Transcript Srni
Rezistencia k antihelmintikám:
minulosť, prítomnosť, budúcnosť
Várady M.
Parazitologický ústav SAV, Košice
Rozvrh
Základné
pojmy
Rozšírenie rezistencie vo svete
Rozšírenie rezistencie na Slovensku
Detekcia rezistencie
Mechanizmus vzniku rezistencie
Predchádzanie vzniku rezistencie
Riešenia už vzniknutej rezistencie
Rezistencia
Dedičná zmena v schopnosti
jednotlivých parazitov prežiť
terapiu doporučenou dávkou
antihelmintika
Rezistencia
vedľajšia
skrížená
polyrezistencia
Vedľajšia rezistencia
Zahrňa rezistenciu k liečivám
rovnakej farmakologickej skupiny
antihelmintík a je výsledkom
pôsobenia aspoň dvoch liečív z
tejto skupiny (benzimidazoly)
Skrížená rezistencia
Rezistencia k dvom liečivám s
rozdielnym mechanizmom účinku
(benzimidazoly a levamizol)
Polyrezistencia
Rezistencia k dvom alebo viacerym
antihelmintikám rôznych
chemických skupín. Je výsledkom
selektívnej činnosti každej skupiny
liečív nezávisle alebo ako výsledok
skríženej rezistencie
Vývoj rezistencie voči liečivám
2000
1990
1980
1970
1960
Antimikrobiká
Antihelmintiká
1950
1940
Insekticídy
Fungicídy
IVM
LEV
BZ
DCB
BZ
DOD
AH
SP
Cyc
DDT
Str
Pen
Sul
1930
Druhy resp. rody nematódov s
najčastejším výskytom rezistencie
Haemonchus
contortus
Ostertagia spp.
Trichostrongylus spp.
Nematodirus spp.
malé strongylidy (kone)
Rezistencia parazitov k liečivám
H O S T IT E Ľ
P A R A Z IT
o vce , ko zy
o šíp an é
ko n e
h . d ob yto k
AVM
SAL
ORG
BZ
LEV
H . co n to rtu s
O sterta g ia sp p.
T rich o stron g ylu s spp .
F a scio la h ep a tica
O eso p h ag o sto m u m . sp p
C ya th o sto m es
C o op eria spp .
H a em o n chu s p la cei
O sterta g ia o stertag i
T rich o stron g ylu s a xei
Prevalencia rezistencie vo svete u
malých prežúvavcov
Austrália
BZ
90 %
LEV
80 %
kombinácia
BZ+LEV
60 %
IVM
nízky
Veľká Británia
BZ
50 %
LEV
20 %
kombinácia
BZ+LEV
?
IVM
ojedinelý
Prevalencia benzimidazolovej rezistencie
v Slovenskej republike
ovce
- 9 % (88 chovov)
kone - 73 % (21 chovov)
kozy - 60 % (11 chovov)
Detekcia rezistencie
In vivo metódy:
test redukcie počtu
vajíčok v truse
kontrolný test
In vitro metódy:
test liahnutia vajíčok
test larválneho
vývoja
test larválnej
paralýzy
test larválnej
mikromotility
Detekcia rezistencie
In vivo metódy
kontrolný test - pitevný nález
test redukcie počtu vajíčok v truse:
- percento redukcie (epg) pred a 10-14 dní po
liečbe
- úspešná liečba: min. 95% účinnosť (WAAVP)
90 % (kone)
Detekcia rezistencie
In vitro metódy
test liahnutia lariev (Egg hatch test)
- ovocídna vlastnosť BZ rez. kmene nematódov sa
liahnu a embryonujú pri vyššej koncentrácii
antihelmintika
- ED50 - 0.1 µg.ml-1 TBZ (WAAVP)
test vývinu lariev (Larval development test)
- prežívanie a vývoj lariev (7 dní, ATH, zdroj potravy)
- MIC, LD50
- BZ, LEV, IVM Drench Rite
Detekcia rezistencie
In vitro metódy
test paralýzy lariev (Larval paralysis test)
- paralýzy lariev rez. kmene nematódov paralyzujúú
pri vyššej koncentrácii antihelmintika
test pohyblivosti lariev (Larval micromotility test)
- mikromotility meter
test naviazania larválneho tubulín
biochemické testy
Mechanizmus antihelmintickej
rezistencie (BZ)
u
nematóda Haemonchus contorus je
benzimidazolová rezistencia spojená s
úbytkom počtu receptorov s vysokou
afinitou pre naviazanie benzimidazolov
na tubulín helmintov
konštanta pre naviazanie (binding
constant) sa nemení a je rovnaká u
citlivých aj u rezistentných helmintov
Genetická príčina
benzimidazolovej rezistencie
benzimidazolová rezistencia u
nematóda Haemonchus contortus je
spojená s konzervovanou mutáciou
aminokyselín (fenylalanín na tyrozín)
v pozícii 200 -tubulínu izotop 1
(Kwa a kol. 1994)
Mechanizmus antihelmintickej
rezistencie (imidazotiazoly)
u
nematóda H. contorus a T.
colubriformis je rezistencia spojená s
zmenou vo farmakológii Ach receptorov
rezistentné a citlivé kmene majú
rovnaký počet väzobných miest s
vysokou afinitou pre naviazanie liečiva,
ale R majú vyšší počet väzobných miest
s nízkou afinitou
Mechanizmus antihelmintickej
rezistencie (avermektíny)
Rezistencia
na ivermektín a moxidektín
u H. contortus je vyvolaná mutáciou 3
génov kódujúcich:
P-glykoproteín
„glutamate gated“ chloridové kanály
Predchádzanie vzniku rezistencie
správne dávkovanie
frekvencia podávania antihelmintika
rotácia antihelmintík s rôznym
mechanizmom účinku
presuny zvierat
včasná detekcia rezistencie
Riešenia už vzniknutej
rezistencie
použiť
liečivo s iným mechanizmom
účinku - dočasné
použiť súčasnú aplikáciu dvoch liečív s
odlišným mech. účinku - dočasné
nové liečiva (?)
zlepšiť účinnosť prostredníctvom vyššej
dostupnosti liečiva v organizme
Ovplyvnenie farmakokinetiky
úprava
kŕmnych dávok
Rozdelenie liečebných
dávok