Transcript 心率-心脏保护的新靶点
心率 ——心脏保护的新靶点 张福春 北京大学第三医院 目 录 心率与心血管疾病预后密切相关 β受体阻滞剂降低心率对临床的获益 β受体阻滞剂使用现状及原因 高选择性β1受体阻滞剂的临床优势 2 Framingham心脏研究表明： 人类心血管疾病死亡率随心率增加而增加 女性 n=11,334例 心率 Am Heart J. 1987 Jun;113(6):1489-94 心血管死亡率（每1000人/年） 心血管疾病死亡率（每1000人/年） 男性 n=10,519例 心率 3 多项研究证明： 心率是心血管疾病预后的重要预测因子 研究 随访时间 入组例数 入组例数 基础疾病 基础疾病 随访时间 Framingham研究 36年 4530 Syst-Eur研究 2年 4682 结 论 论 结 校正年龄和收缩压后，心血管事 高血压病 件发生率和死亡率随心率增加而 增加 单纯收缩性 高血压病 心率是死亡的独立危险因素 CASS研究 15年 1.5万 冠心病 在校正高血压、糖尿病、吸烟等 危险因子后，心率仍是死亡的强 预测因子 TNT研究 4.9年 9580 冠心病 心率增快是引起主要心血管事件 增加的重要原因 CIBIS-Ⅱ研究 1.3年 2647 慢性心衰 基础心率和治疗后心率的改变均 与生存率显著相关 1. Gillman MW, et mal.A Heart J.1993;125(4):1148-1154; 2. Palatini P, et al.Arch Intern Med. 2002;162:2313-2321 ; 3. Lancet. 1999;353(9146):9-13; 4. Diaz A, et al. Eur Heart J. 2005;26(10):967-974; 5. Ho JE, et al.Am J Cardiol.2010;105:905-911. 4 NHEFS研究表明： 心率增加使心血管疾病患者病死率也随之增加 心率（次/分） 心率（次/分） 影响 影响 入选人群 入选人群 >84 冠心病危险上升 住院期间50-69 15%总病死率在心肌梗死后1年 心肌梗死患者 住院期间≥90 41%总病死率在心肌梗死后1年 心肌梗死患者 住院期间>110 48%总病死率在心肌梗死后1年 心肌梗死患者 <90 5%-7%发生严重心力衰竭 心肌梗死患者 住院期间≥90 24%发生严重心力衰竭 心肌梗死患者 在12h内降低14次/分 25%-30%心肌梗死面积减少 心肌梗死患者 每分钟增加5次 冠状动脉事件发生可能增加1.14倍 包括女性和男性平均年龄81岁 白种男性65-74岁 白种女性45-74岁 Am Heart J. 1991 Jan;121(1 Pt 1):172-7 5 急性心肌梗死后 心率持续性增高与死亡率增高密切相关 Hjalmarson分析1807例急性心肌梗死患者入院时与出院后1年内心率与死亡率的 关系，结果显示，入院时心率50～69次/min者，一年后总死亡率为15%；≥90次 /min者，一年后总死亡率为41%。同时发现，急性心肌梗死后心率持续性增高与死 亡率增高密切相关。 中华心血管病杂志2006年6月第34卷第6期Chin J Cardiol，June 2006．Vo1．34 No.6:574-576 6 心率是冠心病患者发病和死亡的强预测因子 心率既是一个独立的冠心病的预测因子 也是冠心病患者死亡的强预测因子 Diaz A, et al. Eur Heart J. 2005;26(10):967-974. 7 心衰患者死亡风险随心率增快而增加 Kjekshus & Gullestad . Eur Heart J, 1999, h64-h69 8 心率控制需在一定的范围内， 方可获得最大收益 INVEST研究表明：心率控制在一定范围心血管事件最少 HR每增加 5 bpm，心血管 事件风险提高 6% HR >75 bpm 及HR<60 bpm，均与心 血管事件增加 相关 Kolloch et al. Eur Heart J. 2008;29:1327-34 9 国内外指南同样指出： 控制心率在心血管疾病治疗中占重要地位 2006年ESC 《稳定性心绞痛管理指南》： 心率需控制在50-60次/分才能较好控 制心绞痛的发作 2007年中国 《慢性心力衰竭诊断治疗指南》： 2007年中国 《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》： 2006ESC《稳定性心绞痛管理指南》; 2007中国《慢性心率衰竭诊断治疗指南》; 2007中国《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》 10 静息心率和心血管事件 Paolo Palatini Hypertension. 2011;58:745-750; 静息心率和心血管事件（接上） Paolo Palatini Hypertension. 