Diabetes mellitus

Peter Celec

Obsah

• História DM • Level 0, 1, 2, 3 • Definícia a rozdelenie • Etiopatogenéza • Patogenéza • Klinický symptomatologický obraz • Terapia Diabetes Mellitus

História

• 1500 p.n.l. – Egypt – polyúria, sladký moč – hmyz • 200 p.n.l. – Staroveké Grécko – Demetreios  Diabetes – „prechádzať“, „pretekať“ • 100 n.l. Arateus – „Roztápanie svalov do moča“ • 200 n.l. – symptomatológia – Smäd, močenie, „požiar vnútorností“ – Telo  rúra – Terapia – parné kúpele, ovsená diéta – Pomalá choroba – rýchla smrť (Coma diabeticum) Diabetes Mellitus

História

• Galen  ochorenie bohatstva a prepychu • Temný stredovek.....

• 17-18 st. Thomas Willis a Matthew Dobson – Karamel • 1850 – Priorry  cukrová diéta • Lokalizácia DM – Obličky? Krv? Nervy?

Diabetes Mellitus

História

• 1854 – Rudolf Virchow – Endokrinný pankreas • 1869 – Paul Langerhans – Virchowov doktorand – Langerhansove ostrovčeky • 1874 – Adolf Kussmaul  Coma diabeticum • 1889 – Joseph von Mering a Oskar Minkowski – DM po exstirpácii pankreasu – Pankreas  centrálny orgán DM Diabetes Mellitus

História

• 1905 – Terapia ópiom • Frederick Allen a Elliot Joslin – 1. Klinické štúdie o DM (100 pacientov) – Joslin Diabetes Center, Boston •Prof. Lloyd Paul Aiello, MD, PhD Diabetes Mellitus

História

• Extrakty pankreasu v experimente • Frederick Banting (30r) – ortopéd • Charles Best (22r) – študent • James Collip – biochemik • John Macleond – šéf • Isletin Diabetes Mellitus

História

• 1921 – psy • 1922 – Leonard Thompson (14r) • 1922 – Lilly and comp. a University of Toronto • 1923 – Nobelova cena za medicínu Diabetes Mellitus

História

• 1944 – inzulínky • 1959 – 2 typy DM • 1983 – humánny syntetický inzulín • 1986 – diabetické pero • 1993 – DCCT  Diabetes Control and Complications Trial – intenzívna terapia • 1998 – UKPDS – UK Prospective Diabetes Study – glykémia, krvný tlak Diabetes Mellitus

Cell interior Glucose Insulin

Level 0

Diabetes Mellitus

Cell membrane

Level 0

• Definícia a klasifikácia DM – !!!Skupina chorôb spojených s hyperglykémiou!!!

– !!!Porucha sekrécie a/alebo účinku inzulínu!!!

– Typ 1 (ID DM) – Typ 2 (NID DM) – Gestačný DM – Iné  sekundárne typy – IFG, IGT, MODY, LADA Diabetes Mellitus

Level 0

• Patogenéza príznakov DM – Hyperglykémia  dehydratácia  glykozúria polydipsia  – Mobilizácia lipidov  VKK  acetylCoA  polyúria  – Hladovanie tkanív  úbytok svalového a tukového tkaniva + strata minerálov a vody  chudnutie napriek zvýšenému príjmu potravy  kachexia hyperlipidémia  hyperketonémia  oxidácia ketonúria Diabetes Mellitus

Level 0

• Etiopatogenéza DM 1. Typu – ID DM – Znížená produkcia inzulínu – Genetické a epigenetické faktory (50% konkordancia) – Autoimunitná deštrukcia beta buniek pankreasu – Protilátky GAD, ICA, INS – HLA asociácie Diabetes Mellitus

Level 0

• Etiopatogenéza DM 2. Typu – Nie NID DM!!!

– Poruchy inzulínovej senzitivity A! beta buniek – Genetické a epigenetické faktory (90% konkordancia) – Rôzne hypotézy – nevyriešená otázka – Obezita  inzulínová rezistencia  hyperinzulinémia  glukózová toxicita  downregulácia receptorov  porucha beta buniek Diabetes Mellitus

Level 0

• Špecifické typy DM – Maturity Onset Diabetes of the Young • MODY 1-8 – mutácie HNF, glukokinázy etc.

