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Les comités pharmaceutiques et
thérapeutiques
Session 3. Evaluation de l’efficacité des
médicaments
Drug Efficacy
2
Objectifs
• Comprendre l’importance de déterminer l’efficacité des
médicaments et d’évaluer la littérature clinique
• Commenter les principaux types d’études sur les
médicaments
• Décrire les éléments clés d’un article de revue
spécialisée
• Comprendre comment évaluer et interpréter les résultats
d’un essai contrôlé randomisé
• Commenter l’utilisation des revues systématiques et des
méta-analyses pour l’évaluation des médicaments
Points principaux
 Introduction
 Evaluation des études sur les médicaments
dans la littérature clinique
 Revues systématiques et méta-analyses
 Activités
 Résumé
Introduction
 Responsabilités du CPT en matière de sélection des
médicaments :
 Evaluer et recommander les médicaments appropriés
pour la liste du formulaire selon des critères
d’efficacité, d’innocuité, de qualité et de coût
 Rejeter les médicaments inefficaces ou coûteux qui
n’apportent pas de bénéfice supplémentaire
Avant toute évaluation d’un article :
formuler la question
• La première étape de l’évaluation de l’efficacité d’un
nouveau médicament est de formuler la question clinique
importante pour votre CPT.
• Cette question doit être structurée de manière à spécifier :
•
•
•
•
La population de patients (P)
L’intervention médicamenteuse qui vous intéresse (I)
Le traitement déjà disponible, pour comparaison (C)
Le résultat important pour le clinicien et le patient (R)
• Par exemple : Chez le patient diabétique de plus de 60
ans (P), la metformine (I), par comparaison avec le
glibenclamide (C), réduit-elle le risque d’accident
vasculaire cérébral (R) ?
Quelles sortes de preuves et comment les
trouver
 Quelles sortes de preuves :
 Travaux de recherche au niveau secondaire ou revues : mises au
point, revues systématiques, méta-analyses
 Etudes tirées de la littérature primaire : essais de médicaments,
études d’observation, enquêtes, expériences
 Pour le CPT, les preuves les plus fiables sont apportées par les revues
systématiques comportant plusieurs essais contrôlés randomisés et
une méta-analyse
 Trouver les preuves :
 Selon vos ressources
 Nombreuses bases de données en ligne (p. ex. PubMed, Medline,
Cochrane)
Evaluation de la qualité des preuves : quels sont
les éléments d’un bon essai clinique ?
 Résumé : résume les
informations contenues
dans l’article
 Introduction : pourquoi
les auteurs ont décidé
de faire cette recherche
 Méthodes : comment
les auteurs ont procédé
et comment ils ont
analysé leurs résultats
 Résultats : ce que les
auteurs ont trouvé
 Discussion : ce que
signifient les résultats, selon
les auteurs
 Conclusion : sont-elles
justifiées par les résultats ?
 Bibliographie : liste des
références bibliographiques
utilisées dans l’étude
 Remerciements : sources
de financement de l’étude,
conflits d’intérêts potentiels,
appartenance des auteurs
Evaluation d’une étude clinique sur les
médicaments
L’étude a-t-elle été
bien conduite? Les
biais systématiques
ont-ils été évités ou
réduits au minimum?
Pourquoi
l’étude a-t-elle
été réalisée?
A quel type
appartient l’étude
réalisée?
Etude
clinique
Qui étaient
les sujets
étudiés?
La méthodologie
d’étude choisie a-telle été correctement
appliquée?
La méthodologie
d’étude était-elle
appropriée à l’objet
de la recherche?
Liste de contrôle pour l’évaluation
des études sur les médicaments (1)
Pourquoi l’étude a-t-elle été réalisée ? Quelle était la
question clinique posée par les auteurs ?
 L’article devrait dès le début présenter la question posée
et l’hypothèse que les auteurs ont décidé de tester
 Lorsque l’hypothèse est présentée de façon négative, il
s’agit d’une “hypothèse nulle”
 Exemple : “Les antibiotiques n’améliorent pas les symptômes ni
le délai de rétablissement dans les infections des voies
respiratoires supérieures chez l’enfant”
Liste de contrôle pour l’évaluation des études sur les
médicaments (2)
A quel type appartient l’étude réalisée ?
