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Lupus eritematoso sistémico
Dr. Pablo Monge Zeledón
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L.E.S.
Definición
• Enfermedad sistémica
• Sucesivas exacerbaciones y remisiones
• Presencia de múltiples autoanticuerpos
– Anticuerpos antinucleares (AAN)
• Inflamación en diversos órganos con depósitos
de complejos inmunes.
• El compromiso del aparato locomotor y de la
piel es muy común
– Puede haber manifestaciones clínicas en cualquier
órgano de la economía.
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L.E.S.
Etiología
Probablemente la etiología del LES es múltiple:
• Factores genéticos
• Factores hormonales
• Factores ambientales
3
Factores genéticos
•
•
•
•
Modelo murino: ratones NZB/NZW
Apoptosis: gen bcl-2 y gen fas
MRL/lpr - gld
Humanos:
• Concordancia en gemelos univitelinos
• Elevada prevalencia de LES en familiares
• Alta incidencia de LES en ciertos grupos
étnicos
• Asociación con HLA-DR2, DR-3
4
Factores hormonales
• Alta incidencia femenina.
• Menor frecuencia antes de menarquia o
después de la menopausia
• Agudización en el puerperio
• Agudización con anticonceptivos orales de
alta dosis
• Lupus murino: estrógenos y nefritis
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Factores ambientales
• Luz ultravioleta
• Virus:
• Partículas retrovirales (Lupus murino)
• Gran prevalencia de Epstein-Barr
• Al menos cuatro retrovirus
• Fármacos:
• Hidralacina
• Procainamida
• Isoniacida
6
Patogenia
•
Hiperactividad de los linfocitos B
a) Trastorno intrínseco
b) Aumento función T cooperadora
c) Deficiente función Treg (reguladoras)
d) Trastorno en la síntesis y secresión de
linfocinas
•
•
•
Producción de anticuerpos
Alteraciones de los linfocitos T
Enfermedad por complejos inmunes
7
8
Célula-B
(Específica para ADN)
Célula apoptótica
Superficie
apoptótica
LES
LES
Péptido
Antígenos
nucleares
Célula-T
(Específica para
péptidos histona)
CD
9
10
11
12
13
Epidemiología
• Mujeres jóvenes
15-40 años
• Relación mujer hombre
6-10:1
• Raza negra e hispanos
• Prevalencia
1-2000
• Riesgo a familiares de primer grado
• Gemelos monocigotos
14
Manifestaciones clínicas
•
Síntomas constitucionales:
•
•
•
•
Astenia y fatiga (80%)
Anorexia
Pérdida de peso
Fiebre (50%)
15
Manifestaciones clínicas
•
•
•
•
•
•
•
•
Artritis
Eritema malar
Lupus discoide
Úlceras en mucosas
Afección neurológica
Afección renal
Fenómeno de Raynaud
Serositis
84%
58%
10%
24%
27%
39%
34%
36%
Cervera, Khamashta y Font. Medicine. 72: 113-24. 1993
16
Criterios de clasificación revisados.
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)
10)
11)
Rash malar
Lupus discoide
Fotosensibilidad
Úlceras orales
Artritis
Serositis
Enfermedad renal
Enfermedad neurológica
Enfermedad hematológica
Trastorno inmunológico
Anticuerpos antinucleares (AAN)
Tan, Cohen, et al. The 1982 revised criteria for the classification of SLE.
Arthritis Rheum. 20: 1271-7. 1982
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NUEVOS CRITERIOS DE
CLASIFICACION LES 2012
SLICC CLASIFICATION CRITERIA FOR SLE
• Se identifican 17 criterios.
• Deben cumplirse al menos 4 criterios (al menos
uno clínico y otro inmunológico)
• O nefritis lúpica como único criterio en presencia
de ANA ó anti DNAds.
• Mayor sensibilidad (94% vs 86%) y especificidad
similar (92% vs 93%).
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NUEVOS CRITERIOS
DIAGNÓSTICOS LES 2012
• Criterios clínicos
1) Lupus cutáneo agudo.
2) Lupus cutáneo crónico
3) Úlceras orales
4) Alopecia “sin cicatriz”
5) Sinovitis
6) Serositis
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NUEVOS CRITERIOS
DIAGNÓSTICOS LES 2012
• Criterios clínicos.
7) Renal.
