Transcript Ponavljana neuspjela implantacija poslije IVF-a – klinički pristup

Ponavljani implantacijski
neuspjeh poslije IVF-ET: klinički
pristup
prof. dr. sc. Branko Radaković
Klinika za ženske bolesti i porode KBC-a
Zagreb i Medicinskog fakulteta u Zagrebu
Humana reprodukcija,Beograd 2013

Humana reprodukcija je relativno
neučinkovita:





25-30% - vjerojatnost koncepcije po ciklusu
50% trudnoća - više od 20 tj. gestacije
75% neuspjelih trudnoća - neuspjela
implantacija
Nizak stupanj implantacija (IR) - i ponavljani
implantacijski neuspjeh (RIF) - glavni razlog
neuspjelih pokušaja IVF/ICSI
25% je IR poslije IVF
Laufer FS, 2012.
De los Santos, Placenta, 2003.
Uzroci implantacijskog
neuspjeha poslije IVF/ICSI


2/3 suboptimalna receptivnost endometrija
1/3 “odgovornost” embrija
Edwards, Hum Reprod, 1994.

Ako je – dobar hormonski odgovor, kvalitetni
embriji, kvalitetan endometrij, bez patologijesuboptimalna receptivnost endometrija je
glavni uzrok implantacijskog neuspjeha (IF)
Fatemi, RBMO, 2013.
Definicija RIF

IF u tri uzastopna ciklusa IVF, u kojima
su transferirana 1-2 kvalitetna embrija
Simon, FS, 2012.

IF u 2-6 ciklusa IVF, u kojima je više od
10 kvalitetnih embrija transferirano u
maternicu (prihvaća većina kliničara!?)
Tan, BJOG, 2005.

RIF je stres za par u IVF postupku i povisuje
fizičko, psihološko, emocionalno i financijsko
opterećenje pacijenata i osiguranja
Urman, RBMO, 2005., Margalioth, HR, 2006.

RIF je uzrok dubokih frustracija za pacijente,
posebno za kliničare, ali i IVF tim
Shohayeb, JGOGRB, 2012.
RIF – u većini slučajeva nejasan uzrok,
zato i raznolik empirijski terapijski pristup
 Pacijenti s RIF su poseban dijagnostički i
terapijski izazov za kliničara, ali i za cjeli
IVF tim

Weissman, IGOG, 2013.
Uzroci RIF
 Majčinski
 Embrijski
 Očinski
Majčinski uzroci RIF
Indeks tjelesne mase (ITM) i pušenje
 Psihološki stres
 Funkcija štitne žlijezde
 Trombofilije i imunološki faktori
 Anatomski uzroci (septumi, polipi,
priraslice u kavumu…miomi,
saktosalpinksi..)
 Endometrioza i adenomioza
 Endokrinologija ciklusa za IVF (učinak OS)

Debljina i RIF

Niži IR i manje trudnoća (PR) u žena s BMI
35 i više, ali i manje kliničkih trudnoća (CPR)
i živorođene djece (LBR), u žena mlađih od
35 god.
Ryley, FS, 2004.,Bellver, FS, 2010., Luke, HR, 2012.

Debljina ima negativan učinak na uspješnost
IVF/ICSI: niži PR, niži LBR, može biti uzrok i
RIF
Penzias, FS, 2012.
Pušenje i RIF

Debljina i pušenje imaju negativan učinak
na LBR – odgovara učinku 10 g u žena od
20-30 g.
Lintsen, HR, 2005.

Značajno niži LBR i više spontanih pobačaja
u pušačica, ali i pasivno pušenje povisuje
rizik IF (52%) i smanjuje rizik LBR (25%)
Waylen, HR, 2009., Benedict, HR, 2011.

Prestati pušiti prije IVF (aktivno i pasivno)!!!
Penzias, FS, 2012.
Psihološki stres i RIF

“Systematic Review” literatura 25 g. – negativne
emocije, slabiji uspjeh IVF, razina negativnih
emocija raste s brojem neuspjelih pokušaja
Verhaak, HRU, 2007.

Kroz različite psihobiološke mehanizme stres
smanjuje uspješnost IVF
Ebbesen, HR, 2009.

Značajno visoka negativna veza stresa i
uspješnosti IVF (meta-analiza)
Matthiesen, HR, 2011.
Disfunkcija štitne žlijezde i
RIF

Koncentracija TSH u serumu može porasti
tokom ili u mjesec dana poslije OS/IVF i prijeći
2.5 mU/L, posebno u žena sa subkliničkim
hipotireoidizmom - razina preporučena za 1.
trimestar trudnoće
Minztiori, FS, 2011., Gracia, FS, 2012.