 Il existe de nombreux types d’études
 Revues, expériences, essais, enquêtes
 Etudes d’observation
 Etudes de cohorte (prospectives ou rétrospectives ;
transversales ou longitudinales)
 Etudes cas-témoins (utilisées principalement pour évaluer un
événement indésirable que l’on pense lié à un médicament)
 Séries de cas (rapports sur des cas individuels)
 Essais contrôlés randomisés (expérimentaux)
 Essai contrôlé randomisé
 C’est la méthodologie d’étude la plus fiable
 L’étude devrait être de ce type. Sinon, il faut déterminer
pourquoi les auteurs ont choisi de faire autrement
Exemple d’essai contrôlé randomisé (1)
Population cible
R
Intervention
% de réduction
de la morbidité ou
(exemple)
de la mortalité
Résultat
Groupe B
Groupe A
Comparaison
% de réduction de
la morbidité ou
de la mortalité
Exemple d’essai contrôlé randomisé (2)
Méropénem contre imipénem/cilastatine
Prophylaxie chez
176 patients
R
Intervention
Méropénem
Résultat
% de réduction
du taux d’infection Comparaison
(exemple)
(11,4%)
Manes et al. (2003); Pancreas
Imipénem/
cilastatine
% de réduction du
taux d’infection
(13,6%)
Exemple d’essai contrôlé randomisé (3)
Méropénem contre imipénem/cilastatine (suite)
Traitement chez 182 patients
avec infections respiratoires
basses, infections urinaires et
autres infections
R
Imipénem/cil
astatine
Méropénem
Eradication
des bactéries (86%)
Taux d’efficacité (90%)
Comparaison
Fang et al. (2002); Chinese Medical Journal
Eradication
des bactéries (86%)
Taux d’efficacité (87%)
Liste de contrôle pour l’évaluation des
études sur les médicaments (3)
La méthodologie d’étude était-elle appropriée à
l’objet de la recherche ?
 Examinez si la méthodologie d’étude utilisée est la
meilleure compte tenu de l’objet de la recherche, par
exemple :
 Test d’efficacité : essai contrôlé randomisé
 Nouveau test de diagnostic : essai contrôlé randomisé
plus étude de cohorte
 Dépistage : étude de cohorte transversale
 Pronostic : (issue d’une maladie) : étude de cohorte
longitudinale
 Causalité : toxicité, réactions indésirables, événements
indésirables : étude cas-témoins ou étude de cohorte
Liste de contrôle pour l’évaluation
des études sur les médicaments (4)
La méthodologie d’étude a-t-elle été
correctement appliquée ?
 Quelle intervention spécifique a été envisagée et avec
quoi a-t-elle été comparée ?
 Exemple : est-il raisonnable de comparer un nouveau
produit contre l’hypertension avec une demi-dose
d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou avec
des médicaments qui ne sont plus utilisés en raison
d’effets secondaires (p. ex. réserpine)?
 Quel résultat de cette intervention l’étude a-t-elle
mesuré, et comment ?
 Est-ce un résultat important sur le plan clinique ?
Liste de contrôle pour l’évaluation
des études sur les médicaments (5)
Qui étaient les sujets étudiés ?
 Comment les sujets ont-ils été recrutés dans l’étude ?
 Quelles personnes étaient incluses dans l’étude ?
 Représentatives de la population chez laquelle le
médicament sera utilisé ?
 Quelles personnes étaient exclues de l’étude ?
 Ce facteur est susceptible de fausser les conclusions quant
aux effets d’une intervention
 Quel était le cadre de l’étude et sa relation avec
l’environnement local ?
Liste de contrôle pour l’évaluation
des études sur les médicaments (6)
L’étude a-t-elle été bien conduite ? Les biais systématiques ontils été évités ou réduits au minimum ?
 Partie très importante de l’évaluation critique
 Eléments importants pour déterminer si une étude a été bien
conduite – quelques définitions :
• Biais : ce qui fait dévier les résultats par rapport à la valeur
réelle, ou processus conduisant à cette déviation.
• Randomisation : processus par lequel les patients sont répartis
dans les groupes de traitement selon le hasard.
• Simple aveugle : la personne qui mesure les résultats d’une
intervention ne sait pas quel traitement les patients ont reçu.
Liste de contrôle pour l’évaluation
des études sur les médicaments (7)
 Définitions importantes (suite)
• Double aveugle : ni l’observateur ni le patient ne savent quel
traitement a été donné.
• Affectation : processus par lequel les patients sont répartis
dans les groupes de traitement.
• Population selon l’intention de traiter : nombre total de patients
désignés pour recevoir un traitement particulier,
indépendamment du fait qu’ils l’aient reçu ou non.
