Transcript 3-1 - 생물화학공학연구실

Chapter 3 경피약물전달기술
제 1 절 경피약물전달기초기술
충북대학교 화학공학과 촉매공학연구실
한국화학연구원 석유대체연구센터
박헌수
목차
제 1 절 경피약물전달 기초기술 (이봉용, 엄기안, 황용연 / SK 케미칼 생명과학연구소)
1 - 6 용어해설
1 - 1 서론
1 - 2 피부투과의 기본원리
1 - 3 수동적 경피약물전달시스템
1 - 3 - 1 DIA 형태
1 - 3 - 2 저장고형
1-4
1
1
1
능동적 경피약물전달시스템
– 4 - 1 에너지 적용 능동적 TDS
– 4 - 2 최소침습능동 TDS
– 4 - 3 각질층제거 능동 TDS
1 - 5 결론
1 - 7 참고문헌
1-6 용어해설
1. 경피약물전달시스템 (TDS : Transdermal Drug Delivery System, TTS :
Transdermal
Therapeutic System) : 피부를 통하여 약물을 몸 안으로 전달시키는 기술 주사제나
정제에
비하여 환자가 스스로 사용하기 편리하고, 약물의유효혈중농도를 지속적으로 유지할
수 있으며,
위장관 부작용을 줄이는 장점이 있음.
2. 흡수촉진제 (penetration enhancer) : 피부의 흡수장벽에 영향을 미쳐 약물의
피부투과도를
촉진시키는 물질 자체는 약물학적 작용이 없어야 하고, 각질층의 생화학적 성질을
가역적으로
변화시킴으로써 약물의 흡수를 촉진시킴. 시판제품에 사용 중인 흡수촉진제의
종류로는 알코올,
다가알코올, 지방산 및 유도체, 계면활성제, 정유 등이 있음.
3. 니오솜 (niosome) : 물에 분산된 비이온성 계면활성제가 스스로 집합하여 형성된 소포,
인지질로 형성된 리포솜과 구조적으로 유사함. 소포 내에 약물을 함유시켜 약물의
용해도를
증가시키거나 체내로 약물을 전달하기 위하여 사용됨.
1-6 용어해설
5. 전기이동 (electromigration) : 전기장을 적용하면 동일하게 하전된 물질이 정전기적
반발력
으로 이동하는 현상. 이온도입법은 하전된 약물에 동일한 전하의 전기장을 적용하여
정전기적
반발력으로 약물을 이동시켜 약물의 피부투과를 증가시킴
6. 미소전자기계시스템 (MEMS, micro-electromechanical system) : 마이크로칩을 내장한
초소형의 지능형 자동탐지장치 또는 그 기술.
7. 미세가공 (microfabrication) : 집적회로나 MEMS 등과 같이 마이크로 수준의 장치를
제조하는 기술. 주요기술로 광신각, 스테레오식각 및 자기도입화분자 등이 있음.
경피약물전달
시스템 중 마이크로니들을 미세가공으로 제조함.