Autoimune bolesti štitne žlijezde – veći rizik za
spontani pobačaj poslije IVF
Suplementacija levotiroksina – više CPR/IVF
(“Systematic Review “, meta-analiza RTC)
Toulis, EJE, 2010., Velkeniers, HRU, 2013.
Trombofilije (TRF) i RIF

TRF nasljedne i stečene – negativna veza s brojem
pobačaja, ali i RIF (poremećen protok krvi u
endometriju i posteljici oštećuje receptivnost
endometrija i dovodi do pobačaja)
Grandone, FS, 2001.

TRF nasljedne i stečene - češće u žena s RIF/IVF

TRF nasljedne (mutacije gena za-FVL, protrombin
G20210A i MTHFR C677T, deficit proteina C, S i
ant-T III) i stečene (AFS) - veza s ponavljanim
spontanim pobačajima - češće i u žena s RIF
Qublan, HR, 2006., Toth, JRI, 2010. i 2011.
TRF i RIF-terapijski pristup

Klinička heterogenost i metodološka raznolikost u
studijama - konfliktni rezultati
Fatemi, RBMO, 2013.

Heparin mijenja hemostatski odgovor na OS, modulira
rizik tromboze i temeljne fiziološke reprodukcijske
procese (apozicija,adherencija i implantacija) - viši PR,
bolji ishodi trudnoća
Nelson, HRU,2008.

RIF+TRF+LMWH - viši IR,PR i CPR
Quablan, HF(Camb.), 2008.
TRF/IVF i RIF, 33 studije - neuvjerljivi dokazi o vezi(!!?)
Di Nisio, B, 2011.

U pacijentica s prethodnim RIF/IVF + LMWH – značajno viši
PR
Lodigiani, Womens Health (Lond.), 2011.



Učinak heparina (adjuvantna th.) na ishode IVF (10 studija):
”Systematic Review and meta-analysis”
RCT (5) - nema razlike u IR, CPR iLBR
Opservacijske studije (5) - značajno više CPR i LBR
Seshadri, RBMO, 2012.

Današnji stav (?!): RIF+TRF - LMWH da, empirijski ne
Urman, RBMO, 2005.
U žena s tri ili više RIF primjena
LMWH povisuje LBR za 79% !!!, u
odnosu na kontrolnu grupu
 Prigovor: mali broj pacijentica !
 Potrebna: multicentrična RCT…

(a systematic review + meta-analysis)
Podtar,Hum Reprod Update,2013
Anatomski faktori i RIF

Septate, subseptate and arcuate uterus
– manji PR i LBR poslije IVF/ICSI
Tomaževič, RBMO, 2010.

HSC metroplastika septuma – veća
uspješnost IVF/ET - (“Review and
meta-analysis”)
Valle, JMIG, 2013.
Imunološki faktori i RIF

Imunološki sistem ima važnu ulogu u procesu
implantacije i održanju trudnoće
Singh, JE, 2011.


Parovi koji imaju povišen HLA - više RIF poslije
IVF (uloga citokina, disbalans TH-1 i TH-2
odgovora…)
Preporučena terapija: modulacija majčinskog
T-staničnog odgovora - i.v. Ig, 30 g. prije
ET+30 g. kada su KČS poz.- bolji rezultati IVF
Elram, RBO, 2005.
Abnormalna razina ili funkcija NK-stanica
– infuzija 20% intralipidne otopine i.v. –
može povisiti IR i PR
 U žena s RIF i povišenim TH-1
odgovorom, nakon terapije s
intralipidnom infuzijom (4. i 9. dan OS, i
hCG+,+ 7.dan 5O% PR i 46% CPR
(smanjena aktivnost odgovora TH-1?!)

Ndukwe, Hum Fertil (Camb.), 2011.

Intramuralni i submukozni miomi značajno
smanjuju IR i PR poslije IVF/ICSI
Eldar-Geva, FS, 1998., Stovall, HR, 1998.

Intramuralni miomi (i mali) imaju negativan
učinak na ishode IVF (50% manje PR)
Hart, HR, 2001., Check, HR, 2002.

Intramuralni miomi (ne “remete” kavum) negativan učinak na ishode IVF
(“Systematic review and meta-analysis”)
Sunkara, HR, 2010.

Hidrosalpinks - značajno niži IR, PR, LBR, a
više ranih ranih spontanih pobačaja poslije
IVF/ICSI
Camus, HR, 1999., Zeyneloglu, COOG, 2001.