8) Neurológico
9) Anemia hemolítica
10) Leucopenia (<4000/mm3 al menos una vez) o
linfopenia (<1000/mm3 al menos una vez)
11) Trombocitopenia (<100 mil/mm3)
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NUEVOS CRITERIOS
DIAGNÓSTICOS LES 2012
• Criterios Inmunológicos
1) ANA por encima del rango de referencia.
2) Anti DNA de doble cadena
3) Anti Sm
4) Anticuerpos anti fosfolípido
5) Hipocomplementemia (C3/C4 ó CH50 bajos)
6) Coombs directo positivo en ausencia de anemia
hemolítica.
21
Rash malar
22
Rash malar
23
Úlceras orales
24
Artritis no erosiva
25
Manifestaciones clínicas
Cardiopulmonares
Pericarditis
Pleuritis
Miocarditis
Neumonía intersticial
Endocarditis
Hemorragia pulmonar
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Manifestaciones clínicas
• Renales
– Sedimento
Urinario
– Síndrome
Nefrótico
– Síndrome
Nefritico
• Nefritis Lúpica
– Proteinuria
– Hematuria
– Cilindros
– Azoemia
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El valor de la biopsia renal
• Estándar de oro
– Confirmar el diagnóstico de la glomerulonefritis lúpica
– Confirmar recaídas
• El patrón para nefritis lúpica
– “Casa llena”,
• Inmunofluorescencia positiva para IgG, IgA, IgM.
C1q, C3, C4
• Proporciona información
– Clase histológica
– Grado de inflamación y daño en los riñones
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Nefropatía lúpica
• Debe ser considerada en
–
–
–
–
–
–
LES de inicio reciente
Proteinuria  1 g/día
Con y sin sedimentos urinarios activos
Presencia de serología de actividad
Deterioro de la función renal.
Algunos expertos recomiendan la biopsia renal
en un umbral más bajo de proteinuria
• 500 mg/día
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Nefropatía lúpica
• Definición
• Manifestaciones clínicas y de laboratorio que
cumplen criterios de ACR (1982)
– Proteinuria persistente > 0,5 g por día
– Proteinuria > 3+ por tira reactiva
– Cilindros eritrocitarios, granulares, tubulares,
de hemoglobina o mixtos
Tan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, McShane DJ, Rothfield NF, et al.
The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus
erythematosus. Arthritis Rheum 1982;25: 1271–7.
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Nefropatía lúpica
• Proteína / creatinina > 0,5
– En una muestra de orina
– Puede sustituir la proteinuria de 24 horas
• Sedimento urinario activo
–
–
–
–
> 5 hematíes / campo de alta resolución (hpf)
> 5 leucocitos / hpf en ausencia de infección
Cilindros celulares eritrocitarios o leucocitarios
Puede ser sustituido por cilindros celulares
• Biopsia renal mediada por complejos inmunes
compatible
Dooley MA, Aranow C, Ginzler EM.
Review of ACR renal criteria in systemic lupus erythematosus.
Lupus 2004;13:857–60.
31
32
Nefropatía lúpica
33
Criterios de Remisión
• Remisión completa:
– Proteinuria<500 mg/24 hr o índice
Proteinuria/Creatinuria <0,5
– Sedimento urinario inactivo
• Remisión Parcial:
– Mejoría de la proteinuria >50% basal pero
mayor a 500mg/24hr y menor a 3 gr/24hr
– Mantenimiento o mejoría de TFG
– Sedimento urinario con <5 eritros
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Manifestaciones clínicas
Neuropsiquiátricas
Psicosis
Crisis convulsiva
Cefalea
Disfunción cognoscitiva
Alteración de conciencia
Meningitis
Infarto/hemorragia
cerebral
Mielopatía
Neuropatía
Depresión
35
36
37
38
Las lesiones agudas suelen carecer discretamente de bordes, con intensidad intermedia
en T2. Con un patrón filamentoso, forma semilunar y están situados en la unión de la
materia gris y blanca a lo largo de los surcos y circunvoluciones, o en la sustancia
blanca con la materia gris suprayacente hiperintensa
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La BHE existe a nivel de las células endoteliales de los
capilares cerebrales. Las células endoteliales están unidas entre sí por una
extensa red de uniones estrechas y rodeado por una membrana basal,
en el que residen los pericitos. Los procesos de astrocíticos rodean los capilares
40
cerebrales
41
Inmunología del cerebro
•
Asociación entre LESNP y otros autoAc circulantes
• Ac antineuronales, anti P-ribosomal,
antigangliósidos y antisinaptosomales.
