Transcript Fexofenadine

Fexofenadine
강경태
(Fexofenadine HCl)
HO
OH
N
HCl
O
OH
Fexofenadine HCl
品 名
Fexofenadine HCl
日本 특허 만료 현황
물질．제법
2014. 06. 21
용도
2016. 01. 26
복합제
2014. 02. 14
2011 年 매출
비고
425 miliion dollar
API
제품정보
성분
Fexofenadine HCl
성상
연분홍색의 긴 타원형의 필름제피정
항히스타민작용
작용 기전
선택적으로 히스타민 H1수용체 억제
항염증 작용
알레르기 염증과 관련된 세포로부터 mediator 유리 억제
효능·효과
알레르기성 비염과 관련된 증상의 완화
펙소페나딘은 테르페나딘의 약물학적으로 유용한 생체 내 대사물
용법·용량 12세 이상 소아 및 성인: 1일 1회 1정
펙소나딘정의 경우 용량에 따라 적응증이 구분됨
나라
일본(日本醫藥品集)
캐나다(CPS)
프랑스 (VIDAL)
영국 (ABPI)
우리나라(허가증)
미국(PDR)
용량
적응증
Fexofenadine 60mg b.i.d
알레르기성 비염,두드러기
Fexofenadine 60mg b.i.d or 120mg q.d
알레르기성 비염,두드러기
Fexofenadine 120mg q.d
알레르기성 비염
Fexofenadine 180mg q.d
알레르기성 두드러기
Fexofenadine 60mg b.i.d or 180mg q.d
알레르기성 비염
Fexofenadine 60mg b.i.d
두드러기
항히스타민제 분류
1세대
히스타민
수용체
작용
지속시간
경쟁적 억제제
(고용량의 히스타민에 의해
쉽게 떨어짐)
짧다
졸음, 진정, 무력감
중추신경에 →운전하는 성인에 제한
대한 영향
종류
2세대
비경쟁적 억제제
(쉽게 떨어지지 않음)
3세대
2세대 항히스타민제
활성 대사체
(간에서 대사되지 않음)
길다
(하루 한번복용)
중추신경계로 침투가 제한
→진정작용↓
•Hydroxyzine(유시락스)
•Terfenadine
•Mequitazine (프리마란)
•Cetirizine(티리진.지르텍)
•Triprolidine (코스펜에이)
•Loratadine(클라리틴)
•Pheniramin
•Ebastine(에바스텔)
Fexofenadine
(펙소나딘,알레그라)
Descarboethoxyloratadine
항히스타민제의 비교
Chlorpheniramine
1
4mg,4~6h마다
Diphenhydramine
25~50mg, 4-6h마다
Loratadine
2
10mg 하루한번
졸리움
항콜린작용
++
+++
+++
++
0,+(고용량)
+
Cetirizine
+/-,
10mg 하루한번
+(고용량)
+
Fexofenadine
3
120mg 하루 한번
180mg 하루 한번
Desloratadine
5mg 하루한번
0
0
0,+(고용량)
+
+++= 높음: ++ =중간정도; += 낮음; 0= 영향이 없음; +/-= 낮거나 없는 경우
J Allergy Clin Immunol 2003; 111 ;S 835~42
펙소나딘정의 특장점
신속 강력한 효과
•1일1회1정(Fexofenadine 120mg)복용으로
알레르기비염 증상을 유의적으로 개선
알레르기비염환자의 삶의 질,업무생산성 향상
★
권장용량이상에서도
정신운동과 인지기능에 영향을 미치지 않음
뛰어난 안전성
Histamine
O
N
HN
OH
NH 2
Histidine
Decarboxylase
histidine
NH
H 2N
N
histamine
Autacoid 로 분류
- 체내 물질이 스스로 약리작용을 갖는다는 의미
동 식물, 세균 및 인체의 각 기관에 광범위하게 존재
비만세포와 포유동물의 조직에 분포하며 염증반응, 순환기계의 조절작용
신경 전달물질로서의 역할 등 여러 체내 작용에 관여함.
Histamine Receptor
H1 Histamine Receptor
H1 수용체를 자극하면
소화관, 자궁 및 기관지 평활근의 수축이 일어나
고 혈관 투과성 및 점액분비가 증가.
H2 Histamine Receptor
H2 수용체를 자극하면
위산분비 및 심박수 증가.
