Transcript Diabetes mellitus
Diabetes mellitus
Peter Celec
Obsah
• História DM • Level 0, 1, 2, 3 • Definícia a rozdelenie • Etiopatogenéza • Patogenéza • Klinický symptomatologický obraz • Terapia Diabetes Mellitus
História
• 1500 p.n.l. – Egypt – polyúria, sladký moč – hmyz • 200 p.n.l. – Staroveké Grécko – Demetreios Diabetes – „prechádzať“, „pretekať“ • 100 n.l. Arateus – „Roztápanie svalov do moča“ • 200 n.l. – symptomatológia – Smäd, močenie, „požiar vnútorností“ – Telo rúra – Terapia – parné kúpele, ovsená diéta – Pomalá choroba – rýchla smrť (Coma diabeticum) Diabetes Mellitus
História
• Galen ochorenie bohatstva a prepychu • Temný stredovek.....
• 17-18 st. Thomas Willis a Matthew Dobson – Karamel • 1850 – Priorry cukrová diéta • Lokalizácia DM – Obličky? Krv? Nervy?
Diabetes Mellitus
História
• 1854 – Rudolf Virchow – Endokrinný pankreas • 1869 – Paul Langerhans – Virchowov doktorand – Langerhansove ostrovčeky • 1874 – Adolf Kussmaul Coma diabeticum • 1889 – Joseph von Mering a Oskar Minkowski – DM po exstirpácii pankreasu – Pankreas centrálny orgán DM Diabetes Mellitus
História
• 1905 – Terapia ópiom • Frederick Allen a Elliot Joslin – 1. Klinické štúdie o DM (100 pacientov) – Joslin Diabetes Center, Boston •Prof. Lloyd Paul Aiello, MD, PhD Diabetes Mellitus
História
• Extrakty pankreasu v experimente • Frederick Banting (30r) – ortopéd • Charles Best (22r) – študent • James Collip – biochemik • John Macleond – šéf • Isletin Diabetes Mellitus
História
• 1921 – psy • 1922 – Leonard Thompson (14r) • 1922 – Lilly and comp. a University of Toronto • 1923 – Nobelova cena za medicínu Diabetes Mellitus
História
• 1944 – inzulínky • 1959 – 2 typy DM • 1983 – humánny syntetický inzulín • 1986 – diabetické pero • 1993 – DCCT Diabetes Control and Complications Trial – intenzívna terapia • 1998 – UKPDS – UK Prospective Diabetes Study – glykémia, krvný tlak Diabetes Mellitus
Cell interior Glucose Insulin
Level 0
Diabetes Mellitus
Cell membrane
Level 0
• Definícia a klasifikácia DM – !!!Skupina chorôb spojených s hyperglykémiou!!!
– !!!Porucha sekrécie a/alebo účinku inzulínu!!!
– Typ 1 (ID DM) – Typ 2 (NID DM) – Gestačný DM – Iné sekundárne typy – IFG, IGT, MODY, LADA Diabetes Mellitus
Level 0
• Patogenéza príznakov DM – Hyperglykémia dehydratácia glykozúria polydipsia – Mobilizácia lipidov VKK acetylCoA polyúria – Hladovanie tkanív úbytok svalového a tukového tkaniva + strata minerálov a vody chudnutie napriek zvýšenému príjmu potravy kachexia hyperlipidémia hyperketonémia oxidácia ketonúria Diabetes Mellitus
Level 0
• Etiopatogenéza DM 1. Typu – ID DM – Znížená produkcia inzulínu – Genetické a epigenetické faktory (50% konkordancia) – Autoimunitná deštrukcia beta buniek pankreasu – Protilátky GAD, ICA, INS – HLA asociácie Diabetes Mellitus
Level 0
• Etiopatogenéza DM 2. Typu – Nie NID DM!!!
– Poruchy inzulínovej senzitivity A! beta buniek – Genetické a epigenetické faktory (90% konkordancia) – Rôzne hypotézy – nevyriešená otázka – Obezita inzulínová rezistencia hyperinzulinémia glukózová toxicita downregulácia receptorov porucha beta buniek Diabetes Mellitus
Level 0
• Špecifické typy DM – Maturity Onset Diabetes of the Young • MODY 1-8 – mutácie HNF, glukokinázy etc.
