Transcript 5._DM_nove_2014

FARMAKOLÓGIA
Diabetes mellitus
PACIENT
• 62 ročná dôchodkyňa mala diagnostikovaný diabetes mellitus 2 typu
pred 5 rokmi.
• Užíva glibenklamid 1,75 mg denne. Pre vysoký krvný tlak má
predpísaný metoprolol 2x50 mg denne a Moduretic (50 mg
hydrochlórotiazid – 5 mg amicloton) 1 tbl ráno.
• Diétu sa snaží dodržiavať, avšak ľahko priberá, pri výške 165 cm váži
85 kg. Fajčí 5-10 cigariet denne a na kontroly chodí nepravideľne,
pretože opatruje dcére deti.
• Pri kontrole na vašej ambulancii ste namerali krvný tlak 155/95
mmHg, glykémia z prsta bola 14 mmol/l, v moči cukor +++.
• Z anamnézy: lieči sa na hypertenziu asi 10 rokov, alergie neudáva, v
rodinnej anamnéze dlhovekosť
DM – definícia, prevalencia
• chronické metabolické ochorenie podmienené
absolútnym alebo relatívnym nedostatkom
inzulínu (prípadne ich kombináciou)
– Komplexná metabolická porucha !
• vo svete cca 370 miliónov diabetikov
• stúpajúca incidencia hlavne DM 2.typu (90-95%)
• Viac ako 371 milliónov
ľudí má diabetes.
• Polovica
nediagnostikovaná
• 4.8 miliónov umiera na
následky.
• Viac ako 471 miliárd
dolárov – zdravotné
náklady
Klasifikácia DM
•
•
•
•
DM 1.typ
DM 2.typ
Gestačný DM
Iné špecifické typy DM (napr. MODY-dedičné
formy viazané na mitochondrie, liekmi indukovaný
DM - glukokortikoidy, β-blokátory, tiazidy)
HYPERGLYKÉMIA
Zvýšennie postprandiálnej glykémie
o 1 mmol/l
zdvojnásobuje relatívne riziko úmrtia (!)
HYPOGLYKÉMIA
• Život ohrozujúci stav !
• Úmrtnosť asociovaná s liečbou 4.3 - 10%!
• PROBLÉM:
• Hypoglykemizujúca liečba vs. dynamika glykémie
počas dňa – striedanie hypo a hyperglykémií
• Fenomén neuvedomovania hypoglykémie
INZULÍN A INZULÍNOVÉ ANALÓGY
Inzulíny
1. Identické s humánnym - príprava
metódou rekombinantnej DNA
(Humulin - HM)
2. Inzulínové analógy (zámena, zmena
poradia alebo typu AK) = výhodnejšia
farmakokinetika
;
Inzulíny podľa dĺžky pôsobenia
A. Krátkodobé (aj tzv. kryštalické inz.):
 rýchly nástup účinku (15 - 30 min.)
 pôsobenie 3 - 6 hod.
 rozpustné vo vode
 s.c. alebo i.v. podávanie (akútne
stavy vyžadujú i.v. podanie !!!)
Inzulíny podľa dĺžky pôsobenia
B. Intermediárne (tzv. NPH) :
 pomalší nástup účinku (1 - 3 hod.)
 pôsobenie 4 - 12 hod.
 suspenzie
 výlučne s.c. podávanie (po i.v.
podaní riziko embolizácie !!)
Inzulíny podľa dĺžky pôsobenia
B. Prolongované :
 pomalý nástup účinku (3 - 4 hod.)
 pôsobenie 10 - 24 hod.
 suspenzie
 výlučne s.c. podávanie
Inzulínové analógy
• Inzulíny lispro, aspart, glulysine
 nástup účinku do 15 min., pretrváva
krátko (cca 1 hod.)
 možnosť podania bezprostredne pred
jedlom
• Inzulíny glargín, detemir
 pôsobia 16 – 24 hod.
