Transcript Příběh rakovinné buňky aneb boj imunity s vlastním tělem

Rakovina
Příběh rakovinné buňky
aneb
boj imunity s vlastním
tělem
(c) Martin Šmíd
Zde to všechno začíná …..
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
……. a zde končí
Příběh nádorové
transformace
Strukturální geny - místo
působení mutagenů
Geny pro
ostatní typy
RNA
Gen1
Gen2
Gen3
Gen4a
Homeoboxové geny – místo
působení kancerogenů
Gen pro rRNA
První drobná změna v genomu
buňky střevního epitelu
MHC –
receptor
Některé
podlehnou,
ale jiné
zůstanou
nepoznány
• Vystřeluje vlastní antigeny
do krve – odlákává
pozornost imunitního
systému
Obrovský
selekční
tlak
Vítěz selekce – nejlepší z
nejlepších i díky
iniciovaným mutacím
• Dceřiné buňky se velmi často liší
od mateřských buněk – jsou v nich
iniciovány četné mutace.
P.G.
T.S.G.
O.G.
P.G
T.S.G.
Hyper-funkční mutanta genu
pro Ras-podjednotku
trimerního G-proteinu
T.S.G.
P.G.
Nadměrná proliferace je držena
autoregulačními mechanismy tumorsupresorových genů pod kontrolou
Apoptický
bod
G2
apoptóza
Mutace na tumor-supresorovém genu
zvýší proliferační potenci nádorové
buňky
Spojeno s
mutací
protoonkogenu
p53
Apoptický
bod
G2
apoptóza
• Nádorová buňka se schopností
tvorby vlastního růstového
faktoru – autokrynní působení
Druhý posel
Působením
indikovaných
somatických
mutací dochází ke
změnám cytoskeletární
dynamiky…
První zlomový bod!
Imunitní systém již
nedominuje absolutně.
Mladá nádorově
transformovaná tkáň srovnává
krok….
Ovšem nádorové buňky
jsou v tomto stádiu již
mimořádně antigenně
průkazné – MHC receptory
obsazeny silně antigenními
epitopy.
Do boje se pouští všechny
složky imunity v čele s
cytotoxickými
Tc-buňkami a B-lymfocyty,
které produkují specifické
imunoglobuliny.
Tcbuňka
Bbuňka
Opsonizace nádorové
buňky
Označení pro Tc – buňky a
pro složky nespecifické
imunity – makrofágy,
dendritické buňky,
neutrofily ……
Monocyt a bakterie
Makrofág
Neutrofil
Ovšem kompletně
aktivovaný imunitní systém
je soupeř přesahující
možnosti jakékoli buňky –
nikdo se nemůže postavit
imunitnímu systému tváří v
tvář.
To nelze vyhrát!!!
Za každou cenu se tedy
snaží navázání
opsonizačních protilátek
vyhnout..
Ale jak??
Využívá hyperfunkční mutanty
cytoskeletárních struktur a pohybuje s
MHC receptory po membráně – tím
ztěžuje lokalizaci a usednutí protilátek na
epitop – neumí ho zaměřit.
A nejen že s MHC receptory
pohybuje, ale dokonce je
shlukuje na jedno místo –
tím brání nasednutí nejen
protilátek, ale i aktivovaného
komplementu, čímž se
zbaví dalšího velmi silného
protivníka.
• Dezinformuje imunitní systém
vytvořením vlastních pseudoprotilátek na vlastní antigeny
Vlastní pseudoprotilátky vážou
svůj epitop velmi pevně a soupeří
s protilátkami B-buněk o vazbu –
standardní allosterická
kompetice. Ale na rozdíl od
klasických Ig mají
pseudoprotilátky nulové
opsonizační vlastnosti.
Definitivní zvrat nastane v
okamžiku hyperfunkční
mutanty molekulárních
motorů..
Rakovinná buňka se naučí
fagocytovat!!!
A co je první obětí
fagocytózy??
Rakovinná buňka stáhne
všechny povrchové MHC
receptory!!!
Nezbývá nic, co by prozradilo
její totožnost a imunitní
systém je zcela paralyzován –
nemá proti komu bojovat …
Nepřítel zmizel!
Zůstává jediný soupeř –
elitní komando
NK buněk!!
Další mutací
tumor
supresorového
Apoptický
genu se zcela
bod
vymaní z vnitřní
apoptózy
G2
apoptóza
Stále je ale ještě ohrožena
vnější (indukovanou)
apoptózou přes receptor
Fas. Ten dokáží aktivovat
Tc buňky a NK buňky přes
FasL, který je přítomen na
všech somatických
buňkách.
Tc-lymfocyt
FasL
Fas
Apoptické
Poškozená
tělísko
buňka
T-lymfocyt
Rakovinná
buňka
Nádorová buňka se tak
stává apopticky zcela
nesmrtelnou!!
Apoptické
NK tělísko
buňka
Rakovinná
buňka
•http://dl.
