Transcript Srni
Rezistencia k antihelmintikám: minulosť, prítomnosť, budúcnosť Várady M. Parazitologický ústav SAV, Košice Rozvrh Základné pojmy Rozšírenie rezistencie vo svete Rozšírenie rezistencie na Slovensku Detekcia rezistencie Mechanizmus vzniku rezistencie Predchádzanie vzniku rezistencie Riešenia už vzniknutej rezistencie Rezistencia Dedičná zmena v schopnosti jednotlivých parazitov prežiť terapiu doporučenou dávkou antihelmintika Rezistencia vedľajšia skrížená polyrezistencia Vedľajšia rezistencia Zahrňa rezistenciu k liečivám rovnakej farmakologickej skupiny antihelmintík a je výsledkom pôsobenia aspoň dvoch liečív z tejto skupiny (benzimidazoly) Skrížená rezistencia Rezistencia k dvom liečivám s rozdielnym mechanizmom účinku (benzimidazoly a levamizol) Polyrezistencia Rezistencia k dvom alebo viacerym antihelmintikám rôznych chemických skupín. Je výsledkom selektívnej činnosti každej skupiny liečív nezávisle alebo ako výsledok skríženej rezistencie Vývoj rezistencie voči liečivám 2000 1990 1980 1970 1960 Antimikrobiká Antihelmintiká 1950 1940 Insekticídy Fungicídy IVM LEV BZ DCB BZ DOD AH SP Cyc DDT Str Pen Sul 1930 Druhy resp. rody nematódov s najčastejším výskytom rezistencie Haemonchus contortus Ostertagia spp. Trichostrongylus spp. Nematodirus spp. malé strongylidy (kone) Rezistencia parazitov k liečivám H O S T IT E Ľ P A R A Z IT o vce , ko zy o šíp an é ko n e h . d ob yto k AVM SAL ORG BZ LEV H . co n to rtu s O sterta g ia sp p. T rich o stron g ylu s spp . F a scio la h ep a tica O eso p h ag o sto m u m . sp p C ya th o sto m es C o op eria spp . H a em o n chu s p la cei O sterta g ia o stertag i T rich o stron g ylu s a xei Prevalencia rezistencie vo svete u malých prežúvavcov Austrália BZ 90 % LEV 80 % kombinácia BZ+LEV 60 % IVM nízky Veľká Británia BZ 50 % LEV 20 % kombinácia BZ+LEV ? IVM ojedinelý Prevalencia benzimidazolovej rezistencie v Slovenskej republike ovce - 9 % (88 chovov) kone - 73 % (21 chovov) kozy - 60 % (11 chovov) Detekcia rezistencie In vivo metódy: test redukcie počtu vajíčok v truse kontrolný test In vitro metódy: test liahnutia vajíčok test larválneho vývoja test larválnej paralýzy test larválnej mikromotility Detekcia rezistencie In vivo metódy kontrolný test - pitevný nález test redukcie počtu vajíčok v truse: - percento redukcie (epg) pred a 10-14 dní po liečbe - úspešná liečba: min. 95% účinnosť (WAAVP) 90 % (kone) Detekcia rezistencie In vitro metódy test liahnutia lariev (Egg hatch test) - ovocídna vlastnosť BZ rez. kmene nematódov sa liahnu a embryonujú pri vyššej koncentrácii antihelmintika - ED50 - 0.1 µg.ml-1 TBZ (WAAVP) test vývinu lariev (Larval development test) - prežívanie a vývoj lariev (7 dní, ATH, zdroj potravy) - MIC, LD50 - BZ, LEV, IVM Drench Rite Detekcia rezistencie In vitro metódy test paralýzy lariev (Larval paralysis test) - paralýzy lariev rez. kmene nematódov paralyzujúú pri vyššej koncentrácii antihelmintika test pohyblivosti lariev (Larval micromotility test) - mikromotility meter test naviazania larválneho tubulín biochemické testy Mechanizmus antihelmintickej rezistencie (BZ) u nematóda Haemonchus contorus je benzimidazolová rezistencia spojená s úbytkom počtu receptorov s vysokou afinitou pre naviazanie benzimidazolov na tubulín helmintov konštanta pre naviazanie (binding constant) sa nemení a je rovnaká u citlivých aj u rezistentných helmintov Genetická príčina benzimidazolovej rezistencie benzimidazolová rezistencia u nematóda Haemonchus contortus je spojená s konzervovanou mutáciou aminokyselín (fenylalanín na tyrozín) v pozícii 200 -tubulínu izotop 1 (Kwa a kol. 1994) Mechanizmus antihelmintickej rezistencie (imidazotiazoly) u nematóda H. contorus a T. colubriformis je rezistencia spojená s zmenou vo farmakológii Ach receptorov rezistentné a citlivé kmene majú rovnaký počet väzobných miest s vysokou afinitou pre naviazanie liečiva, ale R majú vyšší počet väzobných miest s nízkou afinitou Mechanizmus antihelmintickej rezistencie (avermektíny) Rezistencia na ivermektín a moxidektín u H. contortus je vyvolaná mutáciou 3 génov kódujúcich: P-glykoproteín „glutamate gated“ chloridové kanály Predchádzanie vzniku rezistencie správne dávkovanie frekvencia podávania antihelmintika rotácia antihelmintík s rôznym mechanizmom účinku presuny zvierat včasná detekcia rezistencie Riešenia už vzniknutej rezistencie použiť liečivo s iným mechanizmom účinku - dočasné použiť súčasnú aplikáciu dvoch liečív s odlišným mech. účinku - dočasné nové liečiva (?) zlepšiť účinnosť prostredníctvom vyššej dostupnosti liečiva v organizme Ovplyvnenie farmakokinetiky úprava kŕmnych dávok Rozdelenie liečebných dávok