Transcript Güncel ESA tedavisi - Ankara Üniversitesi

Güncel
ESA Uygulamaları
Dr. Şehsuvar Ertürk
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Hedef


Kronik böbrek hastalığı (KBH) anemisi
ve tedavisinin klinik sonuçlara etkisini
bilmek,
KBH anemisinin ESA’larla tedavisine
kanıta dayalı tıp uygulamaları temelinde
yaklaşımı öğrenmek.
Plan




Epidemiyoloji / Fizyopatoloji
ESA tedavisinin sonuçları
Klinik kılavuzlar/öneriler
Güncel uygulamalar
KBH’de anemi sıklığı
Levin A. Kidney Int 61 (Suppl 80):S35-S38, 2002.
KBH’de anemi sıklığı
Yeni HD hastaları
%37.9
40
%35.1
35
30
25
Hasta (%) 20
%17.1
%9.9
15
10
5
0
1
<8.0
2
8.0-9.9
3
10.0-11.9
4
>12.0
Hemoglobin (g/dL)
TND Kayıt Sistemi verileri. Registry, 2008.
Anemi etyolojisi

Kemik iliği baskılanması
Göreceli EPO yetersizliği / direnci
İnflamatuvar sitokinler
Apopitozis / eritroid öncülerde azalma

Demir yetersizliği
Malnütrisyon
Absorpsiyon azalması
GIS kayıpları (ASA, NSAID)
İyatrojenik (sık kan örneklemesi)

Hemodilüsyon (su ve sodyum retansiyonu)
Rao M and Pereira BJG. Kidney Int 68:1432-38, 2005
Lewis BS, et al. Nephrol Dial Transplant 20(Suppl 7):vii3-6, 2005
Aneminin sonuçları
Egzersiz kapasitesi
Koagülasyon
İmmün yanıt
Kognitif fonksiyon
Seksüel fonksiyon
İştah/Nütrisyon
Gelişme (çocuk)
Yaşam kalitesi
Depresyon
Angina
LVH
KKY
Miyopati
KBH progresyonu
Morbidite
Mortalite
Gomez JML and Carrera F. Kidney Int 61 (Suppl 80):S39-S43, 2002
Aneminin klinik sonlanımlara etkisi
Genel toplum
>1 Milyon Medicare bireyi ( > 67y )
1-yıllık mortalite
Anemi
KBH
KKY
Hiçbiri
%4
% 8
% 8
%13
Hepsi
%23
Herzog CA, et al. J Card Fail 10:467-72, 2004
Aneminin klinik sonlanımlara etkisi
KBH-diyaliz öncesi

Risk artışı:
Mortalite
KVH (SVH, SVD, KKY)
KBH progresyonu
Aneminin klinik sonlanımlara etkisi
KBH-diyaliz öncesi

246 hasta, 12 ay izlemde,
>%20 SVKİ artışı
Hb 0.5 g/dL
OR
1.32
Levin A, et al. Am J Kidney Dis 27:347-54, 1996

853 erkek hasta,
Mortalite and SDBY
Hb<12 g/dL
Hb<11 g/dL
1.97
2.57
Kovesdy CP, et al. Kidney Int 69:560-64, 2006
Aneminin klinik sonlanımlara etkisi
KBH-diyaliz öncesi (RENAAL)
Shahinfar S, et al. Kidney Int 67(Suppl 93):S48-S51, 2005
Aneminin klinik sonlanımlara etkisi
SDBY
Mortalite

432 hasta
Hb
1 g/dL
%14
Foley RN, et al. Am J Kidney Dis 28:53-61, 1996.

93.087 hasta
Hb (g/dL)
Hb (g/dL)
<10
12-13
%64
%21
Roberts TL, et al. Nephrol Dial Transplant 21:1652-62, 2006.
Aneminin klinik sonlanımlara etkisi
SDBY
12.733 hasta

Beyazlar
Hb (g/dL)

Mortalite HR (%95 CI)
<10
1.32 (1.16-1.48)
<10
10-11
1.50 (1.27-1.76)
1.60 (1.37-1.84)
AA’lar
Hb (g/dL)
Servilla KS, et al. Am J Kidney Dis 54:498-510, 2009.
Aneminin klinik sonlanımlara etkisi
SDBY

Hedef Hb düzeylerine geç ulaşma
Hospitalizasyon
Mortalite
HR (%95 CI)
1.15 (1.12–1.19)
1.26 (1.20–1.33)
Ishani A, et al. Nephrol Dial Transplant 22:2247-55, 2007.