 stačí podať 1-2xdenne
FARMAKOKINETICKÉ
ROZDIELY
nástup
lispro, aspart
0,25 h
max
1-1-5
trvanie
4-5
insulin regular
0,5
2-4 h
6-8
NPH
1
4-6
10-12
glargine, detemir – dlhodobé, bezvrcholový efekt
INZILÍN DUGLUDEC
• Degludec – Tresiba 
• ultradlho pôsobiaci 40 hodín (!), aktívny pri
fyziologickom pH, sulubilné multihexaméry
FYZIOLÓGIA
• bazálna sekrécia
–
–
–
–
- 40-50% celkového množstva,
uvoľňuje sa v malých množstvách počas celého dňa
Úloha - zabrániť vzostupu glykémie nalačno
maximálne hodnoty dosahuje nadránom a pred večerou, minimálne
hodnoty okolo obeda a medzi polnocou a 3 hodinou ráno.
• prandiálna sekrécia (stimulovaná jedlom)
–
–
–
–
ktorá tvorí asi 50-60% dennej produkcie inzulínu
odpoveď na príjem potravy
nástup prandiálnej sekrécie je rýchly (maximum účinku do 20-30 minút),
2-3 hodín sa vracia na pôvodne hodnoty bazálnej sekrécie.
Inzulínové režimy
• konvenčný režim 1-2 s.c. injekcie/deň
 u DM 2.typu po zlyhaní liečby PAD
alebo kombinácia inzulín+ PAD
• intenzifikovaný režim
 štandard pri DM 1.typu
 pri DM 2.typu
pri neúspechu konvenčného režimu
špeciálne situácie (závažná infekcia, operácia, metabolická
acidóza)
Intenzifikovaný režim
• najlepšie napodobňuje fyziologickú sekréciu
inzulínu
• dôležitá edukácia pac. (selfmonitoring)
• najčastejšie 4-5 s.c. injekcií/deň
• intermediárny inz. len V alebo R-V,
krátkoúčinný inz. pred hlavným jedlom R-O-V
Aplikačné formy inzulínu
• injekcie
• inzulínové perá
• inz. pumpa
Inzulínová pumpa
• kontinuálne s.c. podávanie inzulínu („infúzia“)
• len u dobre spolupracujúcich pacientov po
adekvátnej edukácii
• najlepšia kompenzácia diabetu
• v prípade kombinácie so senzorom na
monitorovanie glykémie automatická úprava
dávok
NÚ inzulínu
• hypoglykémia: ↑ dávka, nedostatočný príjem
potravy, interakcia s alkoholom, fyzická námaha
• lipodystrofia: u humánnych zriedkavo
• priberanie: pri ↑ denných dávkach inzul. u DM
2.typu
• lokálna alergia: zriedkavo
Indikácie inzulínovej liečby
• DM 1.typ
• DM 2.typ
 strata účinnosti PAD
 chirurgické výkony, interkurentné
ochorenia, akútna dekompenzácia
• gravidita
• stavy po pankreatektómii, pankreatitíde
Hemoglobín A1c
• = β-1-N-deoxyfruktozyl hemoglobín (DOF).
• je výsledkom neenzýmového naviazania molekuly glukózy na N terminálovú amínokyselinu valín molekuly ľudského hemoglobínu
A.
• Naväzovanie molekuly glukózy sa deje kontinuálne počas celého
života erytrocytu.
• Je závislé na koncentrácii glukózy a na trvaní expozície erytrocytu
glukóze.
• Jeho koncentrácia zodpovedá priemernej
koncentrácii glukózy v predchádzajúcom období
asi 6-8 týždňov a poskytuje lepšiu informáciu o dlhodobej
kompenzácii diabetu ako stanovenie samotnej glukózy v krvi.
