Transcript Kontrola ciklusa antagonistom GnRH - ISKUSTVO IZ 200 CIKLUSA - s Cetrorelixom

Kontrola ciklusa antagonistom GnRH
- ISKUSTVO IZ 200 CIKLUSA s Cetrorelixom
Velimir Šimunić
Boris Poljak
Danko Dobec, Sanda Varga
Pavle Romac,
Ana Marija Baranović
Poliklinika IVF
Poliklinika CITO
Brijuni, 2011.
Uzroci neplodnosti u kojih se koristi stimulacija ovulacije
• patologija jajovoda i zdjelice
35%
• muška neplodnost
35%
•Idiopatska neplodnost
10%
svi uzroci
60-70%
• ostalo
5%
• anovulacije
15%
IVF - MPO
100%
80%
stimulacija ovulacije
preduvjet uspješne MO
• dob
• normo R
• poor R
• high R
Stimulacija ovulacije za IVF/ART: ISMAAR Consensus
P.
F
R
I
E
N
D
L
Y
• prirodni ciklus
• modificirani prirodni c.
• blagi IVF
• reducira distres
višeplodne TR, OHSS
• niža cijena
• bolja kvaliteta
• oocita, embrija
• receptivnost END.
• standardni / konvencionalni IVF
• kontrola ciklusa  koterapija
• kompetentne oocite
• kvalitetniji embriološki postupci
• SET / DET
• bolji rezultati
• manje rizika
Pelinck, HR, 2006.
Heijnen, Lanc, 2007.
Nargund, HR, 2007.
Blaži IVF protokoli: Redukcija aneuploidije
biopsija embrija → FISH
Klasični
Oocita
IVF
Blaži protokoli
8,2
Embrija / pacijent
12,1
12,1
6,5
6,5
E – normalna morfologija
35%
35%
51% 51%
E – kromos. abnormal.
73%
55% 55%
E – kromos. normal. (No)
1,8
1,8
1,8
Br./%
8,2
3,9 3,9
1,8
12,1
8,2
6,5
3,9
1,8
oocite
embrija
1,8
Embrija krom.norm.
Baart et al,HR,2007.
Koterapija antagonistima GnRH: Današnje spoznaje
• uporaba od 1999.g. / 3. generacija 2002.g.
• postižu brzu i reverzibilnu supresiju LH
• veća učestalost prijevremenih LH skokova
• rana aktivnost endogenog FSH
• promjene gonadotropina - ne utječu na PR
• nema hipoestrinizma – niti simptoma ↓E2
• stimulacija ovulacije je jednostavnija i kraća
• niža doza FSH
• trajanje ciklusa kraće / brže ponavljanje
• finalno sazrijevanje oocite → agonisti (bolus) umjesto HCG
• za prevenciju OHSS
• ista učestalost spontanih pobačaja
Koterapija antagonistima GnRH: Usporedba s agonistima
• Brojna kontrolirana istraživanja, RCT, metaanalize i Cochrane s.r.
su pokazala da uz antagoniste GnRH bilježimo:
• kraće korištenje gonadotropina (FSH) – 1–2 dana
• manje amp. FSH
4-6 amp.  15-20% ↓
• ciklus s agonistima 2 tjedna duže terapija
• manje dobivenih oocita / diskordinantni rast folikula
 1-3
• ali i manje cističnih folikula
• manje embrija
- 1,5
• podjednako urednih TR i djece – OR 0,90 – 0,99
• značajno manje OHSS – RR 0,61 / OR 0,46 ↓ 39 – 54%
Ludwig, 2001.
Griesinger, 2006.
Al-Inany, 2006.,2007.
Kolibianakis, 2006
Tarlatzis, 2005.
Haouzi, 2009.
Al-Inany, 2011.
Agonisti / Antagonisti GnRH: usporedba I
Cochrane SR  29 – 41 studija (6571 pac.)