Hedefin altında kalış süresinde uzama
Hospitalizasyon
Mortalite
RR (%95 CI)
1.70 (1.63–1.76)
2.48 (2.28–2.69)
Ishani A, et al. Nephrol Dial Transplant 23:1682-89, 2008.
KBH anemisinin ESA’lar ve demir ile
tedavisinin olası sonuçları
Yarar
Risk
Yaşam kalitesinde artış
Hipertansiyon
Thromboz
SVKİ’de azalma
Progresyonda yavaşlama
Hospitalizasyonda azalma
Sağkalımda düzelme
Mortalite artışı
?
?
Tedavinin etkisi
KBH-diyaliz öncesi (RCT)


Egzersiz kapasitesi artışı
Yaşam kalitesi artışı
Teehan BP, et al. Am J Kidney Dis 18:50-9, 1991.
Revicki DA, et al. Am J Kidney Dis 25:548-54, 1995.
Ritz E, et al. Am J Kidney Dis 49:194-207, 2007.
Tedavinin etkisi
KBH-diyaliz öncesi (RCT)

SVKİ’ye etkisiz
155 hasta,
Hb 12.1 vs. 10.8 g/dL

SVKİ’de azalma
101 hasta,
Hb 11.3 vs. 9.1g/dL
Ayus JC, et al. Kidney Int 68:788-95, 2005.
Roger SD, et al. JASN 15:148-56, 2004.

SVKİ’ye etkisiz,
Yeni SVH önlenmesi
172 hasta, DM Tip 1 ve 2,
Hb 13.5 vs.12.1 g/dL
Ritz E, et al. AJKD 49:194-207, 2007.
Tedavinin etkisi
KBH-diyaliz öncesi (RCT)
CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency)
CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epo beta)
TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy)
Kardiyovasküler ve renal yarar yok
Yüksek Hb hedeflerinde olumsuz sonuçlar
Singh AK, et al. N Engl J Med 355, 2006.
Drüeke TB, et al. N Engl J Med 355, 2006.
Pfeffer MA, et al. N Engl J Med 361, 2009.
Tedavinin etkisi
KBH-diyaliz öncesi (TREAT)
Sonlanım
HR (%95 CI)
p
Ölüm
1.05 (0.92-1.21)
AD
AMİ
0.96 (0.75-1.22)
AD
İnme
1.92 (1.38-2.68)
<0.001
KKY
0.89 (0.74-1.08
AD
SDBY
1.02 (0.87-1.18)
AD
Pfeffer MA, et al. N Engl J Med 361, 2009.
Tedavinin etkisi
KBH-diyaliz (RCT)

Mortalite artışı
(1.236 hasta, Hb 14 vs. 10 g/dL)
Besarab A, et al. N Engl J Med 339, 584-90, 1998.

SVKİ’ye etki yok,
Yeni SVD önlenmesi
(146 hasta, Hb 13 vs. 10 g/dL)
Foley RN, et al. Kidney Int 58:1325-35, 2000.

SVKİ’ye etki yok,
Yaşam kalitesi artışı
(596 hasta, Hb 13.3 vs. 10.9 g/dL)
Parfrey PS, et al. J Am Soc Nephrol 16:2180-89, 2005.
Tedavinin etkisi-SVKİ
(KBH, diyaliz+diyaliz öncesi) (Metaanaliz)
A: Ağır anemi-düşük Hb hedefi.
B: Orta düzeyde anemi-düşük Hb hedefi.
Parfrey PS, et al. CJASN 4:755-62, 2009.
Tedavinin etkisi-Mortalite
(KBH-diyaliz+diyaliz öncesi) (Metaanaliz)
Ulaşılan Hb
Yüksek
Düşük
12.7-13.3
10.0
12.3
10.4
14.3
11.3
13.1
10.8
12.6-13.0
11.5-11.7
?
?
12.6
11.3
?
?
Phrommintikul A, et al. Lancet 369:381-88, 2007.
Yüksek Hb mi, ESA dozu mu?
Goodkin DA. Semin Dial 22:495-502, 2009.
Yüksek Hb mi, ESA dozu mu?
Regidor DL, et al. JASN 17:1181-91, 2006.
Yüksek Hb mi, ESA dozu mu?
Mortalite HR (95% CI)
Beyazlar
EPO dozu (UI/hft) <4,500
0.82 (0.72-0.93)
AA’lar
EPO dozu (UI/hft) >20,000
1.32 (1.12-1.53)
Servilla KS, et al. Am J Kidney Dis 54:498-510, 2009.
Yüksek Hb mi, ESA dozu mu?
Szczech LA, et al. Kidney Int 74:791–98, 2008.
Yüksek Hb mi, ESA dozu mu?
Szczech LA, et al. Kidney Int 74:791–98, 2008.
Klinik uygulama kılavuzları / önerileri
EBPG
KDOQI
Tanı/Değerlendirme/Hedef Hb/ESA-Demir kullanımı/Direnç
Anemi tanısı


