Transcript Adenomioza i neplodnost

Adenomioza i neplodnost
Branko Radaković
Zavod za humanu reprodukciju
Klinika za ženske bolesti i porode KBC-a i
Medicinskog fakulteta u Zagrebu
lX hrvatski kongres GEHRM,Brijuni,2013
Povijest
 Definicija i simptomi
 Epidemiologija
 Adenomioza i neplodnost
 Učinak na reprodukciju

Spontano začeće
 Poslije kirurške terapije endometrioze
 Poslije MPO


Liječenje
Povijest




1860 g., Rokitansky – prvi opis adenomioze,
žlijezde endometrija u miometriju ,“cystosarcoma
adenoid uterium “
1925 g., Frankl – upotrebio termin adenomioza
1972 g., Bird – današnja definicija adenomioze
Dijagnoza – do sredine 80-ih isključivo PHD nakon
histerektomije, poslije UZV i MRI



1979 g., prvi pokušaj neinvazivne dijagnoze adenomioze
- UZV ( Walsk, AJR, 1979 )
1983 g., MRI – identifikacija nove funkcionalne zone
endometrija, spoj endometrija i unutarnjeg
miometrija,JZ-miometrija (Hricak, AJR,1983 )
Danas – 3D-TVUZV i MRI, ali i HSC,LPSC biopsija
Definicija i simptomi

Benigna invazija endometrija u miometrij

Mikroskopski: ektopične ne-neoplastične žlijezde i
stroma endometrija okružene hiperplastičnim i
hipertrofičnim miometrijem
Bird,AJOG,1972
Klinički simptomi:








35% žena s adenomiozom – bez simptoma
Mekan, difuzno povećan uterus
Menoragija, 40-50%
Dismenoreja, 10-30%
Metroragija, 10-12%
Dispareunija, 7%
Dishezija, 5%
Epidemiologija





1% žena ima adenomiozu (Devlieger,HRU,2003)
5-70% u općoj populaciji (Azziz, OGCDNA,1989)
20-60% histerektomija nađena adenomioza (Bird,
AJOG, 1972 i Vercellini, HR,1995)
70-80% adenomioze nađeno u žena u 4. i 5.
deceniji života, 90% multipare (Azziz,OGCNA,1989
i Lee,AJOG,1984)
5-25% adenomioze u žena mlađih od 39 g.
5-10% u žena starijih od 60g. (Benson,
AJOG,1958 )
Adenomioza-endometrioza

Adenomioza se nađe u





:
27-79% žena s endometriozom
Campo,RBO,2012
34.6% žena s DIE (nakon histerektomije,PHD)
39.9% žena s endometriozom (nepravilna ili
zadebljana JZ-miometrija,MRI ili 3D-TV UZV)
Larsen,EJOGRB,201
42.7% žena s endometriozom, dismenorejom,
dispareunijom, te u žena s endometriozom
crijeva (Gonzales,GS,2012)
64% žena s leiomiomima
Kairi-Vassilaton,EJGO,2004
Adenomioza-neplodnost

Postoje samo indirektni pokazatelji ili
nesigurni (nekvalitetni) dokazi



54% neplodnih mladih žena s dismenorejom
i/ili menoragijom ima adenomiozu (MRI)
de Souza,CR,1995
27% neplodnih žena s zdjeličnom
endometriozom (LPSC,PHD) ima adenomiozu
(MRI)
Bazot,HR,2006
JZ-miometrija značajno je deblja u neplodnih
žena s endometriozom, u žena s 3. i 4.
stupnjem, u odnosu na žene s 1.i 2. stupanjem
endometrioze ( MRI)
Kunz,HR,2005
Adenomioza-neplodnost

Epidemiologija,učestalost…







Do sredine 80-ih dijagnoza adenomioze – 4.i 5.decenij
života, histerektomija,PHD…neplodnost ?!!
Danas- odgađanje prvog poroda do kasnih 30-ih ili ranih
40-ih,značajno bolja i neagresivna dijagnoza ,UZV i MRI
Sve češće se nalazi adenomioza u neplodnih žena; stoga
se čini da epidemiološka veza postaje sve očitija
Nema niti jedne studije o učestalosti adenomioze u
neplodnih žena
Puno dokaza o jakoj vezi adenomioze i endometrioze
Značajno veća učestalost adenomioze u neplodnih žena s
endometriozom i simptomima
Učestalost adenomioze u neplodnih žena nije danas još
moguće odrediti
Mahasweri,HRU,2012
Adenomioza-neplodnost

Jaka veza?



