Transcript individualizirani pristup u odabiru stimulacije ovulacije

Izvantjelesna oplodnja –
individualizirani pristup u
odabiru stimulacije ovulacije
Hrvoje Vrčić i Marina Šprem Goldštajn
Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu
Klinički bolnički centar Zagreb
Definicija
• Personalizirana medicina koristi:
• Informaciju o genotipu pacijenta radi
• Iniciranja preventivnih mjera protiv razvoja bolesti
ili
• Odabira najbolje terapije za bolest
• Osobito prikladnu terapiju za određenog pacijenta
• U širem smislu:
• Različiti biomarkeri mogu ukazati na funkciju
pojedinih organa i ili organskih sustava
Istraživanja ljudskog genoma
•Human Genome Project in 2003
•Finishing the euchromatic sequence of the human genome.
•Nature 2004; 431 (7011): 931-945.
•Phase I HapMap project in 2005
•A haplotype map of the human genome.
•Nature 2005: 437(7063):1299-1320
•Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE) project in 2007
•Identification and analysis of functional elements in 1%
•of the human genome by the ENCODE pilot project.
•Nature 2007; 447(7146):799-816
•1000 Genomes Project in 2008
•DNA sequences. A plan to capture human diversity in 1000 genomes.
•Science 2008; 319(5863):395
Genotipovi i bolesti u ljudi
• Imaju li svi ljudi istu DNK?
• Što je polimorfizam pojedinačnog nukleotida (Single
nucleotide polymorphisms –SNP)?
• Je li moguće povezati SNP s medicinskom
anamnezom individue i utvrditi statističku korelaciju?
• Delecije na određenim genima?
• Farmakogenetika
– Znanost koja proučava utjecaj genotipa određene osobe
na odgovor organizma prema određenom lijeku
Primjeri SNP i odgovora na lijekove
Gen
Opis
SNP
Klinički fenotip
CYP2C9
Cytochrome P450 2C9
multipli
Varijabilni metabolizam CYP
substrata u jetri
TPMT
Thyopurine methyl
transferase
multipli
Hematopoetska toksičnost
thyopurina
UGTIAI
UDP-glycosil transferase IAI
Multipli, u promotor i
encoding regiji
UGTIAI*28 varijante povezane
s povišenom irinotekanskom
toksičnošću
VKORC1
Vitamin K epoxide reductase
complex
Multipli i.e. 1639G>A u
promotoru
Varijabilni antikoagulantski
učinak Warfarina
T(9,22)translokacija
T(9,22) BCR-ABL translokacija
translokacija
Gleevec (imatinib) učinkovit
protiv mijeloične leukemije s
translokacijom
ERBB2
ERBB2, HER/Neu
Pojačana ekspresija proteina
Herceptin za rak dojke s
ERBB2 pojačanom
ekspresijom
EGFR
Epidermal growth factor
receptor
Exon 18-21 mutacija
Rak pluća s mutacijom i
boljim odgovorom za Iressa
(gefitinib)
Kontrolirana ovarijska stimulacija
1990-2010
Zlatni standard GnRH agonist dugi protokol i 150-300IJ gonadotropina+HCG
•
•
•
•
•
Za
Učinkovit postupak
Jednostavan raspored
Niska stopa odustajanja
Puno preovulatornih
folikula, oocita i embrija
• Visoka stopa trudnoća
•
•
•
•
•
•
•
Protiv
Dugotrajan protokol
Skup
Nepodnošljiv za pacijenta
Visoka stopa OHSS
Višeplodne trudnoće
Višak embrija
Personalizacija postupka 1
• Anamnestički i dijagnostički rezultati
–
–
–
–
Zbroj antralnih folikula
Bazalna vrijednost FSH
AntiMulerov hormon
Inhibin B
• Posljedice navika i partnerski odnos doktor-pacijent
• Indeks tjelesne mase
• Pušenje
• Pijenje alkohola i kave
• Anatomske anomalije uterusa
GnRH antagonisti
• Kraće vrijeme stimulacije
• Manja ukupna doza gonadotropina
• Smanjen rizik OHSS
Koje su to pacijentice koje imaju korist od drugačije LH supresije?