KBH’li tüm hastalarda (etyoloji ve evresi ne olursa olsun)
Hb düzeyi yılda en az bir kez ölçülmelidir
Anemi:
♂
< 13.5 g/dL
♀
< 12.0 g/dL
Aneminin değerlendirilmesi


Hb, BK, Trombosit sayımı
Eritrosit indeksleri
ortalama eritrosit hacmi [MCV]
ortalama eritrosit hemoglobini [MCH]
ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu [MCHC])



Mutlak retikülosit sayısı
Serum ferritin
Serum TSAT veya Retikülosit Hb içeriği (CHr)
Hedef Hb düzeyleri
Hb 11-12 g/dL olmalı,
> 13 g/dL amaçlanmamalı.
ESA kullanımı

Aneminin diğer sebepleri dışlandığında,
iki hafta ara ile yapılan ölçümlerde
Hb < 11 g/dL ise ESA başlanmalıdır.
ESA kullanımı

Başlangıç dozu ve doz ayarlamaları:
Hastanın Hb düzeyi
Hedef Hb
Hb düzeyinde gözlemlenen artış

Hb düzeyi ayda bir kez ölçülmelidir.
ESA kullanımı

Hb düzeylerinin 1-2 g/dL/ay artışı
amaçlanmalıdır.

ESA doz değişiklikleri uygulanan
dozun %25’i kadar olmalıdır.
ESA kullanımı

ESA uygulama yolu ve sıklığı
Diyaliz öncesi
HD hastaları

Subkutan
Subkutan (İV)
Özellikle diyaliz öncesi hastalarda
daha seyrek uygulama tercih edilmelidir.
ESA tipi






Epo-alfa
Epo-beta
Darbepoetin
Yeni ESA’lar
Epo-delta
CERA (Modifiye rHuEpo)
Epo-zeta (EPO-alfa biyobenzeri)
Demir kullanımı

Demir durumu kontrolü:
ESA almayanlar
Başlangıç ESA tedavisi
İdame ESA tedavisi

3 ayda bir
Ayda bir
3 ayda bir
Hedefler:
TSAT >%20 ve
Serum ferritin >200 ng/mL (HD)
>100 ng/mL (Diyaliz öncesi, PD)

Ferritin üst sınırı? (<500 ??)
Transfüzyon

Transfüzyon endikasyonu doğuran
özgül bir Hb düzeyi yoktur.
Yanıtsızlık

Tanım
Sabit bir Hb hedefini sağlamak için ESA dozunda
anlamlı artış gereksinimi,
> 500 IU/kg/hft epo dozuna eşdeğer ESA’ya karşın
Hb > 11 g/dL olmaması.