Malo je kvalitetnih studija i dokaza
U većini studija “preklapanje” s endometriozom
D,Hooghe,SRM,2003
Najbolji dokaz jake,direkte uzročno posljedične
veze adenomioze i neplodnosti – studija na
babonima
Barrier,FS,2004
Adenomioza-neplodnost
Vremenski odnos ?



Nema raspoloživih podataka u literaturi
Samo indirektni pokazatelji
Nekontrolirana “case-series” studija




70 žena,30 neplodnih, 40 plodnih,67% ima A+E
Adenomioza u 87% s dismenorejom dužom od 10 g.,u
odnosu na 52% s dismenorejom od 1-10 g.
Adenomioza (neplodnost?!!) češća u žena s duljim
trajanjem dismenoreje
Jakost dismenoreje (neplodnosti?!!) ovisi o proširenosti i
dubini invazije žarišta adenomioze
Kissler.ANYAS,2007
Adenomioza-neplodnost
Utjecaj stupnja bolesti na plodnost ?







Subanaliza 50 žena s endometriozom i abnormalnom
uterotubalnom histerosalpingoscintigrafijom (HSSG)oštećen transport spermija
Abnormalna HSSG :
78% u žena s difuznom adenomiozom
54% u žena s žarišnom adenomiozom
37% u žena bez adenomioze
Kissler,ANYAS,2007
JZ miometrija (posterior) značajno deblja u žena s 3. i 4.
stupnjem u odnosu na žene s 1. i 2. stupnjem
endometrioze (MRI),
Kunz,HR,2005
Pozitivna korelacija stupnja A, E i neplodnosti
Tomassetti,SRM,2013
Patofiziologija adenomiozaneplodnost
Abnormalni uterotubalni transportperistaltika (HSSG)





Glavni uzrok neplodnosti žena s A. (ali i E.)
Posljedica destrukcije normalne arhitekture JZ
Kissler,BJOG,2006 i ANYAS,2007
Gubitak živčanih niti u endometrijsko-miometrijskom
međuprostroru i hiperplazija miocita
Quinn,JOG,2007
Promijenjena ultrastruktura glatkih mišića uterusa i smjer
kontrakcija
Lin,FS,2008
“upalna reakcija” potaknuta ektopičnim žlijezdama
endometrija u miometriju-proliferacija glatke
muskulature-kontrakcije?!
Mahasseb,FS,2010
Patofiziologija adenomiozaneplodnost
Promijenjena funkcija i receptivnost
endometrija

Oštećena implantacija





Defektna faza proliferacije i sekrecije u neplodnih žena s
adenomiozom u odnosu na žene s PCOS (3D-TVUZV)
Bromer,FS,2009
Promijenjena vaskularizacija endometrija-značajna razlika
PHD neplodne s adenomiozom i plodne žene
Ota,MRT,2003
Abnormalni upalni odgovor u endometriju
Gubiktak ekspresije molekula adhezije stanica
(integrini,selektini,kaderini)
Campo, RBO,2012
Značajno niža ekspresija gena HOXA i LIF u endometriju
u sredini sekrecijske faze
Fisher,FS,2011,Xiao,FS,2010
Patofiziologija adenomiozaneplodnost



Abnormalna koncentracija intrauterinih slobodnih radikala
u endometriju –oksidativni stres-oštećena fertilizacija i
razvoj embrija
Campo,RBO.2012
Promijenjena decidualizacija-zbog poremećene ekspresije
regulatornih proteina – promijenjen imunološki odgovor –
oštećena implantacija
Yang,AJRJ,2006
Poremećena funkcija gena – 10 disregulatornih proteina
u miometriju žena s adenomiozom, mogući biomarkeri za
dijagnozu ?!
Lin,FS,2008
Adenomoza-reprodukcija
A. Spontano začeće

“case-control” studija na babonima






37 sa adenomiozom ,37 bez adenomioze
Jaka veza A/E (OR 31;95%CI,4-1348)
Jaka veza A/E i spontano začeće (OR 21;95%CI,3-897)
Jaka veza A/bez E. i trajanje neplodnosti (OR
20;95%CI,2-921)
Adenomioza ima jaki negativan učinak na spontano
začeće
Barrier,FS,2004
Nema niti jedne druge studije koja bi ciljano ispitivala
učinak adenomioze na spontano začeće
Maheshwari,HR,2012
Adenomioza-reprodukcija
B. Poslije kirurške terapije
endometrioze

Retrospektivna “case-control” studija


40 žena s endomtriozom i adenomiozom i 40 sa
endomtriozaom, poslije LPSC.op.
Broj trudnoća:
Statistički značajno veći u žena koje su imale
endometriozu, bez prisutne adenomioze
Landi,JIMG,2008

