Transcript Hormóny

Biochémia hormónov
- neurohumorálna regulácia metabolizmu
Hypotalamus = spojovací článok medzi nervovým a humorálnym
riadením
- riadi syntézu hormónov hypofýzou
- riadi sympatikus a parasympatikus
Sympatikus: zaistiť podmienky pre činnosť kostrového svalstva
pri záťaž. stavoch - mobilizácia zásob – glykogenolýza, lipolýza.
Výsledkom jeho aktivácie je aj vyplavenie adrenalínu do krvi.
Parasympatikus: aktivuje procesy, súvisiace s príjmom potravy –
t.j. vstrebávanie, vytváranie zásob, sekrécia inzulínu.
Hormóny s prevažne anabolickým účinkom
-t.j. v období po prijatí potravy, v období rastu a pri rekonvalescencii
- inzulín, rastový hormón, testosterón
Inzulín:
- -bunky Langerhansových ostrovčekov
- Syntéza: prekurzor preproinzulín (12 kDa) – na ribozómoch ER,
signálna sekvencia  transfer dovnútra ER – odštiepenie sign. sekv.
= vznik proinzulínu – transport v cisternách do Golgiho aparátu – z
neho vznik sekrečných granúl – dozrievanie granúl =  pH –
premena proinzulínu na inzulín (vyštiepenie C-peptidu
endopeptidázou)
- inzulín je secernovaný exocytózou
Regulácia exkrécie – koncentráciou D-glukózy v intestinálnej
tekutine obklopujúcej bunky Langerhansových ostrovčekov
- typická odpoveď – 2 fázy: 1. v priebehu 4 – 6 min
2. dlhá fáza – až do ustálenia hladiny glc
Glc - vstup do -buniek GLUT-2 (čím vyššia c glc, tým rýchlejší
transport cez membránu) – glukokináza  glc-6-P  acetylCoA  Citrát. cyklus  ATP/ADP spôsobí zatvorenie K+
kanálov a otvorenie kanálov pre Ca2+ (deje sa tak cez druhých
poslov, t.j. cAMP a fosfoinozitol-1,4,5-trifosfát)  aktivácia
proteínkináz = kontrakcie mikrotubulov a presun sekrečných granúl k
cytoplazmatickej membráne
-uvažuje sa, že bifázové uvoľnenie inzulínu:
1. Fáza: cez cAMP
2. Fáza: cez IP3
Sekréciu inzulínu:
- podpora: niektoré AK, parasympatikus, MK, ketolátky,
glukagón, kortizol, rastový hormón, gastrointestinálne hormóny
(cholecystokinín, gastrín, sekretín, enterogastrón), ktorých hladiny
sa zvyšujú po prijatí potravy.
- inhibícia: adrenalín, noradrenalín, dopamín, somatostatín
Účinok inzulínu.
-receptory: bunky kostrových svalov,
tukové tkanivo, pečeň
- 4 podj. (2 - na vonk. strane membr., 2 - prechádzajú membránou)
-  na vnútornej strane tvorí komplex s tyrozínkinázou
- väzba inzulínu na receptor → autofosforylácia -podjednotiek a
fosforylácia IRS (substrát inzulínového receptora) – následne kaskáda
reakcií → → → výsledok: fosforylácia/defosforylácia radu signálnych
proteínov, enzýmov a transkripčných faktorov
- aktivácia fosfatidylinozitol-3-kinázy: premena fosfatidylinozitol-4,5bisfosfátu
na
fosfatidylinozitol-3,4,5-trifosfát
→
aktivácia
proteínkinázy B  aktivuje glykogénsyntázu a fosfodiesterázu,
fosforyluje cytoskeletárne proteíny → transport vezikúl s GLUT-4 do
membrán svalových a tukových buniek
Fosforylácia
inzulínového
receptora a IRS1 a 2
→
aktivácia
fosfatidylinozitol-3kinázy (PI3K) →
tvorba
fosfatidylinozitoltrifosfátu.
Tento sa viaže s
fosfatidylinozitoldependentnou kinázou-1, čo
vedie k fosforylácii a
aktivácia
proteínkinázy B
(novší názov: Akt).
Vplyv inzulínu:
na metabolizmus sacharidov:
- presun GLUT-4 do membrán (len svaly a tuk. tkanivo) a tým vstup
glc do týchto buniek (!!!pečeň – GLUT-2 !)