Sebep
Demir eksikliği
Hiperparatiroidizm
İnfeksiyon /İnflamasyon
Kateter uygulamaları
Hipoalbüminemi /CRP yüksekliği
Aplastik anemi / Hemolitik anemi
Kanser / Kemoterapi / Radyoterapi
AIDS
Yanıtsızlık
Demir eksikliği
Kalantar-Zadeh K, et al. AJKD 53:823-34, 2009.
Yanıtsızlık
Hiperparatiroidizm
yüksek dönüşümlü kemik hastalığı
Kalantar-Zadeh K, et al. AJKD 53:823-34, 2009.
Güncel pratik
DOPPS
Locatelli F, et al. Am J Kidney Dis 44(Suppl 2):S27-S33, 2004.
Güncel pratik
USRDS 2006
Foley RN and Collins AJ. JASN 18:2644-48, 2007.
Güncel pratik
Türkiye, 2008
70
60
50
40
Hasta (%)
30
20
10
0
ESA
Demir
Hb hedefte değil
HD
62,7
54,7
37,5
PD
51,8
47,9
41,7
TND Kayıt Sistemi verileri. Registry, 2008.
Kılavuzlar yararlı mı?
KDOQI kılavuzlarının sağlanması ve mortalite riski:
(Hematokrit, Serum albumin, Fosfor, Kalsiyum, PTH, and spKt/Vüre)
Sıklık: %1
HR (%95 CI)
0.11 (0.06-0.19)
------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Hematokrit
Sıklık
Mortalite
(33 - 36%)
(%)
HR (%95 CI)
-----------------------------------------------------------------------------------------------0/3
28.1
1.00
1/3
36.5
0.88 (0.82 to 0.94)
2/3
25.4
0.81 (0.75 to 0.87)
3/3
10.0
0.68 (0.61 to 0.76)
------------------------------------------------------------------------------------------------
Tentori F, et al. JASN 18:2377-84, 2007.
Pratik / Kılavuzlar

Hb>13 g/dL iken
rHuEPO uygulaması
%2.0 - %16.7

Aylık rHuEPO dozu
38,687 - 54,299 UI
Collins AJ, et al. Am J Kidney Dis 49:135-42, 2006.
Pratik / Kılavuzlar
Epo almayanlar
(%)
Median Epo Dozu
(UI/hft)
Toplam
2.3
11,270
Hb (g/dL)
<10
10-<11
11-<12
12-<13
>13
1.9
0.8
0.6
1.4
21.7
25,122
16,427
10,982
9,162
8,097
Servilla KS, et al. Am J Kidney Dis 54:498-510, 2009.
AÜTF-HD ünitesi uygulaması





ESA kullanımı
Hemoglobin ortalaması
%65
11 g/dL
EPO uygulaması
EPO dozu
Darbepoetin dozu
SC, 3/hafta
6000 UI/hafta
40 mcg/hafta
FDA / Kılavuzlar
……ESA dozu kan transfüzyonunu
önleyecek en düşük hemoglobin düzeyleri
hedeflenerek ayarlanmalıdır.
Hekimler ve hastalar kan transfüzyonunun ve ESA tedavisinin
olası risklerini dikkatle değerlendirmelidir.
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2007/ucm108864.htm
(Ulaşım tarihi: 15 Kasım 2009).
Pratik / FDA
Diyaliz-Medicare
En az bir kez transfüzyon uygulanan hasta yüzdesi (sol Y aksisi)
Ortalama Hb düzeyi (sağ Y aksisi)
Coyne DW and Brennan DC. Semin Dial 22:590-91, 2009.
SGK / Kılavuzlar
SGK-SUT 12.7.9

Tedavi öncesi TSAT ve/veya Ferritin bakılacaktır.

TSAT<%20 ve/veya Ferritin<100 mg/L ise
hastaya öncelikle oral veya intravenöz demir
tedavisine başlanacaktır.

TSAT≥%20 ve/veya Ferritin≥100 mg/L olduğunda,
Hb 10 g/dL altında ise Eritropoetin Alfa-Beta veya
Darbepoetin tedavisine başlanabilir.
SGK / Kılavuzlar

Hedef Hb 11-12 g/dL arasıdır.

Hb 11 g/dL’ye ulaşıncaya kadar
başlangıç dozunda,
Hb 11-12 g/dL arasında tutabilmek için
idame dozda devam edilir.

Hb 12 g/dL’yi aşınca tedavi kesilir.
SGK / Kılavuzlar


Eritropoetin Alfa-Beta
tedaviye başlama dozu
idame dozu
50-150
25-75 UI/kg/hft
Darbepoetin
tedaviye başlama dozu
idame dozu
0.25-0.75
0.13-0.35 mcg/kg/hft
Sonuç

KBH’li hastalarda anemi sık görülür ve
yüksek morbidite/mortaliteye yol açar.

Hastalar bireysel olarak ele alınmalı,
Hb 11-12 g/dL hedeflenmeli ve
demir tedavisi ile birlikte
ılımlı dozlarda ESA uygulanmalıdır.
Sonuç


ESA’lar renal anemi tedavisi için
bir devrim değildi,
-Büyük olasılıkla- tıbbi hata da
değildir.