2011;58:745-750; 静息心率和心血管事件（接上） VALUE 研究 N=15245 Julius S, et al. American Society of Hypertension 2010 Scientific Meeting; May 1-4, 2010; New York, NY. Abstract LBOR-01 糖尿病静息心率和心血管并发症的关系 心率升高与冠脉斑块破裂显著相关 Ulrich E, et al. Circulation. 2001;104:1477-1482 β受体阻滞剂通过抑制交感活性，降低心率 中枢交感神经系统 效果 效果 β受体阻滞剂 ↓↓ 外周交感神经系统 外周交感神经系统 心脏交感神经系统 效果 效果 效果 效果 ↓ ↓↓ ↓ 减少 ↓↓ 显著减少 Grassi G. Am J Hypertens. 2010;23:1052-1060. 16 TIBBS研究: 比索洛尔显著减少冠心病患者终点事件 *终点事件包括死亡、心梗和住院 von Arnim, et al. JAAC. 1996; 28:20-24. 17 CIBIS II 研究： 比索洛尔显著降低心衰患者全因死亡率 CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 9–13 18 CIBIS III 研究： 比索洛尔有效降低心衰患者心源性猝死发生率 Emilio ,et al. Heart International .2006; 2(2):73-77 19 • β受体阻滞剂抑制交感亢进、有效控制心率和降低 死亡率，在CHD、心衰治疗中具有不可取代的地位 BB临床使用情况如何？ 20 β受体阻滞剂在冠心病患者中 使用率和剂量均远远不够 • 我国通过对13078例高危冠心病患者进行调查（均有服用β受 体阻滞剂的适应症），但服用β受体阻滞剂比例仅60%。 《β受体阻滞剂在中国高危冠心病患者中的应用现状调查》 • 临床治疗应用的平均剂量仅相当于有效剂量的1/4左右 J Clin Cardiol (china), 2011;6; 27(6) :422-425;中国处方药2006. 9(5):50-52 21 β受体阻滞剂在我国慢性心衰患者中 使用情况仍不理想 虽呈逐年上升趋 势，但使用率仍低 2002年中华医学会心血管病学分会对我国部分地区42家医院1980、1990、 2000年住院病历进行回顾分析显示：三个年度的β受体阻滞剂使用率分别为 8.5％、9.5％、19％，使用率低(不及20％)； 靶剂量使用率极低 研究显示：无禁忌证及不良反应住院患者中应用β受体阻滞剂者仅4.0％达到 指南所要求的靶剂量，24.9％达到50％靶剂量；无禁忌证及不良反应的门诊 患者中仅2.5％达到指南规定的靶剂量，26.6％达到50％靶剂量。 基层医院β受体阻滞剂使用率低与经济文化水平有相关性 国内一项研究显示：在我国一些经济和文化比较发达的地区，如湖南、山东 两省β受体阻滞剂使用率为50％，高于全国的平均水平；而在我国相对落后 的地区如青海省为30％，贵州省为33％。 我国β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的临床现状仍让人担忧！ Adv Cardiovasc Dis, 2011,1 (1)：101-104 22 心梗病人出院时 β受体阻滞剂使用明显剂量不足 • 1971例平均年龄为63岁的急性心梗病人出院时及出院后3周BB 使用情况调查 50% Jeffrey J Goldberger, et al. Am Heart J。 2010；160(3), 435-442. 23 出院后3周大部分病人 β受体阻滞剂剂量未调整 • 绝大部分病人心梗3w后日服用β受体阻滞剂的剂量并没有调整， 而是保持原剂量 β受体阻滞剂剂量改变 Jeffrey J Goldberger, et al. Am Heart J。 2010；160(3), 435-442. 24 25 COMET研究亚组分析： BB达到目标剂量更好改善CHF患者死亡风险 死亡/患者数量 风险比(95%CI) P值 563/1980 vs 0.78 249/615 (0.661, 0.921) 0.0034 β受体阻滞剂剂量 治疗4个月后 高剂量 vs 低剂量* 减少风险 增加风险 死亡相对风险(95%CI) * 高剂量：卡维地洛日剂量≥50mg/d；美托洛尔日剂量≥100mg/d 低剂量：卡维地洛日剂量<50mg/d；美托洛尔日剂量<100mg/d Metra M, et al. European Heart Journal 2005;26:2259–2268. 26 BB剂量达标相比剂量不足更好保护心脏 吴树贵, 中华临床医学研究杂志 2008;14(9):1276-7. 27 影响β受体阻滞剂使用的原因 担心心动过缓的风险 担心药物的其他不良反应 28 3-5%患者因低血压和心动过缓不能耐受BB Erdmann E, et al. European Heart Journal Supplements (2009) 11 (Supplement A), A21–A25 29 比索洛尔出现心动过缓的几率较小 窦性心动过缓发生比例 从1996 年2 月至12 月, 使用比索洛尔对228 例高 血压病患者进行临床观察,试验过程出现窦缓共11 例, 仅占4.82% , 因窦缓退出试验4 例,且停药后很 快恢复。 