-  glykolýzu (pre synt. MK) a glykogenogenézu
-  glykogenolýzu a glukoneogenézu
na metabolizmus lipidov:
-  lipoproteínovú lipázu → odstránenie TAG z krvi
- v pečeni a tuk. tk . stimuluje lipogenézu,  acetyl-CoA-karboxylázu;
 transkripciu syntázy MK; v svaloch: vstup MK do buniek
(FAT/CD36)
-  hormónsenzitívnu lipázu
na metabolizmus proteínov:
-  vstup AK do buniek a transláciu,  proteolýzu
Vplyv inzulínu na tvorbu glykogénu:
- rozhodujúcu úlohu v syntéze glykogénu má glykogénsyntáza,
regulovaná kovalentnou modifikáciou:
- fosforylovaná = inaktívna
- defosforylovaná = aktívna
Za defosforyláciu GS sú zodpovedné proteínfosfatázy (PrP)
Inzulín: 51 AK; A 21 AK; B 30 AK
Človek – sviňa: Ala – Thr v B reťazci na C-konci
Koncentrácia inzulínu nalačno: 70 pmol/l (61 pmol/l = 10 μU/ml
= 0,4 ng/ml)
Denne cca 50 U
1 U = u králika s hmotnosťou 2 kg zníži glykémiu zo 7 mmol/l na
2,5 mmol/l
Polčas inzulínu v krvi: 3 – 5 min. Degradáciu začína
glutatióninzulíntranshydrogenáza – štiepi S-S väzby, spájajúce A a
B reťazec
Regulácia sekrécie inzulínu inkretínovými hormónmi
- glukózodependentný inzulinotropný polypeptid – tvorí sa v
endokrinných bunkách duodéna a jejuna v prítomnosti potravy
- glukagón-like peptid 1 (GLP-1) – po príjme potravy 3-8x
zvýšenie v krvi – väzba na GLP-1-receptor na  a  buniek L.O.
- podporuje expresiu inzulínového génu a sekréciu inzulínu
- inhibuje sekréciu glukagónu
Rastový hormón (somatotropín)
- peptid 191 AK, hypofýza
Účinky:
- mierne hyperglykemický, prolipolytický, proteoanabolický – t.j.
pri hladovaní a strese zabezpečiť, aby sa prednostne využívali
lipidové zásoby a šetrili sa bielkoviny.
-v pečeni stimuluje tvorbu IGF-I (insulin-like growth factor I) –
účinok podobný inzulínu
Hormóny s prevažne katabolickým účinkom
- glukagón, trijódtyronín, tyroxín, kortizol, katecholamíny
- ich účinok sa prejavuje pri záťažových stavoch (stres, hlad,
choroba)
Glukagón
- 29 AK, tvorba:  bunky Langerhansovych ostrovčekov
- sekrécia je regulovaná hlavne poklesom glykémie, ale aj c
niektorých AK (Ala, Arg) – avšak nie v zmysle zvýšenia
proteosyntézy, ale glukoneogenézy
Účinky glukagónu
- receptory hlavne na hepatocytoch – po väzbe aktivácia
adenylátcyklázy
- hlavná úloha: zabrániť poklesu glykémie → podpora tvorby glc v
pečeni a jej uvoľnenie do krvného obehu – glykogenolýza,
glukoneogenéza
- zabezpečenie dostatočnej hladiny MK, ketolátok, AK v krvi
- v adipocytoch: aktivácia lipolýzy, v pečeni inhibuje syntézu TAG
- proteokatabolický účinok – súvisí s aktiváciou glukoneogenézy
Glukagón
-pôsobí cez tzv. G-proteíny
- G-proteín : 3 podjednotky
- na  je v kľude naviazaný GDP
- väzba hormónu na receptor  výmena
GDP za GTP  konformačná zmena
- uvoľnenie -podj. a jej presun k efektoru
- aktivácia efektora (hydrolýza GTP)
Efektorom je v prípade glukagónu
adenylátcykláza (adenylylcykláza):
Vplyv glukagónu na tvorbu glykogenolýzu:
 koncentrácia cAMP aktivuje proteínkinázu A - fosforyláciou
aktivuje fosforylázakinázu. Tá fosforyláciou aktivuje glykogénfosforylázu.
!! Proteínkináza A fosforyláciou inaktivuje glykogénsyntázu!!! a
tiež acetyl-CoA karboxylázu
Trijódtyronín (T3) a tyroxín (T4)
- vznik jodáciou tyrozínu, ktorý je zabudovaný v tyreoglobulíne
- tvorba je riadená z hypofýzy tyreotropným hormónom, ktorý sa
tvorí ako odpoveď na tyreoliberín z hypotalamu  ako odpoveď na
chlad a emócie
- relatívne konštantná hladina T3 a T4 je udržovaná spätnou väzbou –
vzostup T3 a T4 tlmí tvorbu tyreoliberínu, pokles ho stimuluje
- zvyšujú metabolický obrat – tvorba energie vo forme tepla
- cytoplazmatickou membránou prenikajú, v cytoplazme sa viažu na
prenášač, receptor je až v jadre – ovplyvňujú transkripciu
Steroidné hormóny
- pohlavné hormóny, glukokortikoidy (kortizol),
mineralokortikoidy (aldosterón)
- prekurzor = cholesterol
- z 27-uhlíkatého cholesterolu sa najprv odštiepi 6-uhlíkatý
fragment a v mieste štiepenia ketoskupina (pregnenolon), presun
dvojitej väzby z polohy 5 do polohy 4 a OH skupina (C3) sa
oxiduje na keto (progesterón)
- 3 hydroxylácie (C 17, C 21 a C 11) = kortizol
- 2 hydroxylácie (C 21 a C 11) a oxoskupina na C18 = aldosterón
- androgény – skrátenie progesterónu na 19 uhlíkov
- estrogény – skrátenie z 19 na 18 uhlíkov
Kortizol (kôra nadobličiek)
Regulácia sekrécie: adrenokortikotropný hormón (ACTH)
Aktivácia hypotalamu – vzruchmi z mozgovej kôry pri stresovej
reakcii – tvorba kortikoliberínu  v hypofýze stimuluje tvorbu
ACTH. Tvorba kortikoliberínu: fyzická a duševná záťaž, infekcia,
trauma, zmeny teploty, cytokíny.