Výborná kompenzácia < 47,5 mmol DOF / mol Hb (< 6,5 % HbA1c )
Uspokojivá kompenzácia 47,5 – 58 mmol DOF / mol Hb (6,5 – 7,5 % HbA1c)
Neuspokojivá kompenzácia > 58 mmol DOF / mol Hb (> 7,5% HbA1c)
Centrum Klinickej Farmakológie
pre Hodnotenie Liekov
INZULÍNOVÁ REZISTENCIA
„Perorálne“ antidiabetiká - minimum
1. Stimulátory sekrécie inzulínu
a. deriváty sulfonylurey
b. nesulfonylureové stimulátory
2. Inzulínové senzitizéry
a. biguanidy (metformín)
b. tiazolidíndióny (glitazóny)
3. Nové antidiabetiká – inkretínový princíp
4. Iné
Deriváty sulfonylurey
•
•
•
•
•
stimulácia sekrécie endogénneho inzulínu
účinok závisí od funkčných B-buniek pankr.
v monoterapii alebo v kombinácii
väzba na albumín > 90% = interakcie !!!
NÚ - hypoglykémia (pozor interakcie s
NSA, alkoholom, warfarínom)
• riziko hypoglykémie hlavne glibenklamid, menej
glipizid a gliklazid
Deriváty sulfonylurey
• efektivita - len ak prítomné funkčné beta-bunky
•  problém – zlyhanie liečby:
primárne – genet. polymorfizmy
sekundárne – vyčerpanie funkcie
pankreasu liečbou
Deriváty sulfonylurey
• blok ATP senzitívnych
draslíkových kanálov
• väzba na vysokoafinitné SU receptory
 depolarizácia - vstup Ca2+
 sekrécia inzulínu
• SU receptor (SUR)- patrí do skupiny
transmembránových proteínov –transportérov zo
skupiny ABC (ATP-Binding Cassette transporter),
slúži výhradne ako regulátor iónových kanálov
SU RECEPTOR
ATP senzitívne draslíkové kanály – K ATP kanály:
• B-bunky panreasu (SUR1)
• hladké svalové bunky – cievy (SUR2B)
• kardiomyocyty(SUR2A)
• (u zvierat - spomalenie repolarizácie myokardu,
vazokonstrikcia)
• selektivita pre SUR1- najvyššia gliklazid a meglitinidy
POROVNANIE DERIVÁTOV SULFONYLUREY
Tmax
T1/2
väzba na
bielkoviny
poznámka
4 hod
10 hod

nie starší ľudia,
riziko
hypoglykémie
glipizid
6-12 hod
3-7 hod
98-99%
SUR selektivita
gliquidon
2-3 hod
1,5 hod

aj renálna
insuficiencia
glimepirid*
2,5 hod
5-9 hod
99%
antiagregačný
efekt,
gliklazid*
4-6 hod
12-16 hod
95%
antifibrinolytický
efekt,
prednosť ak DM
retinopatia
* SUR selektivita
glibenklamid
NESULFONYLUREOVÉ SEKRETAGOGA
• krátkodobá stimulácia sekrécie inzulínu = vplyv na
postprandiálnu glykémiu
• Minimálny efekt na lačné glykémie
• podávanie pred hlavnými jedlami (3x)
• nevhodné ak je ťažšia funkcie pečene, obličiek
• väčšinou v kombinácii s metformínom
• NÚ – hypoglykémia – menej ako sulfonylurea
• repaglinid, nateglinid, mitiglinid
Biguanidy - metformín
• inzulínový senzitizér
znižuje hypreglykémiu
 citlivosť tkanív na inzulín (svaly, tuk),
↓ glukoneogenéza ( pečeň)
↓ vychytávanie glukózy v (GIT)
↓ hladinu aterogénnych lipidov
(TAG, LDL, VLDL)
Biguanidy - metformín
• liek 1. voľby v liečbe DM 2.typu (metabolický
syndróm)
 redukcia hmotnosti/nepriberanie
– nestimuluje apetít (anorektický efekt?)
 nevedie k hypoglykémii (!)
BIGUANIDY - 
gastrointestinálne poruchy - často
- hnačky, nauzea, anorexia,
- zvyčajne prechodné, na začiatku liečby
– riešenie – lieková forma XR - na princípe difúzneho systému s
ochranným gélom s riadeným (dvojfázovým) uvoľňovaním liečiva, užiť
večer s jedlom
BIGUANIDY - 
inhibujú obrat laktátu = laktátová acidóza
zriedkavý NÚL, potenciálne fatálna
- ! riziko ak závažná porucha pečene, obličiek,
šok, srdcové zlyhanie, pľúcne choroby s
hypoxiou
Prerušiť liečbu pred RTG kontrastným
vyšetrením a operáciou !