– Latent Autoimmune Diabetes of the Adults • LADA (predpoklad asi 5-10% DM 2), NID DM – Maternally inherited diabetes and deafness • MIDD – mtDNA – Gestačný DM • Placentárne hormóny – Iatrogénny DM • Hormóny, imunosupresíva, streptozotocín, aloxan – Impaired Fasting Glucose (IFG) – Impaired Glucose Tolerance (IGT) Diabetes Mellitus
Level 0
• Genetické mechanizmy DM – DM 1 – HLA DR3,4, DQ8,2 – DM 2 – polygénne – IR – pre-, post-, receptorová • Produkcia, sekrécia, inzulín, receptor, intracelulárna kaskáda, HNF, glukokináza, glukózové kanály, mtDNA Diabetes Mellitus
Level 0
• Inzulínová rezistencia – Obezita, DM, „celkové ochorenia“ – Prereceptorová • Imunita, metabolizmus, genetika – Receptorová • Gén, expresia, transport, degradácia – Postreceptorová • Downstream pathways, transport glukózy, enzýmy glykolýzy Diabetes Mellitus
Level 0
• Obezita a inzulínorezistencia – Voľné mastné kyseliny (VMK) • Randleova teória • Obezita lipolýza glukózy; pečeň VMK svaly glukoneogenéza využívanie hyperglykémia – TNF alpha • Produkovaný adipocytmi, inhibuje expresiu glukózových kanálov, inhibuje tyrozínkinázovú aktivitu IR – Leptin – Pohyb a chudnutie citlivosť tkanív na inzulín Diabetes Mellitus
Level 0
• Syndróm inzulínovej rezistencie – Reavenov metabolický syndróm X – Centrálna obezita – DM 2. Typu – Hyperlipidémia – Hypertenzia – Hyperurikémia – Hyperfibrinogenémia – Hyperandrogenizmus Diabetes Mellitus
Level 0
• Diabetická nefropatia – Hyperfunkcia glomerulov – Hyperfiltrácia – Mezangioproliferatívne zmeny – Mikroalbuminúria – Proteinúria – Hypertenzia – „Nefrektómia“ Diabetes Mellitus
Level 0
• Akútne a chronické komplikácie DM – Akútne • Hyperglykémia (kóma) – S ketoacidózou (DM 1) – Bez ketoacidózy (DM 2) • Hypoglykémia (kóma) – Chronické • Mikroangiopatia, makroangiopatia • Neuropatia, nefropatia • Infekcie, gingivitída, katarakta... Diabetes Mellitus
Level 0
Hypoglykemická kóma
DM 1 aj 2
Hyperglykemická kóma s ketoacidózou Hyperosmolárna kóma bez ketoacidózy
DM 1 DM 2 Glukagón, glukóza Inzulín, rehydratácia, K + Rehydratácia, inzulín, K + 1-3mmol/l Glykozúria negat.
Potenie, tachykardia 15-30 mmol/l Glykozúria pozit.
Kussmaul, ketónový zápach Diabetes Mellitus 30-60 mmol/l Glykozúria pozit.
Bez ketoacidózy
Take home message 0
• Nie je diabetes ako diabetes...
• DM môže mať lokálnu orgánovú etiológiu, ale patogenéza postihuje celý organizmus...
• Akékoľvek symptómy sa dajú v patofyziológii vysvetliť a dať do súvislosti...
Diabetes Mellitus
Level 1
• The
parasympathetic
nervous system stimulates the beta cells –
Insulin
• The
sympathetic
nervous system stimulates the alpha cells –
Glucagon
Diabetes Mellitus
Level 1
• In the liver, insulin: – Increases glucose uptake – Stimulates synthesis of glycogen and fatty acids – Inhibits the formation of ketones from fats Diabetes Mellitus
Level 1
• In the muscles, insulin: – Increases uptake of glucose and amino acids – Increases glycogen synthesis – Stimulates protein synthesis and inhibit protein breakdown Diabetes Mellitus
• In adipose tissue: – It increases glucose uptake – Stimulates fatty acid synthesis – Inhibits fat breakdown
Level 1
Diabetes Mellitus
Level 1
•
How does Insulin facilitate glucose uptake into the cells?
–
Glucose transporter cells located below the cell membranes are transported to the outside of the cell membrane in the presence of INSULIN
–
Glucose enters the cell and can be used for energy production
Diabetes Mellitus
• Kontraregulácia – Glukagón – Kortizol – Adrenalín – Somatotropín
Level 1
Diabetes Mellitus
Level 1
• DM – Endokrinné alebo metabolické ochorenie???