Stupanj ovarijskog odgovora – marker sigurnosti za pacijenticu,
implantaciju i ishod trudnoće
GnRH antagonisti
•
•
•
•
•
Devroey 2009 et al.
Normoresponderi
< 35 godina
5 – 9 folikula na pojedinom jajniku
Isključujući kriteriji
– SyPCO
– Endometrioza
– Prethodni loš odgovor
Suggested GnRH antagonist treatment protocol for normal responders.
Devroey P et al. Hum. Reprod. 2009;24:764-774
© The Author 2009. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of
Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please email:
[email protected]
Jedna veličina ne odgovara svima
IVAN
NIKA
LEON
GnRH antagonisti - individualni pristup
•
•
•
•
2.dc Progesteron < 1,5 ng/L
Optimalna startna doza gonadotropina
Prilagodba doze gonadotropina
Dan započinjanja primjene GnRH antagonista
• Fiksni ili fleksibilni pristup
• Kriteriji za završnu maturaciju oocite
• Timinig i mehanizam
• Primjena samo FSH i ili kombinacija s HMG
Alternative za “Jedan protokol za sve “
• Suboptimalan odgovor na konvencionalnu
ovarijsku stimulaciju
• Izmijeniti timing, dozu agonista
• Različite kombinacije gonadotropina s dodatkom LH
• Predtretman s
•
•
•
•
•
Androgenima: DHEA ili testosteron
hCG
Estrogen 4-6-10 dana
Hormon rasta
letrozol
Uloga LH u stimulaciji
• Uvećini slučajeva nije potreban egzogeni LH u
• Nema koncenzusa za prag (threshold level) LH
• LH aktivnost iz:
•
•
•
•
HMG
HCG
rLH
rHCG
Blockeel et al 2009 GnRH ant similar rates
of yield oocytes and pregnancy rate in
HCG and control group, + reduction in FSH
consuption
Marrs et al 2004. rFSH + rLH day 6 <35 30.7% vs 23.5%; > 35 years 21.7% vs 15.7%
Humaidan et al 2004 rLH day 8 similar protocol similar outcome >35 36.4% vs 13.3%
Balasch et al 2001. No need for additional exogenous LH in down regulated women
Lisi et al 2002. in profound LH suppression add of LH might be improved implantation
De Placido et al 2005 rLH supplementaion (150IU daily) than increase exogenous rFSH dose
Dodatak androgena
• Podrška folikulima prije stadija osjetljivosti na
gonadotropine
•
•
•
•
Potpomažu granuloza stanice u antralnim folikulima
Povećavaju parakrinu funkciju folikula i ev broj folikula
Osjetljivost granuloza stanica na FSH
Model SyPCO??
• DHEA 3x25mg dnevno > 1 mjesec do 4 mjeseca
• Porast AMH, porast AFC?
• Stimulacija steroidogeneze i ili faktora rasta (IGF-I) u jajniku
Wiser et al 2010 Hum Reprod
33(17/16) women reduced ovarian reserve
DHEA 75mg/day >6w to 18w rFSH 450 + rLH 150 + 500ugr HCG + Luteal supp 250ugr
higher LBR than control 23.1% vs 4.0% p<0.05
Balasch et al 2006 Hum Reprod 25 women transdermal testosterone 2,5mg/day 5days
Long protocol rFSH 300IU + HMG 300IU 6 pregnacies 3 tweens, 30%/ET 20% cancelled
cycles
Hormon rasta
• Modulira učinak egzogenih gonadotropina na
granuloza stanice
•
•
•
•
•
Povećava intraovarijsku sintezu IGF-I
Povećana aktivnost aromataze
Povećana sinteza estrogena
Stimulacija razvoja folikula
Maturacija oocite
Blumenfeld and Amit 1996.