8. 부갑상선호르몬 (parathyroid hormone) : 부갑상선에서 분비되고 84개의 아미노산으로
구성된 폴리펩티드 호르몬. 부갑상선호르몬은 혈중 칼슘농도가 떨어지면 뼈로부터
혈중으로
칼슘을 방출시키고, 신세뇨관에서 활성형 비타민 D의 합성을 증가시켜 이것에 의한
장관에서
1-1 서론
 경피약물전달시스템
- 피부를 통해 약물을 전달시키는 기술
- 특장점 : 복용편이성, 일정 약물농도 유지, 위장관 부작용 감소, 간 초회통과의 우회
등
- 1980년대부터 상업화
- 피부를 통과해야 하는 한계로 인해 적용가능 약물의 종류에 제한
- 미국 FDA 허가 의약품 : 15종 약물, 40개 제품이 전부
- 2003년 현재 매출액 1조 넘는 약물 : 3종 정도에 불과
• 펜타닐
• 나이트로글리세린
• 에스트라디올
 최근
- 복용편이성 및 부작용 감소에 적합한 약물전달시스템 수요 증가
- 경피제 적용 질환군도 중추신경계, 천식 및 요실금 등 다양해짐
- 과거 수동적인 경피약물전달시스템의 한계 극복하기 위해
• 전기적, 공학적 기술을 적용한 시스템 개발
• 상업화 성공, 개발 완료 후 임상 진행
 경피약물전달시스템 기술부분 고찰 및 향후 경피제 방향에 대해 전망
1-2 피부투과의 기본원리
 피부 : 외부환경으로부터의 보호, 노폐물배출, 체온유지, 비타민 D3 합성, 영양성분 저장
및
외부자극감지 등의 기능을 가짐
 피부의 구조 : 표피, 진피, 피하
- 표피 : 각질층, 투명층, 과립층, 유극층, 기저층
- 진피 : 모세혈관, 신경말단, 한선, 모낭
- 피하
 각질층
- 죽은 세포로 구성, 두께 약 15 ㎛에 불과함
- 납작하고 케라틴화된 세포층 15 ~ 30 개가 쌓여있고 밀도가 약 1.4 g/cm2
- 약물 피부투과의 속도결정 단계로 작용
 각질층 이하 표피층과 진피로의 약물확산은 용이함
 각질층 통과가 경피약물전달시스템의 가장 큰 장벽
1-2 피부투과의 기본원리
1-3 수동적 경피약물전달시스템
 기술적으로 수동적 · 능동적 경피약물전달시스템으로 나누어 짐.
1-3 수동적 경피약물전달시스템
 제조·생산이 용이  그동안의 대부분 제품들에 적용된 대표적, 전통적 기술
 피부투과는 약물의 물리화학적인 성질에 주로 의존하는 수동적인 방법
 선택할 수 있는 약물의 종류가 한정적인 단점
 통상적인 수동적 TDS에 적합한 약물 선택 기준
- 분자량 < 500 g/mol
- 녹는점 < 200 oC
- 유수분배계수 1 < logP
- 1일 투여용량 < 20 mg
 유효한 혈중농도 확보를 위한 약물의 피부투과를 증가시키기 위해서는
- 경피제와 피부 사이 농도 기울기 증가
- 화학적 흡수촉진제 첨가
- 약물의 화학적 수식을 통한 지용성의 증가
- 피부친화성 물질로 캡슐화하는 등의 방법 사용
 기술보유 제약사 : 노바티스, J&J, 3M, 노븐, LTS 로만, 슈바르츠, 왓슨 등
 수동적 TDS는 일반적으로 구조에 따라 DIA 형태와 저장고형으로 분류
1-3-1 DIA 형태
 DIA (Drug in Adhesive) : 점착성 고분자기질 내에 약물을 함유한 형태
- 층의 개수에 따라 단일층 DIA, 다층 DIA로 세분
- 일부 제품은 테두리에 약물을 함유하지 않는 점착층 가짐 (피부에 대한 점착력 유지)
- ‘도스 덤핑’현상 없음
- 고분자기질의 물리화학적 성질에 따라 대게 1차 속도를 따름
- 약물 방출, 피부점착 등 주요 역할을 하는 점착성 고분자 선택이 개발과정 중 중요
요인
 현재 사용되는 점착성 고분자
- 아크릴계, 실리콘계 및 폴리아이소뷰틸렌(PIB)계
- 다양한 피부조건에서 점착성, 피부에 대한 무자극성, 적당한 약물 방출, 약물과
상호작용
고려하여 선택
 제조하기 용이하고 생산설비가 간단  상업적으로 유리
 현재 경피제 의약품의 대부분은 DIA형
 국내에서도 시판
1-3-1 DIA 형태
 대표적 제품