Receptor pre kortizol – intracelulárny – po vytvorení komplexu sa
viaže na DNA na glukokortikoidné responzívne elementy a spúšťajú
transkripciu  navodenie podmienok pre glukoneogenézu (napr.
fosfoenolpyruvátkarboxykináza).
Účinky kortizolu.
- sacharidy: stimulácia glukoneogenézy v pečeni,  glykolýzy,
následne  glykémie a sekrécia inzulínu
- lipidy:  hladinu voľných MK v krvi cez aktiváciu lipolýzy
stimuláciou hormónsenzitívnej lipázy a inhibíciou lipogenézy
- metabolizmus proteínov:  vstup AK do mimopečeňových
tkanív a naopak,  vstup AK do hepatocytov → substráty pre
glukoneogenézu.
- imunosupresívny účinok – inhibuje tvorbu prozápalových
cytokínov (Il-1, Il-6, TNF-alfa, ...) a stimuluje tvorbu lipokortínu,
ktorý je inhibítorom fosfolipázy A2, čím inhibuje tvorbu derivátov
kyseliny arachidónovej (leukotriénov)
Adrenalín = epinefrín
- patrí medzi
katecholamíny, tvorí sa v
dreni nadobličiek z tyrozínu
- pôsobí na hepatocyty cez 1 receptory – aktivácia inozitolfosfolipidovej signalizačnej dráhy – výsledkom je fosforylácia
glykogénsyntázy (inakt) a fosforylázakinázy (akt)  aktivácia
glykogénfosforylázy = štiepenie glykogénu a glc do krvi
- 2-adrenergné receptory v pečeni a svaloch  aktivácia
adenylátcyklázy  aktivácia glykogenolýzy
Glukagón a adrenalín – podobné účinky – ale:
pri hypoglykemickom záchvate je vhodnejšie podanie (intramuskulárne)
glukagónu, lebo pôsobí iba na hepatocyty, kým adrenalín aj na svalové
bunky
Adipocytárne hormóny
- leptín (16 kDa proteín) – na úrovni hypotalamu tlmí príjem
potravy (potláča pocit hladu)
Navýšenie objemu tuk. tkan. -  leptín – pocit sýtosti
Pokles objemu tuk. tkan. -  leptín – pocit hladu
U obéznych:  hladiny leptínu – pravdepodobne leptinorezistencia
- adiponektín – zvyšuje citlivosť tkanív k inzulínu – deficit
adiponektínu vedie k obezite a inzulínovej rezistencii
- rezistín -  hladiny vedú k inzulínovej rezistencii
Gastrointestinálne hormóny
-gastrín – peptid, produkovaný žalúdkom – stimuluje produkciu HCl.
Podnet: prítomnosť potravy v žalúdku.
- sekretín – v hornej časti tenkého čreva – stimul: prítomnosť kyslej
natráveniny – spúšťa tvorbu pankreatickej šťavy.
- cholecystokinín = pankreozymín - v hornej časti tenkého čreva –
stimul: prítomnosť lipidov – spúšťa tvorbu pankreatickej šťavy.
Uvoľňuje sa aj do krvi - navodzuje pocit sýtosti.
- GIP (gastrický inhibičný polypeptid) – spomaľuje vyprázdňovanie
žalúdku a zvyšuje sekréciu inzulínu.
- GLP-1 (glucagon-like peptid 1) – syn. inkretín - produkovaný
sliznicou GIT - !!!!síce je štruktúrne podobný glukagónu, účinky má
ako inzulín, navyše stimuluje jeho tvorbu, vyvoláva pocit sýtosti – v
liečbe diabetu 2. typu:
GLP-1
- inkretínové mimetiká = analógy GLP-1: EXANATID (39
AK polypeptid) – 2x denne subkutánne. GLP-1 má polčas v
krvi 2 min, Ex. – výrazne predĺžený
- GLP-1 je štiepený dipeptidylpeptidázou IV – inhibítor:
SITAGLIPTÍN