H3 Histamine Receptor
H3 수용체는 중추신경계에만 존재
히스타민의 합성과 유리를 조정하는 것으로 생각
H4 Histamine Receptor
소염제 및 진통제로 연구 중.
IgE : Immunoglobulin E
H1 Receptor Antagonist
1980년대 후반 비진정성 항히스타민제 terfenadine 과 astemizole 은
약물의 심실빈맥 등과 같은 심혈관계 심각한 부작용이 보고됨
1997년- terfenadine 1999년 astemizole 의 시장 퇴출.
구조와 심장질환의 연관성 연구.
- hERG channel
- QTc interval
안정성 약리평가
호흡기
hERG
중추신경계
각 기관의 약물 부작용을
검색하는 시험법.
심혈관계
The Human Ether –a-go-go-Related Gene
hERG
hERGK+
K+channel
channelbinding
bindingassay
assay
: Patch
: Patchclamp에
clamp에의한
의한hERG
hERGK+
K+channel
channelassay
assay
hERG
hERGgene
gene을을발현시켜
발현시켜cell
cellline
line의을사용을
사용을많이함.
많이함.
비용이
유지가능
비용이비싸지만
비싸지만안정된
안정된시험
시험계를
유지가능
hERG 를 통해 in vitro 를 확인 QTc interval 을 통해 in vivo 확인
A : Aromatic Benzhydryl region
B : Basic piperidine region
C : Lipophilic tail portion
Terfenadine
Fexofenadine
2o hydroxyl group 과 t-butyl 은 hERG 와 H1 binding 에 큰 영향을 주지 않음
Benzhydryl region 은 hERG 와 H1 binding 에 모두 영향
3o amine 의 제거 및 변화 는 hERG 와 H1 binding 모두 감소
Region C
Phenyl 이 아니어도 됨
Ester - H1 binding 낮아짐
chain 의 길이 : 크게 차이 없으나 길어질 짧을수록 나아짐
Terfenadine 은 patch clamp assay 를 사용했을때 강력한 hERG blocker
terfenadine carboxylate 는 in vitro와 in vivo 에서 비활성이며
우수한 항히스타민 활성을 나타냄.
Terfenadine analog 中
Carboxylic acid 를 가질때 hERG activity 및 antihistamine activity 가 우수
Merrell Dow Pharm사
CO2 H
Cl
Cl
OAc
O
1
4
OAc
Cl
O
3
OAc
5
2
OH
NH
OAc
N
N
HO
O
O
6
HO
HO
8
7
CO2 H
CO2 H
N
O
N
O
HO
HO
10
9
CO2 H
HCl
N
OH
HO
11
1.LAH,THF,rt, 2h
CO2 H
O
R
O
O
OH
R
OAc
2.AcO2,Pyridine,
overnight
R
OH
H
O
H
R
H
R
H
H
O
O
O
O
R
O
O
R
O
O
O
R
O
OH
Friedel-Crafts
Acylation
Cl
Cl
OAc
O
4
OAc
AlCl3, CH2Cl2,0oC, 2h
3
Cl
O
5
즉, Lewis acid cat. 존재하에 acyl halide 나 anhydride 를 사용하여 aromatic 이나
Aliphatic 에 keto group을 도입하는 반응.
R group 이 전자가 풍부한 alkyl group 일 수로 반응성 큼
( = -OH, -NH2)
R group 이 Electron withdrawing gourp 이라면 acylation 되지 않음
( = -NO2, -CX3)
Reactivity of acyl halide I > Br > Cl > F
(Friedel-crafts alkylation 과는 반대)
Finkelstein Rx & SN2
NH
OAc
OAc
N
HO
O
Cl
6
HO
O
5
KHCO3, cat.KI
TOL, H2O,ref, 72h
7
Finkelstein Rx
- Halogen exchange reaction
Alkyl chloride 와 bromide 를 15wt% NaI in ACT 에서 reflux 하면 좋은 수율의
alkyl halide 를 얻을 수 있음
Hydrolysis
OH
OAc
N
N
O
O
10%aq. NaOH
HO
HO
MeOH, ref, 1.5h
7
8
Swern Oxidation
MC 용매하에서 TFAA or oxalyl chloride 를 이용하여 1차 or 2차 alcohol 을
aldehyde 및 ketone 으로 oxidation 하는 반응
O
OH
(COCl)2,DMSO,MC
-55oC, 30MIN, then TEA
N
N
O TFAA or (COCl)2 가 폭발적으로 반응 O
Sovent 가 없으면 DMSO 와
HO
HO
- 일반적으로
MC 많이 사용
8
TFAA 사용시 -30℃ 이하에서 안정
-30 ℃ 이상에서는 Pummerer Rearrangement 를 통해 side Rx
Oxalyl chloride 사용시 -60℃ 이하에서 안정
일반적으로 -78℃ 에서 반응 진행
TFAA 반응에 비해 side reaction 이 적어 선호.