• Facteur/variable de confusion : variable qui peut provoquer ou
empêcher le résultat recherché, n’est pas une variable
intermédiaire, et est associée au facteur étudié.
Population cible (à
l’entrée dans l’essai)
Affectation
Biais de sélection (différences
systématiques entre les groupes
de comparaison dues à une
randomisation incomplète)
Biais d’exécution (différences
systématiques dans les soins
fournis, à l’exception de
l’intervention à évaluer)
Biais d’exclusion (différences
systématiques au niveau des
abandons en cours d’essai)
Biais de détection (différences
systématiques au niveau de
l’évaluation des résultats
Groupe
d’intervention
Exposé à
l’intervention
Suivi
Résultats
Groupe témoin
Non exposé à
l’intervention
Suivi
Résultats
Qualité des essais contrôlés randomisés : que
faut-il rechercher ? (1)
 Principales caractéristiques qui permettent de
déterminer la fiabilité d’un essai contrôlé
randomisé
 Méthode utilisée pour randomiser les patients
 Masquage de l’affectation (double aveugle)
 Tous les patients sont-ils suivis et inclus dans
l’analyse ?
Qualité des essais contrôlés randomisés : que
faut-il rechercher ? (2)
 Randomisation et masquage de l’affectation
 L’affectation des patients selon le hasard élimine le
risque que l’investigateur, consciemment ou non,
sélectionne pour le traitement expérimental des
patients qui seront plus ou moins susceptibles d’y
répondre.
 Si l’article que vous examinez ne dit pas comment les
patients ont été randomisés et comment le processus
d’affectation a été masqué, il est probable que ses
résultats seront peu fiables.
Qualité des essais contrôlés randomisés : que
faut-il rechercher ? (3)
 Essais en double aveugle contre essais ouverts
 Trois personnes qui peuvent influencer l’essai :
 Le patient
 Le médecin
 La personne qui mesure l’issue du traitement
 Dans l’idéal, le patient, le médecin et l’observateur
devraient ignorer la répartition dans les groupes de
traitement.
 En résumé, les essais contrôlés en double aveugle
avec une issue objective jugée par une commission
indépendante constituent la règle d’or.
Qualité des essais contrôlés randomisés : que
faut-il rechercher ? (4)
 Inclusion de tous les patients dans l’analyse statistique
 Un essai risquera moins d’être biaisé si tous les patients
recrutés dans l’étude et affectés à un groupe de traitement sont
pris en compte.
 Les essais qui portent sur de nouvelles interventions et qui ne
rapportent pas les résultats pour la totalité des patients et ne
mentionnent pas d’analyse selon l’intention de traiter (inclusion
de tous les patients recrutés même s’ils n’ont pas reçu de
traitement) doivent être considérés avec davantage de prudence
que ceux qui le font.
Essais non randomisés : que faut-il rechercher ?
 Essais non randomisés : la principale différence avec
les essais contrôlés randomisés est que le risque de
biais de sélection est plus grand.
 Il est nécessaire de se faire une idée de l’importance
du biais de sélection dans l’étude.
 Si le biais de sélection est important, l’étude doit être
considérée comme douteuse.
 Aucun ajustement statistique si poussé soit-il ne peut
compenser le biais fondamental introduit dans l’étude
par l’absence de randomisation.
Comprendre les chiffres (1)
 Quels résultats les auteurs s’attendaient-ils à trouver ?
 Un essai doit être d’ampleur et de durée suffisantes pour avoir
de fortes chances de détecter un effet du traitement.
 Qu’est-ce que les auteurs ont décidé de considérer comme une
différence importante avant de réaliser l’essai et quel est le
nombre de patients qu’ils ont calculé comme étant nécessaire ?
 Comment les résultats sont-ils décrits ?
 La façon la plus simple de décrire les résultats d’un essai est de
les exprimer sous forme de proportion, c’est-à-dire le nombre de
patients du groupe traité qui ont présenté l’issue recherchée par
rapport au nombre total de patients dans le groupe.
Comprendre les chiffres (2)
Les principaux concepts que le CPT doit utiliser :
• Des types de données différents exigent des tests statistiques
différents
• Il est nécessaire de comparer l’effet du traitement dans un groupe
par rapport à l’effet observé dans l’autre groupe.
• Il est fondamental de comparer la valeur absolue des résultats
d’un groupe avec celle des résultats de l’autre groupe.
