Transcript POTPORA ŽUTOM TIJELU CRINON GELOM

POTPORA ŽUTOM TIJELU
CRINONE GELOM
Velimir Šimunić
Zavod za humanu reprodukciju Klinika za ženske bolesti i porode
KBC-a i Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Petrova 13
Brijuni, 2013.
Ovulacija i razvitak zametka
Adapted with permission from H. Reiss, ed, Reproductive Medicine A-Z
2
Funkcija žutog tijela
P4
nmol/L
E2
Pg/ml
90
75
INHIBIN A
200
60
150
max. proizvodnja
45
100
30
50
WINDOW OF
IMPLANTATION
15
dani LF
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
ŽUTO TIJELO
LUTEOFOLIKULARNA
TRANZICIJA
FOLIKULOLUTEALNA
TRANZICIJA
2. VAL
FOLIKULOGENEZE
Faza žutog tijela - endometrij
human Chorionic Gonadotropin
Progesterone
Nutrients
44
EMD Serono, INC – SRBI – Mice Embryos
4
Faza žutog tijela - endometrij
human Chorionic Gonadotropin
Progesterone
Nutrients
44
EMD Serono, INC – SRBI – Mice Embryos
5
Progesteron – genomski i negenomski efekt
• smanjuje broj ER ali i P4R
• inhibira aromatazu, MMP, PAI-1
• potiče 17βHSD i sulfotransferazu
• održava integritet lizosoma
• utječe na ravnotežu NK-cells i NF-kB
• održava ravnotežu citokina – TGF-β; TNF-, IL
• inhibira kontrakcije, kompetentnost cerviksa
• kontrolira imuni odgovor
• transformira endometrij u sekrecijski
• povisuje receptivnost endometrija
Funkcija žutog tijela i luteoliza
LH/HCG
PRL
oksitocin
IL-1β
TIMPS
MMP
muralna
granuloza
LH/HCG R
teka
luteinske st.
T St.
MLS
VLS
G. St.
granuloza
luteinske st.
↑6x
Progesteron P4
25-50mg/dn
ekspresija
STAR/P450scc/3βHSD
NO
Estradiol E2
Inhibin - A
TNF-
BCL-2
VEGF
PGF2
endotelin
endotelne
St.
CL
luteoliza → 12-14 dana → reduciran odgovor na HCG/LH
→ PGF2 / Endotelin / BCL-2 / TNF- / MMP
→ apoptoza – autofagocitoza – DNK fragmentacija
Slaba funkcija žutog tijela (CL) – nereceptivan endometrij
Slaba funkcija CL
• hormoni u FF – FSH, E2
• folikulo-luteinska tranzicija
• razina LH
• expresija RLH
• kolesterol / StAR p.
• steroidogeneza
• angiogeneza - VEGF
- angiopoetini
• ovarijska rezerva
• LH pulzatilnost
• proizvodnja – P4, E2, Inh. A.
- FR, PgS, Oxyt.
Nereceptivan
endometrij
• razina P4, E2, A.
• expresija receptora
• angiogeneza
• biosignali – citokini, FR
• β 3 integrin
• IGFBP-1, HB EGF
• IL-1 / 11, TNF-
• LIF
• expresija HOXA 10/11
• pinopodi
• sinkroni dijalog E-E
• IVF → 50% žena glandulo-stromalna asinkronija
Slaba funkcija žutog tijela– nereceptivan endometrij
Slaba funkcija CL
• CL insufic. - 6%
+
• stimulacija ovulacije
• visoki FSH, E2
• LH – P4
• rana luteinizacija
• agonisti/antagonisti
• inhibicija LH
• brojni folikuli – CL
• aspiracija folikula
• multiple punkcije
• manjak granuloze
• nenormalna F-L tranz.
Nereceptivan
endometrij
CL insuficijencija
• endometritis
• endometrioza
• hidrosalpinks
• miom
• PCOS
• adenomioza
• polip endometrija
• CL → nagli porast P4 – kratko- nagli pad P4
Kako poboljšati receptivnost endometrija?