– Vírusy a ich úloha v etiopatogenéze DM • Enterovírusy (Coxsackie B), rotavírusy, rubeola – Molekulárne mimicry • Antigény kravského mlieka (kazeín) • Gliadín • Infekcie Diabetes Mellitus
•
SYMPTOMS OF TYPE I
1.POLYDIPSIA
:
increased thirst
DIABETES
• Increased glucose molecules in the blood increase plasma osmolarity • Water flows by osmosis out of the cells to try and dilute the plasma • Intracellular dehydration causes THIRST Diabetes Mellitus
Level 1
•
2.POLYURIA:
urination increased • There is so much glucose in the blood the kidneys can not reabsorb it and therefore it is excreted in the urine • Large amounts of water are excreted with the glucose to try to dilute the urine Diabetes Mellitus
Level 1
•
3.POLYPHAGIA:
increased hunger • Glucose is not available to the cells for energy production • Eventually stores of nutrients are used up • Individual feels hungry!
Diabetes Mellitus
•
4.WEIGHT LOSS
• Loss of fluid (diuresis) • Breakdown of fats and protein causing loss of body tissues
Level 1
Diabetes Mellitus
•
5.FATIGUE
• Unable to use nutrients (glucose) for energy • Nocturia
Level 1
Diabetes Mellitus
Role of FFA in Hyperglycemia: Lipotoxcity
MUSCLE ADIPOSE Lipolysis FFA Mobilization LIVER FFA Oxidation Glucose Utilization PANCREAS FFA Oxidation Gluconeogenesis Decreased insulin secretion Diabetes Mellitus
Beta Cell Deficiency in Diabetes: Insulin and Amylin
• Amylin – Reported in 1987 – 37-amino acid peptide – Co-located and co-secreted with insulin from pancreatic ß-cells Diabetes Mellitus
GLP-1 & GIP
• Entero-insular axis • “Incretin” hormones secreted by jejunal and ileal L cells in response to a meal • Stimulates insulin secretion • Decreases glucagon secretion • Slows gastric emptying • Reduces fuel intake (increases satiety) • Improves insulin sensitivity • Increases b -cell mass and improves b -cell function (animal studies) Diabetes Mellitus
Dual Metabolic Abnormalities in Type 2 Diabetes
Insulin Resistance Insulin Deficiency Decreased Glucose Uptake Decreased Insulin Secretion Unrestrained Lipolysis Excessive Hepatic Glucose Output Diabetes Mellitus
Response to Insulin Resistance: The Pancreatic
b
Cell
Genes Environment
INSULIN RESISTANCE
Normal b cells Abnormal b cells Hyperinsulinemia (normal glucose) Hyperglycemia (relative insulin deficiency) Diabetes Mellitus
Relative Organ Contribution to Decreased Glucose Uptake
1 0 7 6 3 2 5 4 Adipose Splachnic Muscle Brain Control T2DM Adapted from DeFronzo RA.
Diabetes
1988;37:667–687.
Diabetes Mellitus
Insulin Resistance Syndrome (Metabolic Syndrome)
Glucose Intolerance Hypertension PCOS Insulin Resistance Dyslipidemia (High TG, Low HDL) Cardiovascular Disease Obesity
Diabetes Mellitus
Insulin Resistance: Inherited and Acquired Influences
Inherited Acquired Rare Mutations
l l l Insulin receptor Glucose transporter Signalling proteins
Common Forms
l Largely unidentified l l l l l l Inactivity Obesity Stress Medications Glucose toxicity Lipotoxicity
INSULIN RESISTANCE
Diabetes Mellitus
Level 1
• Patogenéza komplikácií – Produkcia ketónov – Sorbitol – Advanced glycation end products (AGEs) – Reactive oxygen species (ROS) •Prof. Vincent M. Monnier, MD, PhD Diabetes Mellitus
Level 1
• Glucose is broken down for energy • When it is not available fat is broken down • A byproduct of fatty acid metabolism is
ketone bodies
Diabetes Mellitus
Level 1
• Advanced glycation end products Diabetes Mellitus
Level 1
Glukose PKC NADPH-Oxidase
ROS
Diabetes Mellitus
Level 1
Diabetes Mellitus
Level 1
• Epidemiológia – 3-5% celej populácie diagnostikovaní – Odhad – 10% celkovo – 50% u osôb > 70r – Incidencia a prevalencia výrazne stúpa – 10% DM 1 – 90% DM 2 Diabetes Mellitus
Level 1
• DM zvyšuje riziko AIM a NCMP asi 3x • Oslepnutie, renálne zlyhávanie, gangrény, amputácie • !!! Výdavky okolo 100 000 000 000 $ v USA !!!