Nk buňky útočící
na solidní nádor
Imunitní dohled
ochabuje…
Nádor již
jednoznačně
dominuje…
Rakovinné buňky dynamicky
rostou a proliferují –
aby k tomu získali prostor,
začínají degranulovat váčky
s proteázami, čímž
nekrotizují okolní buňky.
1. energetická krize nádoru –
nádor je ohrožen sám
sebou….
…. začíná umírat
hlady ….
Zachrání ho metabolický
zvrat!
Návrat k primitivnosti –
přechod na anaerobní
způsob výživy.
V této fázi už nádoru
nic nebrání, plato je
překonáno a
nastupuje terminální
fáze nemoci –
angiogenní fáze.
Nádor
začíná
produkovat
TAF –
angiogenní
faktor.
Dynamika cytoskeletu je již
tak veliká, že kromě
fagocytózy dokáže i
vychlipovat pseudopodia –
invazivní nádor kolonizující
okolní tkáně
Rakovinná buňka
ruší veškeré
mezibuněčné spoje
– cesta ke svobodě
se otevírá…
Schopnost diapedézy je
tak finálním vítězstvím
nádorové buňky v boji o
svobodu a nezávislost
na celku…
Nádorová
buňka tak
získává
všechny
vlastnosti
pleuripotentní
kmenové buňky
• Navíc roste výrazně jejich adhezivita –
přilnavost a schopnost usídlení na
novém místě (metastáze).
Metastatický nádor
A konec příběhu
???
Kdo je vítěz ?!?
Člověk
Sob.b.
epitelu
V tomto boji jsou jen poražení
– rakovinná buňka se totiž
chová strašně neekologicky.
Aktuální krátkodobý zisk je
pro ni důležitější než
perspektivní vývoj. A na svou
krátkozrakost doplatí…
Jakákoli
analogie je
samozřejmě
čistě náhodná
….
Symbolika rakoviny
• Na rakovinu umírají silní lidé (silné
osobnosti), kteří navíc nebývají vůbec
nemocní.
• Nádor potřebuje strašně moc energie
– slabí lidé ji nemají a tedy nemívají
ani rakovinu.
• Rakovina je specifická tím, že je sice
genetickou chorobou, ale není
dědičná. Dědíme jen dispozice pro její
vznik
Statistická data
• Tabák se podílí nejméně v 37%
případů na vzniku všech
nádorových onemocnění.
• Kouření společně s alkoholem
zvyšuje riziko vzniku nádorů v
dutině ústní (jazyk, dásně, rty),
hltanu, hrtanu a jícnu o 90%
Horní oddíly dýchací soustavy
Spodní segmenty dýchací soustavy
Detail
plicních
sklípků alveol
Obrazová
dokumentace
Karcinom spodního rtu
Zhoubný
maligní
karcinom
spodního rtu
– původcem
je cigareta
Karcinom horního
rtu a tváře s
metastázními
ložisky v
lymfatických
uzlinách
Leukoplakie – doprovázena benigním zvětšením
dásně
Kaposiho
sarkom
Metastázní ložiska na
jazyku
Maligní karcinom jazyka možný jen u
kuřáka
Papilom
jazyka
Karcinom horního patra
Gingiva překrývající korunky zubů
Maligní
nádor
mandibuly
Adenokarcinom
slinné žlázy
Adenom
slinné žlázy
Adenom
slinné žlázy
Rakovina
dutiny ústní
s perforací
tváře
obří osteom mandibuly
Devastující
sarkom
obličeje
Karcinom
hrtanu
tracheostom
• Rakovina plic je způsobena
kouřením v 90-95% všech
případů
• Ale i prosté zakouřené prostředí
bez aktivního kouření je hlavní
příčinou u 32% všech
nádorových onemocnění plic
Pasivní kuřáci
• Každý čtvrtý kuřák (24%) onemocní
rakovinou plic – 25x vyšší
pravděpodobnost než u nekuřáků
• Možnost vyléčení rakoviny plic je jen
7% při pozdní diagnóze
• každý rok 5000 nových pacientů,
přičemž více než 80% je zachyceno
pozdě
• Rozhodně neplatí rčení :
„uzené maso déle vydrží“
Zdravá plíce s
lymfatickými cévami
Zdravé plíce
Zdravé plíce u začínajícího
kuřáka
Lehce „prokouřené“ plíce
po 7 000 cigaretách
Tytéž plíce
po dalších
25000
cigaretách –
s počínajícím
maligním
karcinomem
Tytéž plíce po dalších 15 000 cigaretách
– s ohromným maligním karcinomem
Další cigareta už nebude.....
tumor
Centrální
bronchiální
karcinom
Obrovský
invazní
metastázní
bronchiální
karcinom
Prorůstající
bronchiální
karcinom
Bronchiální karcinom
Prorostlý bronchiální karcinom
Karcinom bronchu
Velký karcinom plicní tkáně
Obrovský maligní
karcinom plicního
laloku
Zdravá plíce
Kuřákova plíce s rozsáhlým
bronchogenním karcinomem
Rentgenový
snímek centrální
bronchiální
karcinom
Lokální
nádorová
ložiska v
plicní tkáni
Ciliární karcinom - histologie
Plíce
obyvatel
Prahy