• hormonska pomoć CL – P4, HCG, E2
• endoskopske operacije – tube, endometrioza, miom
• liječenje upale
• mršavljenje
• dodatni lijekovi
• ag GnRH
• metformin
•
imunoglobulini
• kortikosteroidi
• heparin
• recomb. LIF
• biopsija endometrija
Kada potpora / nadomjestak žutom tijelu – receptivnost
endometrija
POTPORA
• insuficijencija CL – prirodni ciklus
• stimulacija ovulacije
• indukcija ovulacije
• medicinski pomognuta oplodnja
• AIH / ITI / AID uz stimulaciju ovulacije
• IVF
• ICSI
• krio ET / FET
NADOMJESNO LIJEČENJE
• IVF/ICSI uz donaciju oocita
• krio ET nakon IVF-a uz donaciju oocita
Potpora žutom tijelu – PŽT : stimulacija ovulacije za IVF/ICSI
• Progesteron – P4
• Progesteron i estradiol – P4/E2
• Humani korionski gonadotropin – HCG
• parenteralno
• rizik hiperstimulacije jajnika – OHSS
• rizik “lažne biokemijske trudnoće”
Potpora žutom tijelu – PŽT : evidence based
USPOREDBA
DOGAĐAJ
HCG/placebo
P4/placebo
OPR
OPR
2,38 (1,32-4,29)
1,34 (1,01-1,79)
HCG/P4
HCG/P4
OPR
OHSS
1,12 (0,91-1,85)
3,06 (1,59-5,86)
P4 vag/P4 IM
OPR
0,91 (0,74-1,13)
P4 vag/P4 IM
ab.spont.
0,94 (0,3-3,1)
E2+P4/samo P4
CPR
1,19 (0,74-1,90)
OR
Cochrane SR, 2004-2011.
Patofiziologija funkcije CL: potpora HCG-om
• multipla CL – neprirodan manjak granuloze
• postreceptorski gubitak LH/HCG signalizacije
• reduciran odgovor na HCG
• umanjena proizvodnja VEGF – neovaskularizacije
• potrebne visoke doze HCG – ponavljanje
• dugačak poluživot HCG-a – 10 dana
Potpora žutom tijelu:HCG ponavljano
UZV
HCG
HCG
HCG
HCG
HCG
HCG
test +
HCG<100 i.j.
lažna biokemijska tr.
-2
0
+5
OPU
ET
+10
+14
+21
M
5tj.am.
Potpora žutom tijelu – PŽT : uz stimulaciju ovulacije za IVF/ICSI
Progesteron – P4
intramuskularno
• učinkovito
• bolno
• moguć apsces
• alergije
• plućne kompl.
oralno
mikronizirani
• niža učinkovitost
• sistemske nuspojave
• metaboliti
• rizik kolestaze
• nepouzdana
transformacija E
oralno
didrogesteron
• nedovoljno
ispitan?
vaginalno
• učinkovito
• ↑ endometrij –
ciljno
• prihvatljivo
• lokalne
nuspojave
Potpora žutom tijelu progesteronom : optimalna
doza i način primjene
1. Progesteron vaginalno
• Crinone 8% vaginalni gel (90 mg) jednokratno/dvokratno
• Utrogestan – mikron. Progesteron → 3x200 mg/dnevno
• Endometrin tabl. → 3x100 mg/dnevno
• P4 prsten
2. Progesteron oralno
• Utrogestan 3x200 mg/dnevno
• Duphaston 20-30 mg/dnevno
3. Progesteron I.M.
• 50 – 100 mg/dnevno
• početak – 24-48h od aspiracije (max. 3 dana)
• trajanje – 6-10 tjedana
OPR
• dan HCG-a
• OPU
• ET
20,8%
22,7%
23,6%
Što je CRINONE 8%?