Prospektivna kontrolirana studija

Žene s resekcijom crijeva zbog endometrioze, bez
adenomioze ili s adenomiozom
Broj trudnoća :
a) endometrioza+adenomioza – 4.5%
b) endometrioza,bez adenomioze – 29.2% (statistički
značajno više)

Prisutna adenomioza ima značajno negativan učinak na
koncepciju žena koje su liječene kirurškom terapijom
zbog endometrioze crijeva
Ferrero,FS,2009

Prospektivna studija



83 žene poslije operacije endometrioze 3. i 4. stupnja,
prema ASRM, 51/61% žele zanijeti, od 51/39 neplodno
Broj trudnoća :
a) žene s prisutnom adenomiozpm 2/22
b) žene bez adenomioze
9/27
Prisutna adenomioza ima negativan učinak na
postoperativni reprodukcijski potencijal žena koje su
operirane zbog 3. i 4. stupnja endometrioze, a žele
trudnoću
Darai, EJOGRB,2010

Prospektivna multicentrična studija







75 neplodnih žena, operirano zbog kolorektalne
endometrioze, postoperativno IVF
Grup A – endometrioza+adenomioza, 28%
Grupa B – samo endometrioza, 72%
Kumulativni broj trudnoća – poslije 3 pokušaja IVF :
A/B – 19.1% / 82%
Prisutna adenomioza ima negativan učinak na ishode IVF
postupka u žena koje su operirane zbog kolorektalne
endometrioze
Ballaster, HR, 2012
Preliminarni rezultati pokazuju da prisustvo adenomioze
ima negativan učinak na reprodukcijske ishode žena
poslije kirurške terapije endometrioze
Tomassetti, SRM,2013



C. Učinak adenomioze na
reprodukcijske ishode poslije IVF
do sada 8 studija
2 studije –
negativna korelacija debljine JZ miometrija i broja
implantacija poslije IVF/ICSI (3DTVUZV)
Kunz, AGO, 2010
Maubon, JOGR, 2010
Retrospektivna studija :



74 neplodne žene s endomtriozom, prolongirana terapija
s GnRH-a, IVF
20 s adenomiozom i endometriozom/ 54 s endomtriozom
Nema st. zanačajne razlike u uspješnosti ishoda IVF
Mijatović, EJOGRB, 2010
Retropsektivna kohortna studija :



37 sa A+E ,164 s endometriozom, IVF
Isključene žene s 3. i 4. stupnjem endometriotze
Nema razlike u reprodukcijskim ishodima poslije IVF
Castello ,EJOGRB, 2011

Prospektivna studija :
275 žena, IVF/ICSI, a) 19 žena s adenomiozom, b) 256
bez adenomioze, (3x 3D-TVUZV)
CPR, A/B - 22% / 47.2%
OPR, A/B - 11.1%/ 45.9%
spontani pobačaji, A/B - 50%/2.8%
UZV dokazana adenomioza ima negativan učinak na ishode
IVF/ICSI
Salim,RBO,2012


“Case series” studija :
4 žene s A., ponavljana neuspjela implantacija
 Prolongirano davanje GnRH-a, IVF – sve trudnoće
 Prolongirano davanje GnRHa – pospješuje uspjeh IVF
u žena s prethodno…
Temellen ,ANZJOG,2011


Retrospektivna kohortna studija :




213 žena, a) 38 sa adenomiozom (17.84%), b) 175 bez
adenomioze, protokol OS s GnRH-ant., IVF/ICSI,
(3DTVUZV)
Broj kliničkih vijabilnih trudnoća :
A/B – 23.6 % / 44.6%
Statistički značajan pad broja kliničkih trudnoća u žena s
adenomiozom , poslije IVF/ICSI
Sugerirano prolongirano davanje GnRH-a ženama s
dokazanom adenomiozom, prije ulaska u postupak OS za
IVF/ICSI, posebno onima s neuspjelim pokušajima IVF uz
protokole OS s GnRH-antagonistima
Thalluri, HR,2012

Retrospektivna studija :








Donirane oocite, 3 grupe žena, IVF/ICSI :
A. adenomioza/UZV+LPSC.ekscizija endometrioze
B. bez adenomioze, endometriom/UZV, bez LPSC.
C. bez UZV patologije, bez LPSC
Broj implantacija : podjednako A,B i C
Spontani pobačaji : A/ B i C, st. načajno više
Terminske trudnoće : A/ B i C, st.značajno manje
Martinez-Conejero,FS,2011
Temeljem rezultata najkvalitetnije studije(Salim,2012),
manji je broj implantacija, CPR i OPR, a više spontanih
pobačaja u žena s adenomiozom, poslije IVF/ICSI
Maheshwari,HRU,2012, Tomassetti,SRM,2013
Adenomiozatrudnoća,opstetrički ishodi