– Latent Autoimmune Diabetes of the Adults • LADA (predpoklad asi 5-10% DM 2), NID DM – Maternally inherited diabetes and deafness • MIDD – mtDNA – Gestačný DM • Placentárne hormóny – Iatrogénny DM • Hormóny, imunosupresíva, streptozotocín, aloxan – Impaired Fasting Glucose (IFG) – Impaired Glucose Tolerance (IGT) Diabetes Mellitus

Level 0

• Genetické mechanizmy DM – DM 1 – HLA DR3,4, DQ8,2 – DM 2 – polygénne – IR – pre-, post-, receptorová • Produkcia, sekrécia, inzulín, receptor, intracelulárna kaskáda, HNF, glukokináza, glukózové kanály, mtDNA Diabetes Mellitus

Level 0

• Inzulínová rezistencia – Obezita, DM, „celkové ochorenia“ – Prereceptorová • Imunita, metabolizmus, genetika – Receptorová • Gén, expresia, transport, degradácia – Postreceptorová • Downstream pathways, transport glukózy, enzýmy glykolýzy Diabetes Mellitus

Level 0

• Obezita a inzulínorezistencia – Voľné mastné kyseliny (VMK) • Randleova teória • Obezita  lipolýza glukózy; pečeň   VMK  svaly glukoneogenéza   využívanie hyperglykémia – TNF alpha • Produkovaný adipocytmi, inhibuje expresiu glukózových kanálov, inhibuje tyrozínkinázovú aktivitu IR – Leptin – Pohyb a chudnutie   citlivosť tkanív na inzulín Diabetes Mellitus

Level 0

• Syndróm inzulínovej rezistencie – Reavenov metabolický syndróm X – Centrálna obezita – DM 2. Typu – Hyperlipidémia – Hypertenzia – Hyperurikémia – Hyperfibrinogenémia – Hyperandrogenizmus Diabetes Mellitus

Level 0

• Diabetická nefropatia – Hyperfunkcia glomerulov – Hyperfiltrácia – Mezangioproliferatívne zmeny – Mikroalbuminúria – Proteinúria – Hypertenzia – „Nefrektómia“ Diabetes Mellitus

Level 0

• Akútne a chronické komplikácie DM – Akútne • Hyperglykémia (kóma) – S ketoacidózou (DM 1) – Bez ketoacidózy (DM 2) • Hypoglykémia (kóma) – Chronické • Mikroangiopatia, makroangiopatia • Neuropatia, nefropatia • Infekcie, gingivitída, katarakta... Diabetes Mellitus

Level 0

Hypoglykemická kóma

DM 1 aj 2

Hyperglykemická kóma s ketoacidózou Hyperosmolárna kóma bez ketoacidózy

DM 1 DM 2 Glukagón, glukóza Inzulín, rehydratácia, K + Rehydratácia, inzulín, K + 1-3mmol/l Glykozúria negat.

Potenie, tachykardia 15-30 mmol/l Glykozúria pozit.

Kussmaul, ketónový zápach Diabetes Mellitus 30-60 mmol/l Glykozúria pozit.

Bez ketoacidózy

Take home message 0

• Nie je diabetes ako diabetes...

• DM môže mať lokálnu orgánovú etiológiu, ale patogenéza postihuje celý organizmus...

• Akékoľvek symptómy sa dajú v patofyziológii vysvetliť a dať do súvislosti...

Diabetes Mellitus

Level 1

• The

parasympathetic

nervous system stimulates the beta cells –

Insulin

• The

sympathetic

nervous system stimulates the alpha cells –

Glucagon

Diabetes Mellitus

Level 1

• In the liver, insulin: – Increases glucose uptake – Stimulates synthesis of glycogen and fatty acids – Inhibits the formation of ketones from fats Diabetes Mellitus

Level 1

• In the muscles, insulin: – Increases uptake of glucose and amino acids – Increases glycogen synthesis – Stimulates protein synthesis and inhibit protein breakdown Diabetes Mellitus

• In adipose tissue: – It increases glucose uptake – Stimulates fatty acid synthesis – Inhibits fat breakdown

Level 1

Diabetes Mellitus

Level 1

•

How does Insulin facilitate glucose uptake into the cells?

–

Glucose transporter cells located below the cell membranes are transported to the outside of the cell membrane in the presence of INSULIN

–

Glucose enters the cell and can be used for energy production

Diabetes Mellitus

• Kontraregulácia – Glukagón – Kortizol – Adrenalín – Somatotropín

Level 1

Diabetes Mellitus

Level 1

• DM – Endokrinné alebo metabolické ochorenie???