• bio-adhezivni vaginalni gel
• mikronizirani progesteron
• uljno-vodena emulzija
• prethodno napunjen aplikator
• 1,125 g gela – 90 mg progesterona
• diosgenin iz Meksičkog yam-a
• lipofilna suspenzija
• sadrži policarbofil – bio-adhezivni polimer
• 3-4 dana u rodnici
• stabilan i netoksičan
Izravan učinak progesterona
• Direct delivery from vagina to uterus
– First-pass uterine effect
1 hour
2 hours
3 hours
Time
4 hours
Penzias AS & Alper MM. Repro BioMed Online 2003
Razina progesterona u endometriju i krvi
ng/ml
Razina u serumu
p<0,05
80
ngP/mg protein
Razina u endometriju
p<0,05
16
70
14
60
12
50
10
40
8
69,7
30
6
20
4
10
2
11,9
Vag. P
11,5
1,4
IM P
Vag. P
IM P
Milles, FS, 1994.
Potpora žutom tijelu u IVF-u: metaanaliza
9 istraživanja - usporedba
Crinone 8%
vag. gel
CPR
Utrogestan vag.
3x200 mg
IMP4 – 50 mg
0,91 (CI 0,74-1,13)
USPOREDIV
UČINAK
OPR
0,94 (CI 0,71-1,26)
Zarutskie, FS, 2009.
IMP4 /Crinone 1 ili 2x dnevno
IMP4 /Crinone 1x dnevno
ISTI
EFEKT
Dal Prato i sur. Repr.Bio.On., 2008.
Yanushpolsky, et al. Fert. Steril., 2008.
Podjednako učinkovit kao im. progesteron
u potpori žutom tijelu u IVF-u
22
Podjednako učinkovit kao im. progesteron u
potpori žutom tijelu tijekom u IVF-u
23
Veće stope implantacija i kliničkih
trudnoća u usporedbi s Utrogestanom
24
Jedini vaginalni progesteron s
jednokratnim dnevnim doziranjem
25
Pomoć žutom tijelu : metaanaliza 7 RCT
• usporedba različitih vrsta P4 – u IVF-u
%
Study ID
CPR
OR (95% CI)
Weight
Doody KJ
1,01 (0,80-1,29) 51,79
Gaber S
1,41 (0,84-2,35) 9,71
Simunic V
1,09 (0,65-1,81) 11,32
Kleinstein J
0,84 (0,54-1,32) 16,71
Ludwig M
1,74 (0,74-4,08) 3,27
Ng E
0,71 (0,22-2,25) 2,73
Tay PY
1,08 (0,48-2,41) 4,48
Overall (I-squared=0,0% p=0,671)
1,05 (0,88-1,25)
1
1
100
10
Polyzos, FS, 2010.
Pomoć žutom tijelu : metaanaliza 4 RCT
• usporedba P4 gel / mikroniz. tbl.
%
Study ID
CPR
OR (95% CI)
Weight
Gaber S
1,41 (0,84-2,35) 23,68
Simunic V
1,09 (0,65-1,81) 27,60
Kleinstein J
0,84 (0,54-1,32) 40,75
Ludwig M
1,74 (0,74-4,08) 7,97
Overall (I-squared=0,0% p=0,671)
1,12 (0,86-1,45)
1
vaginalete
1
gel
100,00
10
Polyzos, N. Et al. Fert. Ster., 2010.
Pomoć žutom tijelu : Crinone / i.m. progesteron
• 474 pacijentica < 40 g.
IVF rezultat
Crinone 8%gel
P4 i.m. 50 mg.
Porođaja
51,7%
45,4% *
Spontani ab.
4,7%
6,3%
* statistički značajno
Silverberg, K. Fert. Steril, 2012.
Usporedba različitih oblika P4: potpora CL u IVF-u
VEĆINA STUDIJA I METAANALIZA
IMP/P4 vag. Gel / P4 mikr. vag.
Endometrin / P4 prsten / DIDRO
Podjednaki uspjeh
OPR / Ab. spont.
Yanushpolsky; Kahramani; Khan; Dal Prato; Gibbons; Schoolcraft; Tay
Karande; Genesk; Doddy; Lan; Geber; Ng; Ludwig; Polyzos; Čanić
• svi oblici P4, put primjene, dozaža i trajanje → isti LBR
• samo koterapija ag GnRH – poboljšanje uspjeha → OR 1,19
van Linden, Cochrane SR, 2011.