Yoskimura et al 1996
Latest systematic review and meta-analysis
Duffy et al., Cochrane Database Syst Rev 2010
Increased chance of pregnancy rate with GH
279 patients, 8 studies
OR 3.28 95% CI: 1.74 - 6.20
Increased chance of live birth with GH
165 patients, 4 studies
OR 5.39 95% CI: 1.89 - 15.35
No adverse effects in patients who received GH
Study GH protocol
Owen et al, 1991
24 IU IM /d on alternate days starting with hMG
Zhuang et al, 1994
12 IU IM/d on alternate days
Bergh et al, 1994
0.1 IU/Kg body weight/d sc starting with FSH
Dor et al, 1995
18 IU sc on cycle day 2, 4, 6, 8
Suikkari et al, 1996
4 IU or 12 IU starting on cycle day 3
Kucuk et al, 2008
4mg sc (12 IU) from day 21 of the previous cycle
Promjene u stavovima o MPO
•
•
•
•
•
Zdrava žena i zdravo rođeno dijete
Minimiziranje rizika
Zakonski uvjeti o broju oocita za oplodnju
Dvojbe o zamrzavanju embrija i višak embrija
Hiperosjetljivost pacijenta i opasnost po
zdravlje
• Smanjenje višeplodnih trudnoća (SET)
• Želja za većom uspješnosti
Predviđanje ishoda
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Kronološka dob
BMI
FSH bazalni
AMH
AFC
Doza 75-225 IJ rFSH
9 oocita
<2% OHSS
14.3% odustajanje
Olivennes et al 2009
Anti Mulerov hormon
• 1-5pmol/L slab odgovor i rizik odustajanja
• 6-15pmol/L uredan odgovor i dobar ishod
• >15pmol/L rizik prekomjernog odgovora i
OHSS
• >25pmol/L ozbiljan rizik za OHSS
• Puno bolji prediktor od kronološke dobi, FSH,
Inhibin B, E2
La Marca et al 2010
Nelson et al 2009
Predikcija trudnoće na temelju
fenotipskih podataka
Prajna Banerjeea et al. Deep phenotyping to predict live birth
outcomes in in vitro fertilization PNAS ∣ August 3, 2010 ∣ vol. 107 ∣ no. 31 ∣ 13575
Zaključak
Predviđanje prekomjernog odgovora jednako je važan problem kao i
ireverzibilno smanjenje ovarijske rezerve.
Započinjanje ovarijske stimulacije bez znanja o potencijalima ovarijske funkcije
i odgovora je neprihvatljivo s etičkog, psihološkog, financijskog kao i po
zdravlje opasnog prekomjernog odgovora.
Individualizacija stimulacije proizlazi iz prepoznavanja i razumijevanja
karakteristika pacijenata.
Blaga stimulacija, upotreba antagonista uz završnu maturaciju s agonistima
potpuno će spriječiti pojavu OHSS
Zaključak
Liječenje žene s malom ovarijskom rezervom i slabim ovarijskim odgovorom i
dalje predstavlja izazov i kontroverze.
Poboljšanje ovarijske funkcije prije početka stimulacije jajnika je razuman pristup
Upotreba nekih agensa pridonosi parakrinoj regulaciji u ranim fazama
sazrijevanja folikula te mogu utjecati na odovor janika u žena sa suboptimalnom
ovarijskom odgovoru ponašanju. Nakon svih ili od svih opcija uvijek nam ostaje u
žena starijoj dobi primjena LH može poboljšati odgovor jajnika.
Determinacija doze, trajanja suplemetacije androgena kao i drugih agensa može
imati krucijalnu važnost u odgovarajućoj stimulaciji folikulogeneze i
individualizacije tretmana
Što sve načiniti za idealan IVF ciklus?
•
•
•
•
OPTIMIZACIJA PRIJE IVF
Oba partnera
Način života
Drugi zdravstveni problemi
(hipo/hipertireoza, DM)
• Priprema para za njihov
postupak
• Dr Google ...
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
KOLIKO OPSEŽNA DIJAGNOSTIKA?