LPSC. salpingektomija – viši PR, LBR u
prvom IVF/ICSI za 50%,(bolja ekspresija
HOXA 10!!), preporuka za sve žene s
hidrosalpinksom prije IVF
Strandell, HR, 1999. i 2001., Daftary, FS, 2007.
Johnson, Cohrane Database Syst. 2004.
U uterusu s endometrijskim polipom
značajno snižena razina HOXA 10 i 11 mRNA – oštećena implantacija
 Molekularni mehanizam koji podržava
kliničke nalaze: snižen PR/poslije
IVF/ICSI u žena s endometrijskim
polipima

Rackow, FS, 2011.
Endometrioza i RIF

Statistički značajno manji IR, PR u žena s
endometriozom poslije IVF (I-IV st., ASRM)
Simon, HR, 1994., Azem, FS, 1999.

Značajno smanjena vjerojatnost PR u žena s
endometriozom, poslije IVF (“meta-analysis” 22
studije)
Bernhart, FS, 2002.

Endometrioza u (žene u menopauzi), donirane
oocite/IVF - negativan učinak na IR, PR, LBR
Prapas, RBO, 2012.

Eutopični endometrij žena s endometriozom je
promijenjen: smanjena je receptivnost
endometrija!!!
De Ziegler, COG, 2006., Bulun, MCE, 2009.

OC i GnRH-a: korigiraju promjene endometrija,
bolja receptivnost!
Tokushige, FS, 2009., Kim, GOI, 2009.

GnRH-a prije IVF: LBR značajno viši!!
Preporuka: GnRH-a 3-6 mj.prije OS/IVF
Sallem, Cochrane Database, Syst. Rev., 2006., 2010.
Guideline on the ART, ESHRE, 2013.
Adenomioza i RIF


JZ - tanja od 10 mm (MRI): PR 45%/ET
JZ – 10 do 12 mm (MRI): PR 5-16%/ET
Piver, JGOBR (Paris), 2005.


JZ – tanja od 7 mm(MRI): IF 37.5%
JZ – 7-10 mm (MRI): IR 95.8%
Maubon, JOGR, 2010.

A/bez A (3DTVUZV): CPR, 23.5%:
44.6%
Thalluri, HR, 2012.
A/bez A,IVF/ICSI:
CPR – 22.2%: 47.2%
OPR – 11.1%: 45.9%
Ab. spont. - 50%: 2.8%
Dokazana adenomioza (3D TV UZV) ima
negativan učinak na ishode IVF/ICSI

Salim, RBO, 2012.
Endokrinologija ciklusa za
IVF(OS)

OS/IVF – visoke koncentracije E2 i P mijenjaju
morfologiju i receptivnost endometrija
Thomas, HR, 2002.

Visoki IR i PR u ciklusim s doniranim oocitama, bez
obzira na dob žene – dokaz da OS oštećuje
receptivnost endometrija
Soares, JCEM, 2005.

“Uznapredovali endometrij” u peri-post
ovulacijskom periodu, sredinom LF – glandularno
stromalna disfunkcija
Bourgain, Devroy, HRU, 2003.

Razina P u FF iznad normale, prije primjene
hCG, unatoč supresiji s GnRH-analozima
Schoolcraft, FS, 1991.

Viša razina P/dan hCG (više od 1.5 ng/ml) –
značajno manje CPR (GnRH ag. i antag.)
Bosch, HR, 2010., Kolibianakis, CPB, 2012.

Visoka razina E2/serumu – značajno viša razina
P, visoka razina P- kraj M/dan hCG, značajno
manja šansa za trudnoću (IVF/ICSI)
Kyrou, HR, 2009., 2011.

Visoka razina P u ciklusima donatorica
oocita čini se nema učinak na broj OPR
doniranih žena u IVF – negativan utjecaj P
na endometrij, a ne na kvalitetu oocite ili
embrija
Melo, HR, 2006.

Kada imamo P/dan hCG iznad 1.5 ng/ml –
vitrifikacija svih E i ET u prirodnom ciklusu
Fatemi, FS, 2010.
Klinički postupak prije i za
vrijeme OS za IVF/ICSI
Regulacija TT (ITM) i prestanak pušenja
 Psihološka podrška
 Laboratorijska obrada (rezerve ovarija,
funkcija štitne žlijezde, pretrage za
otkrivanje trombofilije, imunološke
pretrage)
 Kliničke pretrage (3D-TV UZV,HSC - lezija
endometrija, TVH, LPSC, MRI)
 Endokrinologija ciklusa (E2, P4, LH)

Uloga kliničara u IVF/ICSI



Smanjiti ili onemogućiti negativan učinak
svih do danas prepoznatih faktora na IR
poslije IVF/ICSI (dijagnoza i terapija prije
PRVOG pokušaja IVF/ET!!!)
Intenzivirati kliničke studije da bi se
identificirali još nepoznati faktori koji utječu
na IR ,odnosno uspješnost IVF/ICSI
(znanstveni dokazi)
Potpuna individualizacija postupka ili
postupnik “za sve”?!!