IMP4 bolji od Crinona / uz antag GnRH
Kaser; Propst; Bahceci
Crinone bolji od IMP4 ili Utrogestana
Wang; Silverberg; Zarutskie
Pregnancy rates in ART
Pregnancy Rates
Pregnancy
Rates
Fresh IVF-ET
46.3
Fresh IVF-ET
47.6
Yanushpolsky et al, n = 215*
22
donor egg
donor egg
31
Gibbons et al, n = 72*
FET
I.M. progesterone
CRINONE
28
FET
Pessaries
31
Lan et al, n = 200#
30.9
Fresh IVF-ET
Fresh IVF-ET
33.1
Simunic et al, n = 266#
00
10
10
* ongoing pregnancy
# clinical pregnancy
20
30
20
30
Percentage
Percentage(%)
(%)
40
40
50
50
Yanushpolsky E et al. Fertil Steril 2008
Gibbons WE et al. Fert Steril. 1998.
Lan VTN. Repro BioMed Online. 2008.
30
Simunic V et al. Fert Steril. 2007
Kontroverze o potpori CL: vag. gel/IMP4
Niža razina P4 u serumu – isti endometrij i CPR
P4 u krvi
P4 gel 1/2x dnevno
IMP4 – 100 mg
35-60 nmol/L
200 nmol/L
endometrij
CPR
90 – 100%
In phase
isti
Gibbons, FS, 1998.; Toner, HR, 2000.
Visoki odnos E2/P4 u fazi CL – viši CPR
Dodatak E2 ne povisuje uspjeh
11 studija / 2524 pacijentice
Engnan, FS,2008.; Serna, FS,2008.; Kolibianakis, Cochrane,2008.
Značajno veće zadovoljstvo pacijentica s
lijekom Crinone® nego s
im. progesteronom
32
Značajno veće zadovoljstvo pacijentica s
lijekom Crinone® nego s drugim
vaginalnim progesteronskim pripravcima
33
Značajno veće zadovoljstvo pacijentica s
lijekom Crinone® nego s drugim
vaginalnim progesteronskim pripravcima
34
Zadovoljstvo pacijentica s potporom CL
100
%
10
Indeks zadovoljstva
9
90
8
C
80
70
DDG
P4V
Čanić, 2013.
60
50
40
30
20
10
CRINONE
DIDRO po
UTRO vag
UTRO po
IMP4
Učestalost spontanih pobačaja nakon IVF-a: usporedba
%
25
20
15
10
16,4
18,2
17,4
16,7
17,1
UTRO/V
CRINONE
DIDRO
5
IMP4
CRINONE
Yanushpolsky,2008/2010.
Šimunić,2007/2013.
Kontraindikacije za uporabu Crinone 8% gela
• alergije na progesteron ili sastojke gela
• rizik VTE
• krvarenje iz uterusa (suspektno)
• oštećena jetra
• rak (ili sumnja) dojke, uterusa ili jajnika
Nuspojave uz potporu CL: usporedba – subjektivno/objektivno
smetnja
utrog/po
utrog/vag
IMP4*
mučnina
25%
5%
18%
8%
1%
vrtoglavica
16%
5%
17%
7%
1%
glavobolja
9%
6%
12%
7%
3%
mastodinija
6%
5%
12%
9%
2%
abd. bol
3%
4%
4%
2%
0%
perineal.iritac.
-
14%
-
-
8%
svrbež vag.
-
28%
-
-
16%
crvenilo vag.
-
25%
-
-
18%
upala vag.
-
18%
-
-
13%
“clumping”
-
10%
-
-
26%
curenje
-
29%
-
-
7%
Ø spolni odnos 15%
32%
17%
13%
44%
UKUPNO
51,5%
62%
15%
18,3%
DIDRO
CRINONE
nakupljanje
22,6%
* IMP4 → lokalna bol 65% / upala-apsces 5%
Kada započeti potporu CL?
Zaključak svjetske literature –
prerani početak ubrzana maturacija endometrija
OPTIMALNO
24 do 48 sati nakon
aspiracije oocita (OPU)
Koja je optimalna doza lijekova potpore CL?