• La différence d’effet entre les traitements (si elle existe) peut être
décrite comme une estimation de la taille de l’effet :
• L’intervalle de confiance exprime l’intervalle dans lequel se situent les
résultats plausibles
• La valeur de p exprime la probabilité que la différence soit réelle et
non due au hasard.
Comprendre les chiffres (3)
Valeurs de p et intervalles de confiance (IC)
 Une valeur de p <0,05 indique :
 Une probabilité de 5% (1 sur 20) d’observer un résultat qui n’existe
pas réellement dans la population
 Une probabilité de 95% que tout résultat observé soit un résultat qui
existe réellement dans la population (par exemple une différence
d’issue du traitement avec des médicaments différents)
 Un intervalle de confiance à 95% indique que la
moyenne (le résultat de l’étude) se situe 95 fois sur 100
dans cet intervalle
 Probabilité de 5% que le résultat réel se situe en dehors de
l’intervalle
 Plus la taille de l’échantillon est grande, plus l’IC est étroit et plus
nous pouvons être assurés que les résultats sont fiables
Comprendre les chiffres ou comment lire les résultats
la comparaison des
effets du traitement
entre les deux groupes
le taux
d’événe
ments
Le
rapport
de taux
ou
rapport
de
risque
Le
réduction
du risque
en valeur
absolue
ou
différenc
e de
risque
Le
nombre
de
patients
devant
être
traités
Le
réduction
du risque
en valeur
relative
l’odds
ratio
Comprendre les chiffres (5)
 Taux d’événements
=
Nb de patients chez qui survient un événement
Nb total de patients
=
Taux d’événements dans le groupe traité
(sur une durée
spécifiée)
 Risque relatif (RR)
Taux d’événements dans le groupe témoin*
( = rapport de risque)
 Différence de risque
en valeur absolue
=
Taux d’événements dans le groupe traité – taux
d’événements dans le groupe témoin*
* ou le groupe recevant le médicament
servant de base de comparaison
Comprendre les chiffres (6)
 Nombre de patients devant
être traités
(Nb de patients devant être
traités pendant la durée de
l’étude avant qu’un effet
soit obtenu)
 Réduction du risque en
valeur relative (RRR)
(ce n’est pas une valeur
statistique utile en pratique)
 Odds ratio (OR)
=
1_______________
=
=
Différence de risque en valeur absolue
1 – risque relatif
Nb de patients chez qui survient un événement
Nb de patients chez qui il ne survient pas
Revues systématiques (1)
 Vue d’ensemble d’études individuelles qui contient une description
claire des objectifs, des matériels et des méthodes, et a été
conduite selon une méthodologie clairement expliquée et
reproductible
 L’utilisation de méthodes clairement définies limite les biais
lors de l’identification et du rejet des études
 Doivent être distinguées des mises au point, qui cherchent à
démontrer un point particulier
 Les conclusions sont en général plus fiables et plus exactes
du fait des méthodes utilisées
 Une somme importante d’informations peut être assimilée
rapidement par le CPT
 La Cochrane Collaboration réalise de nombreuses revues
systématiques; les résumés sont accessibles gratuitement
sous www.cochrane.org
Revues systématiques (2)
 Les résultats de différentes études peuvent être comparés de
façon rigoureuse pour établir s’ils sont concordants et si les
observations sont généralisables.
 Les causes d’hétérogénéité (discordance des résultats d’une
étude à l’autre) peuvent être identifiées et de nouvelles
hypothèses produites pour des sous-groupes particuliers.
 Le cas échéant, les résultats des études individuelles peuvent
être statistiquement combinés au moyen d’une méta-analyse
pour donner une estimation récapitulative unique de l’effet d’une
intervention.