Cervikalni brisevi
Rubela
Slijepi ET
LPSC
Cotinin – metabolit nikotina
GamaGT
Cistična fibroza
Thalassemia
Celiakia
Adjuvanti, alternativna medicina
Personalizizacija postupka 2
• Ovarijski hiperstimulacijski sindrom
• Visoko rizične pacijentice
– Dob <35 godina
– Astenička građa
– AFC>20
– AMH >15pmol/L
– Sy PCO
• GnRH trigering+suplement
Ishod trudnoća
GnRHagonist/hCG
hCG
PACIJENTI
152
150
ET n(%)
130/152(86)
138/150(92)
0,054
poz hCG/ET n(%)
63/130(48)
63/138(48)
0,36
Klin trudn / ET n(%) 40/152(26)
49/150(33)
0,69
Porod/pacijent (%)
36/152(24)
47/150(31)
0,16
Ab spont(%) + hCG
13/63(21)
11/63(17)
0,36
REDUKCIJA OHSS
0/152
Humadian et al Fertil Steril 2010
p vrijednost
3/150(2%) 1 TEŠKI 2 SREDNJI OBLIK
Prevencija OHSS
UTJECAJ GnRH AGONIST ZA TRIGERING OVULACIJE I DODATAK hCG
1500j NA PROGESTERON U SREDINI LUTEINSKE FAZE I STOPU
TRUDNOĆE
N CIKLUSA
ASPIRACIJA
+7 DANA P4
nmol/L
ET
poz hCG
% po ET
CPR/CIKLUS
(%)
hCG
15
248 ±125*
12
9/12(75)
8/15(53)**
GnRH+Hcg
12h
17
60± 33*
9
3/9(33)
2/17(12)**
GnRH+hCG+
35h
13
103 ±70*
12
6/12(50)
6/13(46)**
*P<0,05
**p<0,02
Imaju li svi gonadotropini istu učinkovost?
Karakteristike gonadotropinskih
preparata
Purity
(FSH content)
Specific Activity
(IU/mg protein)
Protein (mcg) /
75 IU
Ovidrel (r-hCG)
> 99%
27,000
250 = 6750 IU
Luveris (r-
> 99%
22,727
3.3
Gonal-f (r-
> 99%
13,745
5.5
Bravelle (u-FSH)
> 95%
~9000
6–11*
2000–2500
~33*
Product
hLH)
hFSH)
Menopur (HP-hMG) < 70%
*Calculated based on specific activity
1. Loumaye et al. Hum Reprod 1996;11:95–107
2. van de Weijer et al. Reprod Biomed Online 2003;7:547–557
3. Howles et al. Hum Reprod 1996;2:172–191
4. Le Cotonnec et al. Hum Reprod 1993;8:1604–1611
5. Giudice et al. Hum Reprod 1994;9:2291–2299
6. Bassett et al. Reprod Biomed Online 2005;10:169–177
7. Giudice et al. J Clin Res 2001;4:27–33
Usporedba HMG i rFSH u ovarijskoj
stimulaciji
LBR HMG>rFSH
Al-Inany et al 2008
Coomarasamy et al 2008
The most comprehensive meta-analysis 4040 women comparing HMG vs rFSH
HMG < oocytes (-1.54,95% CI -2.53 do -0.56, p<0,0001
HMG > total dose (mean diff., 235,46 IU/L, 95% CI 16.2 do 454,30, p=0,03;
standardized mean diff 0.33, 95%CI 0.08 do 0.58, p=0,01)
HMG pregnancy rateRR 1.04 ns absolute difference 0.01 ns
Lehert and Ezcurra, 2010
LH aktivnost u HPHMG potječe od HCG
blaži odgovor na stimulaciju, veća stopa odustajanja kao posljedica slabog odgovora
u normogonadotropnih žena u usporedbi s rFSH
Hompes et al 2008
Odabir gonadotropnih hormona za
stimulaciju ovulacije