• HCG 1500 i.j./dnevno – svaka 3 dana
• P4 IM 50 mg/dnevno – svakodnevno
• Utrogestan per os – slabiji učinak na endometrij (ne
preporučuje se)
• Utrogestan vaginalno 600 mg/3x 200dnevno / svakodnevno
• Didrogesteron per os 30 mg (3x10 mg dnevno) –
svakodnevno
• Endometrin vaginalno 200-300 mg (2-3x100 mg) dnevno –
svakodnevno
• Crinone gel 90 mg vaginalno jednokratno – svakodnevno
Yaniskipolsky,2011.
- za FET iste doze / donacija oocita – dvostruka doza
- nije potrebo određivati P4 u krvi
Alsbjerg,2012.
Potpora CL u MPO: dodatni lijekovi
E2
Usporedba
događaj
E2+P4 / samo P4
CPR
1,19 (0,74-1,90)
E2+P4 / samo P4
OPR
1,37 (0,81-2,30)
CPR
1,16 (0,94-1,44)
CPR
1,50 (1,05-2,13)
KO
RTI DXM+P4 / samo P4
KO
STE DXM+P4 / samo P4
RO
(samo IVF)
IDI
ag Ag GnRH+P4 / samo P4 LBR
(single)
Gn
RH Ag GnRH+P4 /samo P4 LBR
(mult.)
OR
1,19 (5-32)
+19%
1,18 (8-28)
+18%
van den Linden, Cochrane DSR, 2011.
Češće i ranije krvarenje uz Crinone u odnosu na IMP4
40-60%
P4
C
25%
IMP4
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
OPU
5 tj.
6 tj.
Pauzias, RBMO, 2003.
Yanuskpolsky, 2008, 2011.
Češće krvarenje u fazi CL – ne umanjuje OPR
• uz P4 vag. (gel) dvostruko češće LPB i ranije 5 dana
• u ciklusima IVF s trudnoćom → ista učestalost
• LPB ne utječe na uspjeh IVF-a
• dodatak E2 (uz P4 gel) manje LPB ali isti OPR
42
Yanushpolsky, 2011.
Krvarenja – LPB u fazi CL prije HCG testa
ciklusa %
CRINONE
80
IMP4
71%
70
65%
60
50
40
30
42%
27%
33%
20
10
6%
Yanushpolsky, 2008.
Dal Prato, 2008.
Propst, 2001.
Vaginalno krvarenje u FCL
Učestalost ranih krvarenja: uz trudnoću podjednaka
% pacijentice
60
P4 vag. gel
IMP4
50
40
30
54,5%
38,1%
20
33,2%
21,9%
10
25,7%
18,6%
sve
ne TR
TR
sve
ne TR
TR
Yanushpolsky, FS, 2011.
Vaginalno krvarenje prije
utvrđene trudnoće
• The only clinically significant side effect observed in the
Chinese study was vaginal bleeding (44%) before day 14
after embryo transfer
• Similar finding (42%) was observed in Western population
(Yanushpolsky et al 2007)
Bleeding rates before
the first pregnancy test
Ongoing pregnancy rates
Crinone 8%
IM Progesterone
P
42%
27%
0.02
47.6%
46.3%
0.84
Yanushpolsky et al. Fert Steril. 2008/2011.
45
Krvarenje u ranoj trudnoći
IVF-ET
60
% of Patients
50
40
30
54%2
42%1
27%1
20
10
0
15%2
Crinone® 8%
IM
(progesterone gel) Progesterone
(n=105)
(n=110)
Vaginal
Suppositories
(n=100)
1. Yanushpolsky E et al. Fertil Steril. 2008;89:485-487
2. Richardson TA et al. Fertil Steril. 2001:S167.
IM
Progesterone
(n=217)
46
ZAKLJUČCI
• Crinone vaginalni gel je pouzdana pomoć CL
• jednako učinkovit HCG-u, P4 – i.m.
• bolja učinkovitost od P4 – oralno
• jedini preparat – jednokratna dnevna primjena
• pacijentice su značajno zadovoljnije nego kod primjene
drugih preparata
• 30% pacijentica ima zanemarive lokalne nuspojave
• počinje se 24-48 sati nakon ASP. – kroz 6 tj.
• Crinone gel treba biti prva linija lijekova za
pomoć CL