– Vírusy a ich úloha v etiopatogenéze DM • Enterovírusy (Coxsackie B), rotavírusy, rubeola – Molekulárne mimicry • Antigény kravského mlieka (kazeín) • Gliadín • Infekcie Diabetes Mellitus

•

SYMPTOMS OF TYPE I

1.POLYDIPSIA

:

increased thirst

DIABETES

• Increased glucose molecules in the blood increase plasma osmolarity • Water flows by osmosis out of the cells to try and dilute the plasma • Intracellular dehydration causes THIRST Diabetes Mellitus

Level 1

•

2.POLYURIA:

urination increased • There is so much glucose in the blood the kidneys can not reabsorb it and therefore it is excreted in the urine • Large amounts of water are excreted with the glucose to try to dilute the urine Diabetes Mellitus

Level 1

•

3.POLYPHAGIA:

increased hunger • Glucose is not available to the cells for energy production • Eventually stores of nutrients are used up • Individual feels hungry!

Diabetes Mellitus

•

4.WEIGHT LOSS

• Loss of fluid (diuresis) • Breakdown of fats and protein causing loss of body tissues

Level 1

Diabetes Mellitus

•

5.FATIGUE

• Unable to use nutrients (glucose) for energy • Nocturia

Level 1

Diabetes Mellitus

Role of FFA in Hyperglycemia: Lipotoxcity

MUSCLE ADIPOSE  Lipolysis  FFA Mobilization LIVER  FFA Oxidation  Glucose Utilization PANCREAS  FFA Oxidation  Gluconeogenesis Decreased insulin secretion Diabetes Mellitus

Beta Cell Deficiency in Diabetes: Insulin and Amylin

• Amylin – Reported in 1987 – 37-amino acid peptide – Co-located and co-secreted with insulin from pancreatic ß-cells Diabetes Mellitus

GLP-1 & GIP

• Entero-insular axis • “Incretin” hormones secreted by jejunal and ileal L cells in response to a meal • Stimulates insulin secretion • Decreases glucagon secretion • Slows gastric emptying • Reduces fuel intake (increases satiety) • Improves insulin sensitivity • Increases b -cell mass and improves b -cell function (animal studies) Diabetes Mellitus

Dual Metabolic Abnormalities in Type 2 Diabetes

Insulin Resistance Insulin Deficiency Decreased Glucose Uptake Decreased Insulin Secretion Unrestrained Lipolysis Excessive Hepatic Glucose Output Diabetes Mellitus

Response to Insulin Resistance: The Pancreatic

b

Cell

Genes Environment

INSULIN RESISTANCE

Normal b cells Abnormal b cells Hyperinsulinemia (normal glucose) Hyperglycemia (relative insulin deficiency) Diabetes Mellitus

Relative Organ Contribution to Decreased Glucose Uptake

1 0 7 6 3 2 5 4 Adipose Splachnic Muscle Brain Control T2DM Adapted from DeFronzo RA.

Diabetes

1988;37:667–687.

Diabetes Mellitus

Insulin Resistance Syndrome (Metabolic Syndrome)

Glucose Intolerance Hypertension PCOS Insulin Resistance Dyslipidemia (High TG, Low HDL) Cardiovascular Disease Obesity

Diabetes Mellitus

Insulin Resistance: Inherited and Acquired Influences

Inherited Acquired Rare Mutations

l l l Insulin receptor Glucose transporter Signalling proteins

Common Forms

l Largely unidentified l l l l l l Inactivity Obesity Stress Medications Glucose toxicity Lipotoxicity

INSULIN RESISTANCE

Diabetes Mellitus

Level 1

• Patogenéza komplikácií – Produkcia ketónov – Sorbitol – Advanced glycation end products (AGEs) – Reactive oxygen species (ROS) •Prof. Vincent M. Monnier, MD, PhD Diabetes Mellitus

Level 1

• Glucose is broken down for energy • When it is not available fat is broken down • A byproduct of fatty acid metabolism is

ketone bodies

Diabetes Mellitus

Level 1

• Advanced glycation end products Diabetes Mellitus

Level 1

Glukose PKC NADPH-Oxidase

ROS

Diabetes Mellitus

Level 1

Diabetes Mellitus

Level 1

• Epidemiológia – 3-5% celej populácie diagnostikovaní – Odhad – 10% celkovo – 50% u osôb > 70r – Incidencia a prevalencia výrazne stúpa – 10% DM 1 – 90% DM 2 Diabetes Mellitus

Level 1

• DM zvyšuje riziko AIM a NCMP asi 3x • Oslepnutie, renálne zlyhávanie, gangrény, amputácie • !!! Výdavky okolo 100 000 000 000 $ v USA !!!