Tiazolidíndióny (glitazóny) ?
• Inzulínové senzitizéry
znižujú hypreglykémiu
aktivácia jadrového receptora
PPARy (transkripčný faktor)
↑ citlivosť tkanív na inzulín
Tiazolidíndióny (glitazóny) - NÚL ?
↑ hmotnosti (redistribúcia tuku)
retencia tekutín = edémy, srdcové
zlyhanie,
osteoporóza,
u rizikových pac. možné ↑ KV mortality
!!
nie 1.voľba, iba v kombinácii s inými
PAD
Rosiglitazón
• EMA: pozastavenie registrácie pre potenciálne
riziko ischemických KV príhod (akútny IM,
NCMP !!!)
• FDA: len obmedzenie používania
PIOGLITAZÓN
• Francúzska lieková agentúra (AFSSAPS) oznámila
9.6.2011 pozastavenie používania liekov s obsahom
pioglitazónu na základe nových údajov z
epidemiologickej štúdie, poukazujúcich na zvýšené
riziko karcinómu močového mechúra.
• Dňa 10.6.2011 nemecká lieková agentúra (BfArm)
oznámila prijatie rovnakého opatrenia ako
Francúzsko.
• Podľa vyhlásenia Európskej liekovej agentúry (EMA) v
súčasnej dobe prebieha posúdenie prínosov a rizík
tohto liečiva
Inhibítory črevných glukozidáz
(akarbóza)
• pomocná liečba
• inhibícia disacharidáz v tenkom čreve =
spomalenie hydrolýzy zložených cukrov
• vplyv len na postprandiálnu glykémiu
• časté NÚ - flatulencia, hnačka, bolesti brucha
• menej používané, len v kombinácii
Nové antidiabetiká
1. Analógy GLP-1 a Inhibítory DPP-4 (gliptíny)
2. Glukuretiká
3. Iné
– len FDA
agonisty D2 receptora (bromokryptín s rýchlym
uvolňovaním),
sekvestranty žlčových kyselín (colesevelam)
INKRETÍNY
• polypeptidy – hormóny, secernované črevnými bunkami
• plazmatický polčas 2–7 minút
• glucagon-like peptid 1 ( GLP-1) a glucose-dependent
insulinotropic polypeptid/ gastric inhibitory polypeptid
(na glukóze závislý inzulínotropný peptid, GIP)
• vplyv na sekréciu inzulínu závisle od glykémie
• postprandiálna supresia sekrécie glukagónu
• vplyv na evakuáciu žalúdka
INKRETÍNOVÝ EFEKT
• Perorálne podanie glukózy stimuluje sekréciu
inzulínu viac ako venózne
• Vysvetľuje sa gastrointestinálnymi hormónmi
– inkretínmi
• Výrazne je oslabený pri diabete 2. typu
Inkretínové mimetiká
a gliptíny
• na báze GLP-1
• nízke riziko hypoglykémie
• nevedú k priberaniu na hmotnosti
• v kombinácii s metformínom
ÚČINKY :
Glukagon like peptid (GLP-1) = inzulínotropný peptid:
•
•
•
•
zvyšuje sekréciu inzulínu
spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka
urýchľuje pocit sýtosti
stimuluje neogenézu beta-bb
Inhibítory DPP4 (dipeptidyl peptidázy):
• inhibujú degradáciu GLP
AGONISTY GLP-1
DPP-4 inhibítory
podanie
subkutánne
orálne
T1/2
Do 24 hodín
3-6 hodín
Pôsobenie cez:
Výlučne GLP-1R
GLP-1R, GIPR, iné
Aktivácia GLP
Farmakologická potenciácia
GLP -1R
Predĺženie účinku GLP-1 a GIP
Inzulínová sekrécia 
(glukózodependentná)
áno
áno
pro/Inzulínová biosyntéza
áno
Áno, ale slabšie
Glykémia nalačno 
1,4 – 3,4
1 - 1,4
Glykémia postprandiálne 
áno
Áno, menej
Glukoagón statický efekt
(glukózodependentný)
áno
áno
Redukcia HbA1c 
0,8 – 1,8%
Cca 0,5 – 1,1%
Redukcia hmotnosti 
Sýtosť, strata hmotnosti
Neutrálny efekt
Masa  buniek (experiment)
robustný
pravdepodobný
Zlepšenie  bunkovej
odpovede in vivo, človek 
áno
áno
NÚL
Nauzea, vracanie
Dobre tolerované
Inkretínové mimetiká
a gliptíny
1. Analógy GLP-1 = liraglutid, exenatid
 s.c. aplikácia
2. Inhibítory DPP-4 (gliptíny) = sitagliptín,
vildagliptín, saxagliptín, linagliptín
 p.o. aplikácia
NÚ - nazofaryngeálne + močové infekcie
- exenatid: akútna pankreatitída !!