刘国树等. 心肺血管病杂志, 1999, 18(3): 179-181 30 β受体阻滞剂的不良反应 主要由阻断β2受体所引起 选用高β1选择性的β受体阻滞剂 可减少不良反应发生 β肾上腺素能受体阻滞剂的规范使用.人民卫生出版社. 31 -阻滞剂长期治疗对死亡率的影响 糖尿病患者 vs 非糖尿病患者 研究 例数 药物 Gunderson 1884 噻吗洛尔 BHAT 非糖尿病患者 糖尿病患者 安慰剂 -阻滞剂 138 (15.5) 92 (10.3) 14 (30.5) 6 (11.3) 3837 普萘洛尔 155 (9.2) 116 (6.9) 33 (14.4) 22 (9.3) Kjekshus 1670 普萘洛尔 合计 7391* -阻滞剂降低死亡率 103 (12.8) 42 (6.5) 安慰剂 33 (23.4) 13 (10.2) 396 (11.7) 250 (7.8) 80 (19.2) 33% -阻滞剂 41 (9.9) 48% * 非糖尿病患者6559例，糖尿病患者832例 32 BB更有效降低T2DM合并高血压全因死亡率 ——UKPDS研究20年随访结果 全因死亡率 ACEI较之BB全因死亡率风险增加23% (RR 1.23 (1.00–1.51)) 时间（年） Holman RR, et al. N Engl J Med 2008;359:1565-76 33 β 受体阻滞剂治疗缺血性心脏病 合并糖尿病患者非常有效 研究 非糖尿病患者 糖尿病患者 急性心肌梗死使用β受体阻滞剂降低早期死亡率（相对危险性降低，%） 哥德堡美托洛尔试验 36 58 MIAMI研究 12 50 ISIS研究 15 22 Malmberg et al. 29 69 急性心肌梗死使用β受体阻滞剂降低长期死亡率（相对危险性降低，%） BHAT研究 25 35 Gundersen et al. 34 63 Kjekshus et al. 49 56 Sawicki PT J Int Med 2001;250:11 34 比索洛尔不引起高血压患者糖脂代谢紊乱 N=12 P=NS Ligia J. Dominguez,et.al. American Journal of Hypertension, 1997;10:1349–1355 P=NS 35 比索洛尔对CHF合并T2DM患者糖脂代谢 无明显影响 基线 基线 卡维地洛 卡维地洛 (达最大剂量) (达最大剂量) P值 P值 基线 基线 比索洛尔 比索洛尔 (达最大剂量) (达最大剂量) P值 P值 血糖控制 HbA1c 两组间 两组间 P值 P值 ns 7.7 ± 1.5 7.2 ± 1.2 0.02 7.0 ± 1.2 6.9 ± 1.3 0.92 血脂谱 ns TC/HDL 4.1 ± 1.0 3.7 ± 1.1 0.07 3.1 ± 1.0 3.0 ± 1.2 0.67 LDL/HDL 2.2 ± 0.9 2.0 ± 0.9 0.08 1.5 ± 0.7 1.5 ± 1.0 0.83 TG 1.9 ± 1.2 2.0 ± 1.5 0.66 1.6 ± 1.2 1.5 ± 0.9 0.52 Wai et al. Cardiovascular Diabetology 2012, 11(1):14 36 比索洛尔对血脂谱影响小 Frithz G. 5th Internat Symposium on Cardiovascular Pharmacotherapy,Minneapolis, Abstract 1993 37 BB可能导致支气管收缩的原因 • β-受体阻滞剂导致支气管收缩——多见于非选择性β-受 体阻滞剂，因为： − β2受体主要分布于支气管平滑肌 − β1受体仅10% & 30%分布于粘膜下腺和肺泡壁 • 高选择性β1 受体阻滞剂对β1受体的亲合力比β2受体高75 倍 与非选择性β受体阻滞剂相比， 高选择性β1受体阻滞剂较少引起支气管收缩 38 心率（次/分钟） 气道阻力(cmH2O/l/s) 比索洛尔对肺功能影响小 9 安慰剂组 比索洛尔组 阿替洛尔组 8 b = 用药前 n = 12 S± SEM 7 90 70 50 b 1 2 3 4 6 81224 b 1 2 3 4 6 81224 b 1 2 3 4 6 81224 小时 合并慢阻肺的冠心病患者，比索洛尔对气道阻力无显著影响 Dorow P. Eur J Clin Pharmacol. 1986;31:143–147 39 导致心血管死亡事件之链 心肌梗死 心律失常 冠脉血栓 肌肉丢失 心肌缺血 神经激素 激活 猝死 重塑 CAD 动脉硬化 LVH 危险因素 • 高脂蛋白血症 • 高血压 • 糖尿病 • 胰岛素抵抗 Adapted from Dzau V. Braunwaid E.Am Heart J 1991:121:1244-1263 心室扩大 心力衰竭 死亡 谢谢！ 41