Key point.
저온에서 반응 시작
Alcohol 을 천천히 넣어야 함
그 이후에 3차 amine 을 넣어야 함
Substrate 의 hindrance 는 oxidation 에 아무런 영향을 주지 않음
Oxidation
CO2 H
O
N
O
N
HO
O
R
H
H
HO
KMnO4,ACT
1N HCl,rt, 6h
O
OH
R
H
O MnO
3
9
R
OH
H
O
O
O
O
Mn
O
R
OH
Reduction
CO2 H
CO2 H
HCl
N
N
1.NaBH4, NaOH, H2O
EtOH, rt, pH 7~8, 3.5h
O
OH
HO
HO
2.HCl
10
H
CO2 H
CO2 H
N
N
O
HO
CO2 H
N
O
HO
OH
H
HO
McGill University
CO 2H
CO 2Me
Br
HO
Br
NH
HO
CO2 Me
CO2 Me
HO
MsO
CO2 Me
CO2 Me
N
N
O
HO
HO
CO2 H
HCl
N
OH
HO
11
Esterification & Methylation
CO 2H
1. MeOH,TMSCl,rt,15h
Br
2. NaH,THF,MeI,rt,15h,71%
Br
MeO
H
O
OH
O
Br
CO 2Me
O
Br
Si Cl
MeO
MeOH
O
Br
O
Si
O
Br
Si
O
O
Br
Si
O
H
MeI
H
O
O
Br
O
Br
O
O
Br
O
O
Br
O
Sonogashira Rx
CO 2Me
Br
CO2 Me
HO
Pd(PPh3)4,CuBr2,TEA
ref, 3.5h, 97%
HO
Aryl, vinyl halide 와 terminal alkyne에 Cu-Pd cat. 이용하여 coupling 하는 반응
Mesylation
CO2Me
MeSO2Cl,pyridine,MC
CO2Me
rt.20h
HO
MsO
N-Alkylation
NH
CO2 Me
HO
N
CO2 Me
HO
MsO
K2CO3,AN
ref,72h, 75%
Hydration
CO2 Me
CO2 Me
N
HO
Hg(II)O, H2SO4
H2O, MeOH,55oC,75%
N
O
HO
Reduction
CO2 Me
CO2 H
HCl
N
O
HO
1.1.5 eq NaBH4,MeOH,rt
20h, 95%
2. 1N NaOH/MeOH, 1:1(v/v),
76%
N
OH
HO
11
Sandoz
N
N
NH
Cbz
HO
EtO2 C
EtO2 C
NH
O
Cl
O
N
O
O
CO 2H
CO2 H
Br
N
N
O
HO
Cbz
O
HO
Cbz-Protection
O
O
O
O
N
O
N
NH
EtO2 C
N
Cbz
EtO2 C
TEA,THF,rt
99%
EtO2 C
EtO2 C
O
O
O
N
O
O
N
O
O
O
EtO2 C
O
N
O
Cbz
Grignard Rx
N
EtO2C
Cbz
PhMgBr,THF
-20oC, 73%
N
HO
Cbz
Deprotection
N
NH
Cbz
5% Pd/C, H2
EtOH, rt, 88%
HO
HO
N-Alkylation & Finkelstein Rx
NH
O
Cl
HO
HO
NaHCO3,KI,DMF,94%
O
N
O
O
Dioxolane hydrolysis
O
N
66% aq, HOAc
105oC, 93%
O
HO
N
O
HO
H
R
H
O
R
O
O
H
O
R
O
R
R
H
O
R
OH
O
H
H
R
OH
O
OH
O
O
H
H
O
R
HO
O
H
O H
O
H
O
OH
OH
CO2 H
CO 2H
N
Br
N
O
HO
OH
NaH,THF,rt,then
t-BuLi,-72oC, 60%
HO