PRAMLINTID (?)
• injekcie s.c.,
• analóg humánneho amylínu
• – neuroendokrinný hormón
 – je amyloidogénny, toxicita
 postprandiálne uvolňovanie glukagónu
 postprandiálne uvolňovanie pankreatických
enzýmov
sýtosť (receptory v hypotalame)
indikácia - kombinácia s inzulínom (DM1 aj 2)
NÚL - hypoglykémie
GLYKOZÚRIA AKO LIEČBA?
• Symptóm neliečenej
choroby
• Riziko mykotických IMC
• Progresia renálneho
zlyhania
GLUKURETIKÁ
• inhibícia renálneho transportu glukózy glykozúria
• Florizín – prvý, neselektívny
• Inhibícia selektívna - SGLT2 (sodium glucose cotransporter) = gliflozíny
• Dapagliflozín, Canagliflozín, empagliflozín...
• NÚL – IMC, mykotické
GLYKOZÚRIA AKO LIEČBA?
• Familiárna renálna glykozúria
– aj viac ako 100 g pro die
• Mutácia génu pre
glukózové transportéry
SGLT2
• Obličky - histológia, funkcia
(GFR, tubuli) norme,
bez incidencie IMC, CHRI, DM
4. vývoj
-GIP agonisty,
-PPAR modulátory (aleglitazár),
inhibítory 11- hydroxysteroid
dehydrogenázy,
-aktivátory glukokinázy
(piragliatín),
- agonisty (skyrín) a antagonisty
(imunoneutralizácia, LGD6972)
glukagónového receptora,
oxyntomodulín (hybridné
peptidy) ...
NOVÉ
• PEGylovaný inzulín LISPRO – obal – reťazec
polyetylénglykolu – predĺženie doby
pôsobenia – III. Fáza skúšania
• Krátkodobo pôsobiace analózy s + injekcia
rekombinantnej hyaluronidázy - rHuPH20
Aplikačné formy - vývoj
• inhalačný inzulín (prášok) ?
•
problém – biologická dostupnosť 10-15%, použitie
výlučne pre DM 2. typu, NÚL -  vitálna kapacita pľúc (!),
Ca pľúc?, insulin Technosphere ?
• nazálny, bukálny
– až 70% biolog. dostupnosť (!)
• do oka,transdermálne
• p.o. tablety
– nanotechnológie ! - Eligen insulin, Hepatic-directed vesicle
insulin (HDV-I ) <150 nm! , kapsle ORMD 0801
• Nové výskumné metódy s použitím tzv. luciferázy - hľadanie
možnosti ovplyvnenia inzulínových receptorov aj inými molekulami
ako inzulín (!)
Transplantácia buniek pankreasu ?
- celý pankreas alebo izolácia Langerhansových
ostrovčekov,
- nutnosť doživotnej imunosupresie - daclizumab
(Zenapax), sirolimus (Rapamune), tacrolimus
(Prograf).
Edmontonský protokol
životnosť 2 roky
Kmeňové bunky,
génové technológie