Uredne kliničke TR
0,93
CI 0,73 – 1,19
Cetrorelix
0,99
CI 0,80 – 1,23
Fleksibilni prot.
0,87
CI 0,71 – 1,06
Fiksni prot.
0,90
CI 0,74 – 1,18
Blagi prot.
0,94
IVF
CI 0,71 – 1,26
0,91
CI 0,67 – 1,22
PCOS
0,¸89
Sve žene
CI 0,65 – 1,23
Nema razlike
SZ
OR
0,5
0,6
0,7
0,8
Bolji agonisti
0,9
1
1,1
1,2
1,3
Bolji antagonisti
Al-Inany, et al., CSR, 2011.
Antagonisti / Agonisti GnRH: usporedba II
Komplikacije
0,43
OHSS 
CI 0,33 – 0,57
0,25
PCOS
CI 0,14 – 0,45
0,62
CI 0,41 – 0,92
Odustajanje
0,76
CI 0,56 – 1,03
Odustajanje poor R
0,96
CI 0,70 – 1,31
Ab. spont.
Antagonisti SZ manje
• OHSS
• odustajanja
0,2
0,5
Bolji antagonisti
1 1,1 1,2 1,3
Bolji agonisti
Al-Inany, et al., CSR, 2011.
Antagonisti GnRH: Receptivnost endometrija
• usporedba endometrija u fazi CL  antagonisti/agonisti/PC
• UZV osobine endometrija – debljina, izgled
• histološko datiranje endometrija (Noyes – 1950)
• ER i P4R ekspresija – imunohistokemija
• pojava pinopoda – scanning elektronski mikroskop
• izolacija RNA i hibridizacija
• nema poremećaja u razvoju endometrija
• promjene endometrija bliske PC / lošiji učinak agonisti
Simon et al, HR, 2005.
Haouzi, HR, 2009.
Antagonisti GnRH: Prednosti kod PCOS / high responders
• korištenje blagih protokola, adjuvantna th.
• fleksibilni protokoli s antagonistima GnRH
• mogućnost poticaja ovulacije
 bolus agon. GnRH
• 50% manji rizik OHSS
• antagonistima GnRH se ne može u potpunosti izbjeći
rizik OHSS
Griesinger, RBO, 2006.
Laines, HR, 2010.
Koterapija antagonistima GnRH: Indikacije / uporaba
• stimulacija ovulacije
• stimulirani ciklus IVF/ICSI
• stimulirani ciklus IUI / temp. snošaj
• modificirani prirodni ciklus
• blagi protokol stimulacije ovulacije
• ciklusi s Clomiphenom / Letrozolom
•  normoresponders
•PCOS
•  low responders
Antagonisti GnRH:
• multidose fiksni protokol
• multidose fleksibilni protokol
• single dose - depo
Antagonisti GnRH: porast uporabe
70
% pac.
68%
• 4500 ciklusa / USA
60
Danas
30-40%
ciklusa
50
43%
38%
40
> 40 g
30
40g
20
< 40 g
15%
10
40g
2001.g
2005.g
Reh, F.St., 2010.
Stimulacija ovulacije: čimbenici koji utječu na uspjeh i odabir
protokola
• dob žene
• volumen jajnika
• m. ciklus
• AFC – rezerva jajnika
• prijašnji postupci
• BMI - debljina
• razina hormona
• pušenje
• FSH, E2, Inhibin B (bazalno)
• AMH
• LH
• Progesteron
• PRL / TSH
Antagonisti GnRH: Protokoli prema razini AMH
• 2 IVF centra / 35 i 37 g.ž. / isti BMI
• uz agoniste – prosječna doza rFSH → 2925 (39 amp) / više oocita i krio
• uz antagoniste – prosječna doza rFSH → 2737 (36 amp) / 3 dana kraće
A
Stimulacija (dana)
14
25,7%
Odustajanje (cikl) % 25,7%
Oocita (br)
Trudnoća / ET
OHSS
H
5-15 pmol/L
 5 pmol/L
Agon.
