kontrola miesta pre transport liečiva v črevnom trakte