“case-control” studija

Povišen rizik prijevremenog poroda (OR 1.84;95%CI
1.32-4.31)
Povišen rizik prijevremenog prsnuća vodenjaka (OR
1.98;95% CI, 1.39-3.15)
Juang,HR, 2007

29 “case reports”, od 1904-1984 g. :



Povišen rizik opstetričkih komplikacija (ruptura ili
preforacija uterusa, atonija uterusa s jakom
hemoragijom)
Više ektopičnih trudnoća
Azziz, RM,1986
Liječenje neplodnosti žena s
adenomiozom





Nema RCT
2 retrospektivne komparativne studije
14 studija “case-series”
6 “case report”
Različiti terapijski pristupi :






IUD-danazol ili ring-danazol
GnRH-a ili konzervativna kirurgija + GnRH-a
Konzervativna kirurgija
Embolizacija a.uterine
LPSC., parcijalna resekcija ili laparotomia
Fokusirani UZV visokog intenziteta
Mauashweri,HRU,2012
Liječenje neplodnosti žena s
adenomiozom

IUD-danazol ili ring-Danazol

dvije “case-series” studije
 CPR
– 41%
Igarashi,AJOG,2000
Igarashi,AJOG,1990
Liječenje neplodnosti žena s
adenomiozom

GnRH-a :
 Dugotrajna
terapija s GnRH-a, – spontane
trudnoće nakon 24 mjeseca (6 od 7)
Dvije “case-series” studije
Nelson,FS,1993 i Huang,JRMOG,1999
“case-report”
Lin,CMJ,2000
Liječenje neplodnosti žena s
adenomiozom

Konzervativna kirurgija+GnRH-a ili
danazol:
8
studija (4 “case-series”,4 “case-report”)
 6 studija GnRH-a, 2 danazol,postoperativno
 CPR- 88.2% (15 od 17 liječenih)
Mahshweri,HRU,2012
 Retrospektivna studija



A.konzervativna kirurgija+GnRH-a
B. samo GnRH-a
LBR- A/B, 32% / 8% (OR 3.91,95%CI,1.06-14.43)
Wang,OG,2009
Liječenje neplodnosti žena s
adenomiozom

Konzervativna kirurgija: ekscizija
adenomioze, LPSC ili Laparotomia
 LBR
– 36.2% ( 21 od 58)
 Tri “case-series” studije
Tadjerouni,GRG,1995
Takeuchi,JMIG,2006
Strizhakov,AK,1995
Liječenje neplodnosti žena s
adenomiozom

Usporedba kirurških tehnika: klasična
adenomiomektomija (A) i modificirana
s H-incizijom (B)
Broj trudnoća A/B – 0% / 50%
(OR,0.14,95%CI,0.0-4.4)
 Vrijeme do trudnoće – postoperativno
4-6 mjeseci
Fujushita,GOI,2008


Prospektivna studija,”case-series” (19982008 g.),104 žene s jakom
adenomiozom , “triple-flap
method”(MRI,PHD)
 Recidivi
adenomioze ,4/104
 Značajno manje hipermenoreja,dismenoreja,
uglavnom uredan ciklus
 61.5% trudnoća (16/26), 4 spontano, 12 IVF
 14 elektivni S.C., terminske trudnoće
 2 spontana pobačaja (5 i 12 tj.)
 bez rupture
Osada,RBO,2011
Liječenje neplodnosti žena s
adenomiozom

Embolizacija a. uterina

LBR- 83.3% (5 od 6), nakon 35 mjeseci
KIM,CJR,2005
 Fokusirani
UZV visokog intenziteta
– MRI
Prva uspješna trudnoća
Rabinovici,HR,2006
Zaključak





Nema kvalitetnih dokaza da adenomioza uzrokuje
neplodnost (nema RCT, “preklapanje” sa
endometriozom)
Temeljem ograničenih dokaza čini se postoji
uzročno-posljedična veza adenomioze i neplodnost
(čvrsti dokazi jedino na babonima)
Dokazana povezanost stupnja adenomioze i
abnormalnih uterotubalnih kontrakcija (HSSG)
Moguća visoka pojavnost adenomioza u neplodnih
žena s endometrioziom i jakim simptomima
Nema terapije s dokazanom učinkovitosti u
liječenje neplodnih žena s adenomiozom
Zaključak




Adenomioza ima dokazano negativan učinak na
spontano začeće nakon kirurške terapije
endometzrioze
Adenomioza ima dokazano negativan učinak na
uspješnost IVF/ICSI
Adenomioza može uzrokovati prijevremeni
porod,prijevremeno prsnuće vodenjaka, te
opstetričke komplikacije
Za očekivati je sve češća dijagnoza adenomioze u
neplodnih žena