Agon.
Antagon. Agon.
Ishod
Zamrzavanja
M
%
5
1,4%
11,1%
0
15 pmol/L
Agon.
Antagon.
10
14
11
13
9
8,2%
2,3%
0
2,7%
2,9%
10
6
14
10
10,1%
0
18,2%
0
3
0
18,7% 34,6%
18,7%
0
 antagonisti:
- bolji u poor R i high R
- značajno manje OHSS
- značajno manje odustajanja
2%
33,8% 40,1%
0
13,9%
13,9%
63,6%
63,6%
0
 agonisti
- normo R isti uspjeh s
6 i 10 oocita
Nelson et al, HR, 2009.
Antagonisti GnRH: Novije studije
STUDIJA
AGONISTI
ANTAGONISTI
ENGAGE st.
Devroey, 2009.
N=1506
TR/ET
OHSS
Engel, 2006.
DIR – N=9564
TR/ET
37,8%
36,1%
Alviggi 2006.
N=133
TR/ET
23%
27%
Kim 2009.
N=82
TR/ET
25%
22/33%
+ OHK
Berina 2009.
N=113
Yarelli, 2009.
N=1383
TR/ET
IR
43,8%
4,1%
32%
+ visoka doza rFSH
9,8%
TR 29,4%
• NR – normoresponders
• PR – poor responders
• IR – implantation rate
• TR – trudnoća
• ET – embrio transfer
28%
14,5%
+ Letrozol
31,4%
NR
• iste
osobine
• isto
oocita
PR
• iste
osobine
• st. bez
značajnosti
Antagonisti GnRH: razlozi za primjenu u RH
Posebnosti MO u Hrvatskoj
• 6 besplatnih postupaka IVF-a bez obzira na dob žene
• 20% pacijentica  40 g.
• 30% žena s PCOS
Preporuke HDHR
• koristiti blaže i jednostavnije protokole
• smanjiti visoku stopu OHSS → 5,2%
• poboljšati i izjednačiti uspješnost
• skratiti period edukacije
Kod IUI / AIH prednost uporabe Cetrorelixa
TR  OR 1,56
Kosmas, 2008.
POLIKLINIKA IVF – POLIKLINIKA CITO
2010. G.
Koterapija antagonistima GnRH
 182 pacijentice / parova
• mlađe žene 34,2 g.
• normoresponders – 67%
• ranije obrada: BMI, AFC, FSH, AMH, volumen jajnika
FSH + CETRORELIX + HCG
Antagonisti GnRH: protokol stimulacije ovulacije
 Multidose fleksibilni protokol
HCG
• CRINONE
• UTROGESTAN
HCG
ag GnRH
CETRORELIX 0,25/dn
75-375 i.j.
FSH 150-225 i.j./dn
2
3
• UZV
4
5
podesiti dozu
6
7
8
UZV f→14/15mm
H
H
9
10
11
f→17-19mm
12
13
OPU
14
Dani
ciklusa
ET
H
modif./Devroey et al, 2009.
Koterapija antagonistima GnRH: naši rezultati
• retrospektivna analiza 182 pacijentice (ciklusa)
• žene ≤ 38 g.
Pacijentice
n=182
(osobine)
broj / raspon / %
Dob (g/raspon)
34,9
34,9
(23-38)
(23-38)
34,2
(23-38)
BMI (kg/m2)
25,3
(4,1)
25,3
(4,1)
Primarna neplodnost
126(69,2%)
(69,2%)
126
Trajanje neplodnosti (g)
(2-8)
5,75,7
(2-8)
Uzrok neplodnosti
• muški f.