SIGURNOST, UČINKOVITOST I CIJENA KOŠTANJA
HP-hMG r-hFSH
Sigurnost
Učinkovitost
Trošak 75 ij amp
Trošak po stvorenoj oociti
Defined Contaminants in Urinary
products
Highly Purified products like HP-hMG still have
Comparative 2D Gel Analysis of Gonadotropins:
>30% of impuritites
Pergoveris vs urinary hMG
Merional
Menogon HP
Menopur
PERGOVERIS
Beta FSH
CBS
Alpha FSH/LH
Beta LH
30% of impurities per
vial with 39 different
proteins identified
Impurities varied
from batch-batch
SS
2 batches analyzed
1 batch analyzed
1 batch analyzed
van de Weijer et al. Reprod Biomed Online 2003;7:547–557; Giudice et al. Giudice et al. J Clin
Res 2001;4:27–33: Bassett et al. Reprod Biomed Online 2005;10:169–177; Basset et al.. RBM
Thanks to Renato Mastrangeli who produced these materials - Merck Serono Ardea
The 2D gels images were obtained by Prof A Van Dorsselaer Lab (Laboratoire de Spectrometrie de Masse Bio-Organique, Strasbourg, France)
2 batches analyzed
Loaded 1125 IU FSH
… imaju li razlike u izoformama
između rFSH i uFSH klinički utjecaj?
•
•
•
•
•
•
Broj dana liječenja?
Broj zrelih folikula?
Broj i kvaliteta dobivenih oocita?
Broj i kvalitet embrija?
Stope implantacije i kliničkih trudnoća?
Stopa živorođenih?
…scarce evidence comparing uFSH vs.
rFSH…
•
•
•
•
•
Selman 2002, 132 pts/arm, same MII, more TQE, high IR/PR
Mohamed 2006, 128 >40yo pts/arm, more drug with rFSH, same IR/PR
Baker 2008, 76 pts/arm, more embryos for rFSH no dif. IR/PR
Abate 2009, 215/186, more IU with rFSH, more oocytes, same IR/PR
Aboulghar 2010, 45 PCOS pts/arm, no reference to IU utilized, similar PR
and again said
more TQE
Always implying uFSH produced better quality oocytes &
embryos…
Based Evidence Medicine so …let’s
check the literature
In favor of uFSH
Selman
2002/2009
Mohamed 2006
Baker 2008
Abate 2009
Aboulghar 2010
1163 Patients
MERIT – Andersen 2006, more
oocytes/embryos, less drug…
3 more ampoules & 1.8 less oocytes & 1.1 less day 3 embryos
MERIT - A. N. Andersen , Ad. Ac. Human Rep 2006.
Lehert 2010 – Largest meta-analysis
on rFSH vs hMG
More Oocytes
Less Drug
Same Pregnancy
2 more oocytes
3.1 less amps
fresh transfers
With rFSH you produce 0.70 more oocytes/1000 IU of drug
Trew 2010 – More oocytes/MII, less
drug, same fresh PR
6 less ampoules
1 less MII
MEGASET – Andersen 2011, more oocytes/embryos,
less drug…
HP-hMG
(n=362)
rFSH
(n=362)
P- value
1433 ± 371
1353 ±
296
0.009
9.1± 5.2
10.7± 5.8
<0.001
Pts. with
Blastocysts
82%
85%
???
W/Blastocysts
frozen
55%
58%
???