•
Estos autoAc muestran efectos en la excitabilidad
neuronal cuando se estudian in vitro
•
Estos Ac son producidas periféricamente pero
capaces de actuar en el SNC debido a una BHE
defectuosa
•
O se producen en el SNC (intratecalmente) por las
células B residentes.
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Disfunción cognitiva
1. El déficit cognitivo representa una merma
importante del nivel previo de funcionamiento
• Si se conoce
2. El déficit cognitivo pueden causar diversos grados
de deterioro en el funcionamiento social, escolar o
laboral, dependiendo de la función afectada y el
grado de deterioro.
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Disfunción cognitiva
•
Deterioro documentado en los siguientes dominios:
1. Atención simple
2. Atención compleja
3. Memoria (Aprendizaje y recuerdo)
4. Procesamiento visual-espacial
5. Lenguaje (por ejemplo, la fluidez verbal)
6. Razonamiento / resolución de problemas
7. Velocidad psicomotora
8. Las funciones ejecutivas (Planificación, organización y
secuenciación)
44
45
46
Manifestaciones hematológicas
•
•
•
•
•
•
Anemia normocítica normocrómica
Anemia hemolítica
(10%)
Leucopenia
(50%)
Linfopenia
< 1000/mm2
Trombocitopenia
Síndrome antifosfolípido
•
•
•
•
Anticoagulante lúpico
Anticuerpos antifosfolípido
VDRL falsamente positivo
Anti B2 glicoproteína I
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Diagnóstico de laboratorio
 Hemoglobina-hematocrito
 Leucograma
 VES – PCR
 Función renal
 Sedimento urinario
 Coombs directo
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Pruebas serológicas
en el diagnóstico
 AAN
 Complemento sérico
 DNAds
 VDRL
 Sm
 Anticardiolipinas
 Ro/La
 Ac antifosfolípido
 Anticoagulante lùpico
 Anti B2 glicoproteína I
DUBOIS LUPUS E. 5 ED
49
Fenómeno LE
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Anticuerpos antinucleares
• AAN son un hallazgo frecuente en pacientes con
enfermedades reumáticas sistémicas
• La cromatina, la matriz nuclear, los nucleolos y
otras estructuras son potencialmente antigénicas
• Su presencia en el suero indica la existencia de una
respuesta inmunológica, pero no necesariamente
de una enfermedad
51
52
Anticuerpos antinucleares
Nucleosoma
Anti ADN
Anti histonas
Proteínas no histonas
asociadas al ADN
Anti centrómero
Anti Scl-70
Anti Ku
Anti PCNA
Proteínas no histonas
asociadas al ARN
Anti Sm
Anti U1 RNP
Anti Ro/SS-A
Anti La/SS-B
Anti Jo 1
Nucleolos
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Anticuerpos antinucleares
Anti ADNds
LES
Anti Sm
LES
Anti histonas
Lupus inducido por drogas
Anti RNP
EMTC
Anti Ro/SS-A
Sjögren, LES, LES neonatal
Anti La/SS-B
Sjögren, LES
Anti Scl-70
Esclerosis sistémica (CREST)
Anti Jo-1
Polimiositis
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Anticuerpos antinucleares
• La mayoría de los AAN se detectan
mediante inmunofluorescencia indirecta
• Método sensible, pero poco específico
• Se realiza sobre cortes congelados de hígado
y riñón de rata o capas monocelulares de
células tumorales mantenidas en cultivo
(HEp-2)
• RIA, precipitación en gel, ELISA
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Anticuerpos antinucleares
Principios de inmunofluorescencia indirecta
Ac. sérico
Núcleo
Citoplasma
Anti Ig marcada
56
Anticuerpos antinucleares
Inmunofluorescencia indirecta
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Anticuerpos Antinucleares
(Porcentaje de Pruebas Positivas)
Tejido epitelial
Hep 2
LES
90-95
98
AR
30- 50
50-75
50
75
Sjögren
REEVES RHEUM DIS. 1994 20-1-28
58
Autoanticuerpos en lupus
• Anti-DNAds
–
–
–
–
–
Demostrados en 1967 en los riñones
Su importancia en la patogenia del lupus ha
sido confirmada
Altamente específicos
●70% LES vs 0,5% en pacientes sanos
Niveles altos en el suero reflejan actividad