102(56,0%)
(56,0%)
102
• tube
(21,9%)
3939(21,9%)
• endometrioza
(9,3%)
1717
(9,3%)
• idiopatski
(13,1%)
2424(13,1%)
• kombinirano
(36,2%)
6666(36,2%)
Koterapija antagonistima GnRH: osobine pacijentica
Br. (%) SD / raspon
Normoresponders
Low responders
PCOS – HR
121 (66,5%)
26 (14,3%)
35 (19,2%)
BMI 25 kg/m2
Pušenje duhana
25 (13,7%)
44 (24,2%)
Dosadašnji IVF
2,1 (0-4)
Bazalni FSH (n=78) IU/L
Bazalni AFC (n=78) 11 mm
- oba jajnika
7,3 (2,8)
11,3 (5,7)
• Isključene su pacijentice u visokom riziku za OHSS, endometriom
≥3 cm, ponavljanim purerespons (uz optimalan protokol)
Antagonisti GnRH: IVF/ICSI postupci
broj (%)
• ciklusa
182
96%
• aspiracija (OPU)
175
• ICSI
106 (60,1%)
• embrio transfera (ET)
170 93,4%
• zamrzavanja oocita
55 (31,4%)
• zamrznutih oocita
224
• ag GnRH za ovulaciju (bolus)
17 (9,3%)
• zamrzavanje embrija
4 (2,2%)
Antagonisti GnRH: stimulacija ovulacije
Broj – prosjek
FSH IU / amp.
1743,5 (23,2)
Cetrotide amp.
3,85 (3-7)
dana stimulacije
8,9 (6-13)
E2 / dan HCG-a pg/ml
1765 (825 – 4860)
Sono
AVC
8,6
1,6 -4,2 ml
broj folikula
volumen fol.
Broj oocita
Zrele oocite
6,1 (1-18)
4,8 (78,7%)
Embrija u ET
1,9
raspon
12-44
• oplodnja ograničena na maksimalno 3 oocite
Antagonisti GnRH: uspješnost liječenja IVF/ICSI
n= 182
broj i %
Aspiracija (OPU)
Embrio transfera (ET)
175
170 
Trudnoća (TR)
- po ciklusu
- po ASP
- po ET
75
41,2%
42,8%
42,8%
44,1%
Višeplodne TR
Ab. spont.
OHSS (II/III)
19 (25,3%)
13 (17,3%)
3 (1,7%)
93,4%
Antagonisti GnRH: razlika dvaju centara
CITO
n=88
IVF
n=94
FSH (IU)
Cetrotide 0,25 / amp
OOcita (prosjek)
ICSI
Oplodnja
2017
3,24
6,9
71,5%
78%
1470
4,4
5,2
51,2%
79%
Zamrzavanje (oocita) pac.
Embrio transfera (% cikl.)
46,6%
84 (95%)
16,3%
86 (91,5%)
TR kliničke / ET
41 (48,8%)
34 (39,5%)
Višeplodne TR
Ab. Spont.
OHSS
12 (29,3%)
8 (19,5%)
1 (1,2%)
7 (20,6%)
5 (14,7%)
2 (2,1%)
Sekundarni ICSI / TR / %
12/4 (33%)
4/1 (25%)
Antagonisti GnRH: ZAKLJUČCI O CETROTIDU
 Učinkovitost antagonista je nedvojbeno dokazana
 Povoljan odabir kontrole ciklusa – blaži protokoli
 široka mogućnost primjene
 kraća stimulacija – manje gonadotropina
 manje distresa pacijenata
 Mogućnost prevencije OHSS
 bolus agonistima GnRH / umjesto HCG
 Niska stopa OHSS / ab. spontaneus
 Visoka uspješnost IVF / ICSI / IUI
 nema poboljšanja uz dodatak LH / isto uz rFSH i HP HMG
 Optimalan odabir za normoresponders
 ali i kod PR / HR (PCOS)
 u PR nije dokazano poboljšanje
 Predlažemo korištenje antagonista GnRH
 u barem 50% pacijentica
 Manje TR uz predtretman s OHK