Revues systématiques (3)
 Pour comprendre et interpréter correctement une
revue systématique, il faut examiner :
 Comment les essais inclus dans la revue systématique ont été
identifiés, et la possibilité de biais de publication : stratégies de
recherche documentaire et critères d’inclusion
 L’utilisation de méta-analyses
 L’utilisation d’analyses de sensibilité lors de l’interprétation des
résultats
 L’analyse est refaite avec différentes valeurs des variables
clés et on observe l’impact de ces changements sur les
résultats
 Teste la robustesse des hypothèses formulées lors de
l’analyse
 L’interprétation des résultats discordants (hétérogénéité)
Méta-analyses
 Concernent les techniques statistiques utilisées
pour combiner les résultats des essais cliniques en
une seule estimation de l’effet du médicament
 On peut concevoir cette valeur comme un effet
moyen pondéré
 Utilisées pour calculer une estimation groupée ou
récapitulative de toutes les mesures (RR, ARD,
NNT, OR)
 Présentées sous forme de diagramme “Forest plot”
Méta-analyses : Forest Plot
Source: Dale, K.M. et al. 2006. Journal of the American Medical Association 295:74–80
Problèmes potentiels rencontrés
dans les études cliniques : objectifs
 Comparaisons de médicaments
 Le médicament est testé par rapport à un placebo, et
non par rapport au médicament type de sa catégorie
 Le médicament est testé par rapport à un
médicament peu efficace
 Informations insuffisantes sur l’issue de la maladie
et les effets du médicament étudié
 L’étude peut utiliser des critères sans intérêt clinique
Problèmes potentiels rencontrés dans
les études cliniques : méthodes (1)
 Echantillon de patients
 Les patients étudiés ne sont pas représentatifs de la
population qui prendra le médicament.
 Le nombre de participants est trop faible.
 Randomisation
 Les patients ne sont pas répartis correctement entre le
groupe de traitement et le groupe témoin ou le groupe traité
par le médicament servant de base de comparaison.
 Abandons
 Les patients ayant ressenti davantage d’effets secondaires
ou une plus faible efficacité sont les plus susceptibles
d’abandonner l’étude avant la fin.
Problèmes potentiels rencontrés dans
les études cliniques : méthodes (2)
 Les facteurs de confusion n’ont pas été contrôlés
de façon rigoureuse et les résultats de l’étude
peuvent être dus à ces facteurs
 Biais introduits par l’investigateur
 Peuvent avoir un effet extrêmement important mais
sont difficiles à évaluer
 Masquage de l’affectation
 Le masquage de l’affectation n’est pas fait
correctement
 La signification statistique d’un essai est valide,
mais sa signification clinique est faible
Problèmes potentiels rencontrés dans
les études cliniques : méthodes (3)
 Posologies
 L’efficacité et l’innocuité sont basées sur une seule posologie
et ne permettent pas de savoir ce qui se passe avec d’autres
doses.
 Les études utilisent des doses fixes pour comparer des
médicaments différents.
 Résultats
 Les résultats retenus pour l’analyse ne sont pas optimaux ou
ont été choisis après l’achèvement de l’étude.
 Les mesures de résultats ne sont pas toutes rapportées.
 Les mesures de résultats peuvent être discordantes (certaines
montrent une amélioration et les autres pas).
Problèmes potentiels rencontrés dans les
études cliniques : résultats et conclusions
 L’étude n’a pas été soumise à un comité de lecture
 Journal éphémère
 Comptes rendus de colloques
 L’étude est financée par un laboratoire pharmaceutique
 Les données sont présentées et analysées de façon
trompeuse
 Les données publiées peuvent être représentées de diverses
manières, ou sorties de leur contexte.
 Les conclusions sont en désaccord avec les résultats
Problèmes rencontrés dans les revues
systématiques
 La méta-analyse ne répond pas à la question clinique posée.
 Le processus de recherche documentaire et les critères d’inclusion
des articles ne sont pas définis ou sont incomplets.
 Les études négatives ne sont pas incluses, ce qui fait que
l’analyse donne des résultats nettement positifs
 L’évaluation des études individuelles n’est pas décrite
 Dans la méta-analyse, comment les données ont-elles été
combinées sur le plan statistique, et une analyse de sensibilité
a-t-elle été réalisée ?
 Comment les résultats discordants (hétérogénéité) ont-ils été
interprétés ?
Activités
 Activité 1 : Comparaison entre antimicrobiens
pour le traitement de la pneumonie
 Activité 2 : Interprétation des données : l’étude
d’Helsinki sur les maladies cardiaques
 Activité 3 : Evaluation critique d’un article
 Activité 4 : Interprétation des données : un essai
de médicaments comparant l’artésunate et la
méfloquine pour le traitement du paludisme
Résumé
 L’évaluation critique de la littérature clinique est
importante mais elle est difficile et prend beaucoup de
temps
 Les meilleures sources d’information sont les revues
systématiques, mais il peut être nécessaire d’examiner
les travaux primaires
 Il faut étudier soigneusement la méthodologie car de
nombreuses études sont sujettes à des biais
 L’utilisation de techniques d’évaluation de la littérature
clinique améliorera l’aptitude du CPT à examiner,
évaluer et sélectionner les meilleurs médicaments pour
la liste du formulaire