Total drug used
IU
Oocytes
retrieved
1 more ampoule & 1.6 less oocytes & 3% less Blastocysts
MEGASET - A. N. Andersen , ESHRE 2011
Based Evidence Medicine so …let’s check the literature
In favor of uFSH
Selman
2002/2009
Mohamed 2006
Baker 2008
Abate 2009
Aboulghar 2010
1163 Patients
–
–
–
–
–
–
–
–
Against uFSH
Bergh 1997
Frydman 2000
EMA SMPC 2009
MERIT 2006
Bals-Pratsch 2010
Lehert Meta-analisis 2010
Trew Metabase 2010
MEGASET 2011
317.049 Patients
Now let’s summarize how much drug is needed and how
many oocytes are produced with HP-hMG and r-hFSH
HPhMG
r-hFSH
Merit - IUs
2508
2385
MERIT - Oocytes
10
11.8
Trew - IUs
2540
2072
TREW - Oocytes
9.1
10.7
Megaset - IUs
1433
1353
MEGASET - Oocytes
9.77
10.8
Average IU/Patient
2167
1944
# 75 IU Vials/Patient
Average
oocytes/Patient
28.9
25.92
9.6
11.1
HPhMG
30
29
28
27
26
25
24
Total
vials/patient
11.5
11
10.5
10
9.5
9
8.5
HP-hMG
r-hFSH
Total
oocytes/patient
Let’s investigate the cost of products
around the world
Product
€
€
USA
UK
r-hFSH α
46
HP-hMG
48
€
€
€
€
€
€
€
Average
price €
Spain Germany Italy France
Cro
Japan Holland per 75 IU vial
24.1
23.7
34.31
45
26
25.7
44.9
29.3
33.22
18.8
16.9
28.7
29
17.8
18.8
15.6
22.8
24.04
r-hFSH β 47.3 31.05 23.7
33.54
45
26
25.5
47.0
31.3
34.48
40
30
HP-hMG
20
r-hFSHα
10
r-hFSHβ
0
Average euros/vial
Now let’s calculate the cost to produce
each oocyte….WW
Average price Total €
Drug
Total €
per 75 IU vial Cost/COS Cost/oocyte
85
80
75
HP-hMG
r-hFSH α
r-hFSH
33.22
861.03
77.57
70
HP-hMG
24.04
694.63
72.29
65
r-hFSH β
34.48
893.72
80,52
r-hFSH β
production
cost/oocyte
…in the end the cost of production per oocyte is not different because the
price/vial is lower, but needs more HP-hMG and produce less oocytes…
Now let’s calculate the cost to produce
each oocyte…. Croatia…
Drug
r-hFSH α
Average
price
Total € Total €
per 75 IU Cost/CO Cost/oocy
vial
S
te
25.72
666.41
60.03
HP-hMG
18.8
543.13
56.57
r-hFSH β
25.51
661.22
59.62
61
60
59
58
57
56
55
54
HP-hMG
r-hFSH α
r-hFSH β
production
cost/oocyte
…in the end the cost of production per oocyte is higher because the
price/vial is lower, but needs more HP-hMG and produce less oocytes/embryos…
Odabir gonadotropnih hormona za
stimulaciju ovulacije
SIGURNOST, UČINKOVITOST I CIJENA KOŠTANJA
HP-hMG
r-hFSH
Sigurnost
Prioni?
Veća
Učinkovitost
Manja
Veća
Trošak 75 ij amp
Manja
Veća
Trošak po stvorenoj
oociti
Ista/veća Ista/manja
Zaključak
• Sigurnost može biti upitna u urinarnih proizvoda zbog
onečišćenja i priona...
• Ako je učinkovitost manja, treba više lijeka za manje oocita i
embrija...
• Ako je cijena po ampuli lijeka manja, a primite lijek s manjim
sigurnosnim profilom i manjom učinkovitosti, onda je trošak
za dobivenu jednu oocitu veći ...
• Ako rani indikatori pokazuju da je kvaliteta embrija
proizvedenih s rekombinantnim FSH objektivno bolja i daje
veću stopu implantacije ...
• …koje su stvarne prednosti upotrebe urinarnih preparata?
MPO 2020. godine
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Individualizirani pristup
Oralna primjena dugodjelujućih rFSH
Bez OHSS (bez LH)
Oralni GnRH antagonist
GnRH agonist za indukciju endogenog LH porasta
Jednostavniji monitoring pacijentice
Skrining genetski za sve embrije
Bez svježeg embrio transfera
Ponavljani odmrznuti embrio transfer uz kumulativnu
stopu trudnoća 80% za dob <35 god
• 5% živorođenih iz MPO u Europi