Diabetes Mellitus

Level 1

• Diagnostika – Kritériá • Fasting glucose  >7,0 mmol/l • Random glucose • oGTT 2h   >11,1 mmol/l + symptómy DM >11,1 mmol/l – Ďalšia diagnostické parametre • Glykozúria • Ketonúria • C-peptid Diabetes Mellitus

Level 1

• Impaired fasting glucose (IFG) – Fasting glucose  6,1-7,0 mmol/l • Impaired glucose tolerance (IGT) – oGTT 2h  7,8-11,1 mmol/l – 8x zvýšené riziko DM • Pre-diabetes Diabetes Mellitus

Level 1

• Primárna a sekundárna prevencia – Dlhý asymptomatický priebeh – Jednoduchý skríning – Materské mlieko vs. Kravské mlieko – Gliadin – Kongenitálna rubeola – Enterovírusy Diabetes Mellitus

Level 1

• Terciárna prevencia – Glykémia – niekoľkokrát denne – Krvný tlak – Váha – Cholesterol – Moč – HbA 1C – C peptid – EKG – Oftlamologické a neurologické kontroly Diabetes Mellitus

Level 1

• Ciele terciárnej prevencie – Glykémia na lačno  4-7 mmol/l – oGTT  2 h < 9 mmol/l – HbA 1C  < 7% – BMI < 27 kg/m 2 – Krvný tlak < 140/90 – Cholesterol < 5 mmol/l Diabetes Mellitus

Level 1

Diabetes Mellitus

Level 1

• Farmakoterapia – Inzulín • Hovädzí, bravčový • Humánny – biotechnologický – Perorálne antidiabetiká • Sulfonylurea – Glibenclamid, tolbutamid (K + kanály beta buniek) • Repaglinid - dtto • Biguanidy – Metformín (glukoneogenéza v pečeni) • Thiazolidendiony (Insulinsensitizer) • Inhibítory alpha-glukozidázy – Akarbóza (vstrebávanie sacharózy) – Antihypertenzíva (ACE inhibítory, beta blokátory) Diabetes Mellitus

• Typy inzulínu Insulin Nástup

Level 1

Peak Short acting Semilente Intermediate Lente Long lasting Ultralente 15 min 1-3 h 4 h 3 h 8-12 h 16-22 h Diabetes Mellitus Účinný 5 h 24 h 36 h

Level 2

• Hulín I: Patofyziológia, 2002 – Zlatoš L, Klimeš I: Diabetes mellitus, 1101-1135 • Hulín I: Patofyziológia, 1998 – Zlatoš L, Klimeš I: Diabetes mellitus, 884-904 • Ďuriš I, Hulín I, Bernadič M: Princípy internej medicíny 3, 2001 – Mokáň M, Tošerová E, Vozár J, Hrnčiar J: viaceré kapitoly, 2152-2210 Diabetes Mellitus

Level 3

• DCCT – 1993  Diabetes Control and Complications Trial – Intenzívna inzulínová terapia • 60% neuropatia • 76% retinopatia • 39% nefropatia • 53% progresia existujúcich renálnych a očných chorôb Diabetes Mellitus

Level 3

• UKPDS – 1998  UK Prospective Diabetes Study • Antihypertenzívna terapia pri DM 2 • Význam krvného tlaku na mortalitu • • Intenzívne dodržovanie normoglykémie  1% HbA 1C   25% mortalita Diabetes Mellitus

Therapies Under Investigation

• Non-injectable insulins • GIP • GLP-1 • Exendins • DPP-4 inhibitors • PPAR dual agonists • FATP • PTP-1B • SGLT-2 inhibitors • Glycogen phosphorylase inhibitors • 5HT 2C • STRM Diabetes Mellitus

Level 3

• Génová terapia – Ex vivo • Transformácia kmeňových buniek – Embryonálne blastocyty – Dediferencované pluripotentné bunky – In vivo • Naked DNA – inzulín, GLP-1 etc.

• Vírusové vektory • Transformované baktérie Diabetes Mellitus