Diabetes Mellitus
Level 1
• Diagnostika – Kritériá • Fasting glucose >7,0 mmol/l • Random glucose • oGTT 2h >11,1 mmol/l + symptómy DM >11,1 mmol/l – Ďalšia diagnostické parametre • Glykozúria • Ketonúria • C-peptid Diabetes Mellitus
Level 1
• Impaired fasting glucose (IFG) – Fasting glucose 6,1-7,0 mmol/l • Impaired glucose tolerance (IGT) – oGTT 2h 7,8-11,1 mmol/l – 8x zvýšené riziko DM • Pre-diabetes Diabetes Mellitus
Level 1
• Primárna a sekundárna prevencia – Dlhý asymptomatický priebeh – Jednoduchý skríning – Materské mlieko vs. Kravské mlieko – Gliadin – Kongenitálna rubeola – Enterovírusy Diabetes Mellitus
Level 1
• Terciárna prevencia – Glykémia – niekoľkokrát denne – Krvný tlak – Váha – Cholesterol – Moč – HbA 1C – C peptid – EKG – Oftlamologické a neurologické kontroly Diabetes Mellitus
Level 1
• Ciele terciárnej prevencie – Glykémia na lačno 4-7 mmol/l – oGTT 2 h < 9 mmol/l – HbA 1C < 7% – BMI < 27 kg/m 2 – Krvný tlak < 140/90 – Cholesterol < 5 mmol/l Diabetes Mellitus
Level 1
Diabetes Mellitus
Level 1
• Farmakoterapia – Inzulín • Hovädzí, bravčový • Humánny – biotechnologický – Perorálne antidiabetiká • Sulfonylurea – Glibenclamid, tolbutamid (K + kanály beta buniek) • Repaglinid - dtto • Biguanidy – Metformín (glukoneogenéza v pečeni) • Thiazolidendiony (Insulinsensitizer) • Inhibítory alpha-glukozidázy – Akarbóza (vstrebávanie sacharózy) – Antihypertenzíva (ACE inhibítory, beta blokátory) Diabetes Mellitus
• Typy inzulínu Insulin Nástup
Level 1
Peak Short acting Semilente Intermediate Lente Long lasting Ultralente 15 min 1-3 h 4 h 3 h 8-12 h 16-22 h Diabetes Mellitus Účinný 5 h 24 h 36 h
Level 2
• Hulín I: Patofyziológia, 2002 – Zlatoš L, Klimeš I: Diabetes mellitus, 1101-1135 • Hulín I: Patofyziológia, 1998 – Zlatoš L, Klimeš I: Diabetes mellitus, 884-904 • Ďuriš I, Hulín I, Bernadič M: Princípy internej medicíny 3, 2001 – Mokáň M, Tošerová E, Vozár J, Hrnčiar J: viaceré kapitoly, 2152-2210 Diabetes Mellitus
Level 3
• DCCT – 1993 Diabetes Control and Complications Trial – Intenzívna inzulínová terapia • 60% neuropatia • 76% retinopatia • 39% nefropatia • 53% progresia existujúcich renálnych a očných chorôb Diabetes Mellitus
Level 3
• UKPDS – 1998 UK Prospective Diabetes Study • Antihypertenzívna terapia pri DM 2 • Význam krvného tlaku na mortalitu • • Intenzívne dodržovanie normoglykémie 1% HbA 1C 25% mortalita Diabetes Mellitus
Therapies Under Investigation
• Non-injectable insulins • GIP • GLP-1 • Exendins • DPP-4 inhibitors • PPAR dual agonists • FATP • PTP-1B • SGLT-2 inhibitors • Glycogen phosphorylase inhibitors • 5HT 2C • STRM Diabetes Mellitus
Level 3
• Génová terapia – Ex vivo • Transformácia kmeňových buniek – Embryonálne blastocyty – Dediferencované pluripotentné bunky – In vivo • Naked DNA – inzulín, GLP-1 etc.
• Vírusové vektory • Transformované baktérie Diabetes Mellitus