Pacientes asintomáticos pero con aumento
de DNAds, el 80% desarrolla enfermedad
activa en los proximos 5 años
59
60
Biomarcadores
•
•
•
•
Mediciones no invasivas
Predecir riesgo de nefritis
Marcadores de severidad
Marcadores de respuesta
– Técnicas microensayo (Genómicas)
– Métodos proteonómicos (Proteínas en orina)
• Heterogeneidad
– Pred. regulador transcripcinal T-bet (Th1) sobre GATA3 (Th2) (IV)
– MCP-1 (Factor quemotactico de monocitos 1) (CCL2)
Quemoquina patogénica en MRL/lpr
– Adiponectinas
61
Monitoreo
•
•
Nuevos marcadores urinarios
MCP-1 (Urinary monocyte chemoattractant protein-1)
–
•
Aumenta 2 – 4 meses antes de la recaída
TWEAK (TNF-related weak inducer of apoptosis )
–
–
–
MCP-1
IFN gamma
RANTES (Regulated on activation, normal T expressed and secreted)
CCL5
–
•
Correlaciona con índice de actividad renal
Urinary lipocalin-2
–
Correlaciona con puntuación renal de SLEDAI (r =
0.452, P = 0.009). Pero no con actividad extrarrenal
62
Antiinflamatorios esteroideos
• Hidrocortisona
• Metilprednisolona
• Prednisolona
• Dexametasona
• Prednisona
• Triamcinolona
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Tratamiento
• Cloroquina
– Acción
inmunológica
– Absorción UV
– Actividad
antiproliferativa
• Hidroxicloroquina
– Efecto
antiinflamatorio
– Acción hormonal
– Colesterol y LDL
15-20%
64
Antipalúdicos
•
Antimaláricos
•
•
Puede influenciar la mortalidad en LES
Se asocia negativamente con IR, hipertensión,
trombosis e infección. Además con mejor sobrevida
La suspensión aumenta el riesgo NL
Se recomienda su continuación en pacientes que
desarrollan nefritis
Ciclofosfamida reduce el riesgo de duplicar los
niveles de Cr (RR 0.59; 95% CI 0.40–0.88) pero no
impacta en la mortalidad (RR 0.98; 95% CI 0.53–1.82).
•
•
•
65
Inmunosupresores
•
•
•
•
•
•
•
•
Azatioprina
Ciclofosfamida oral
Ciclofosfamida parenteral
Metotrexate
Ciclosporina
Micofenolato de mofetilo
Rituximab
Belimumab
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Micofenolato de mofetilo
• Prodroga del ácido micofenólico
• Inhibidor de la inosina monofosfato dehidrogenasa
– Controla la síntesis de novo de nucleótidos de guanosina
• Otras propiedades:
– Proliferación de células mesangiales
– Expresión de moléculas de adhesión
– Expresión NOS inducible en la corteza renal.
• La primera indicación provenía de modelos murinos
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Control de proteinuria
•
Proteinuria
–
–
•
•
Factor de riesgo
Mecanismo de progresión de enfermedad renal
Extrapolado de datos en IRCr y nefropatía
diabética
Renoprotección
–
–
–
–
–
IECA
ARA II
Antiproteinúricos sin necesariamente inducir cambio
en presión arterial
La combinación es más efectiva
68
Pueden reducir proteinuria en NL
Control de proteinuria
•
•
•
•
•
•
•
LUMINA
IECA retrasan desarrollo de nefritis
80/378 (21%) usaban IECA
Probabilidad de no tener compromiso renal a 10
años 88.1% vs 75.4% (P = 0.0099)
Proteinuria persistente 7.1% vs 22.9% (P = 0.016).
Riesgo disminuído de actividad LES (HR 0.56;
95% CI 0.34, 0.94).
Durán-Barragán, S, McGwin,G, Jr, Vilá, LM, Reveille, JD, Alarcón, GS.
Rheumatology (Oxford) 2008; 47: 1093–1096.
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Control de presión arterial
•
•
•
•
Reducir progresión enfermedad renal
Reducir riesgo vascular
IECA
ARA II
– Reducción de proteinuria
– Protección renal
– Reducción de la presión arterial (< 130/80)
•
Combinación
–
–
Diuréticos
Calcio antagonistas
70
Blancos terapéuticos en Lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:929-939
71
72
Avances terapéuticos
• Blancos
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Laminina
Nucleosoma
BAFF (BLyS)
FcRIIb
Quemoquinas
C5a
PDGF
IL-27
IFNβ
TLR9
–
–
–
–
–
–
–
–
PCR
DNA
CD4
VEGF
CD
TLR3
TLR7
IFNα
73