- Ortho Evra : 노렐제스트로민/에티닐에스트라다이올 - 피임 - J&J
- Deponit : 니트로글리세린 - 협심증 - 슈바르츠
- CombiPatch : 에스트라다이올/노레틴드론 - 호르몬 대체 - 아벤티스
- Oxytrol : 옥시뷰티닌 - 요실금 - 와트슨
 최근 미국 FDA 허가 받아 시판 중인 제품
- Hokunalin : 톨로뷰테롤 - 천식 - 애보트
- EMSAM : 셀레지린 - 항우울증 - BMS
- MethyPatch : 메틸페니테이트 - 과다행동장애 - 샤이어
- Neupro : 로티고린 - 파킨슨 - 슈바르츠
 국내 제품
- 트라스트 : 피록시캠 - 관절염 - SK 케미칼
- 케토톱 : 케토프로펜 - 관절염 - 아모레퍼시픽
- 니코스탑 : 니코틴 - 흡연 - 삼양사
1-3-2 저장고형
 저장고형의 경피제는 저장고 내에 약물을 다량 함유하고 방출조절막을 통해 그
방출속도를
조절하는 형태  막조절형 경피제
 저장고의 형태
- 액상저장고 : 용액이나 겔상
- 고상저장고 : 반고형상 기질형태
 다공성 방출조절막
- 약물을 0차 속도로 방출  개인간 피부 차이의 영향을 적게 받는 장점
- 일정한 혈중농도 유지가 필수적인 약물에 적용 (호르몬, 협심증치료제 등)
 단점
- 방출조절막에 작은 손상이 생기면 과량의 약물이 방출 (도스덤핑) 초래
- DIA형에 비해 제조방법, 생산설비 복잡해 비용 많이 소요
- 한정적인 수동적 경피약물전달시스템 제품에 적용
 대표적 제품
-
Estraderm : 에스트라다이올 - 폐경 - 노바티스
Andro patch : 테스토스테론 - 성선기능저하 - GSK
Catapres-TTS : 콜로니딘 - 고혈압 - 뵈링거 잉겔하임
Transderm-Nitro : 니트로글리세린 - 협심증 - 노바티스
Prostep : 니코틴 - 흡연 - 와이쓰
1-4 능동적 경피약물전달시스템
 수동적 경피약물전달시스템의 피부투과 한계를 극복하기 위해 에너지 적용, 물리적 천공
등의
적극적인 방법을 적용한 기술
 기존의 한정된 저분자 약물에만 적용  거대분자약물 전달방법 고안 필요성
 이온영동과 같은 기술 100년 전부터 연구. 일부 기술은 최근에야 경피제 분야에 적용
 고려해야 할 사항
- 전기적, 공학적 기술을 인체에 적용  안전성 확보
- 어렵고 복잡한 기술, 새로운 생산설비  최종제품 가격상승  경제성 평가
 능동적 경피약물전달시스템 분류
- 에너지를 적용하여 약물의 에너지를 증가시키는 기술
- 물리적인 힘으로 약물의 각질층 투과
- 각질층을 제거
1-4-1 에너지 적용 능동적 TDS
 전기, 소리, 열에너지 적용된 능동적 경피약물전달시스템의 기술
 이온도입법, 전기세공도입법, 초음파도입법, 열도입법
 이온도입법 : 0.5 mA/cm2 이하 미세전류 적용하여 반대로 하전된 약물을 정전기적
반발력을
이용하여 피부로 투과시키는 기술
- 주요 기전인 전자이동 이외에 전류에 의한 피부투과도 변화 및 전자삼투에 의해
피부투과 증가
- 약물에 직접적으로 작용
 전류 조절 통한 약물전달속도 조절 용이, 환자 상태나 신체리듬에 따른 주기적 전달
가능
- 전하가 있는 저분자약물, 펩티드가 적당
- 피부투과장벽을 완전히 회피하는 것이 아님
 분자량 10 kDa 미만인 약물을 유효한 속도로 투과 가능
- 선도적 회사
• IONSYS : 펜타닐 - 수술 후 통증 - 알자사 (현 J&J)
• Lidosite : 리도카인 - 국소마취 - 바이테리스
• Numby Stuff : 리도카인 - 국소마취 - 이오메드
1-4-1 에너지 적용 능동적 TDS
1-4-1 에너지 적용 능동적 TDS
 전기세공도입법
- 100 ~ 1000 V의 고전압을 1 ~ 수백 밀리콘의 짧은 시간동안 피부에 적용
 피부투과도 증가
- 지질이중층에서 형성된 수용성 경로를 통한 확산 및 하전된 약물의 반발력에 의한
이동이
주요기전
- 이온도입법과 같이 전기적 에너지 사용하지만 전류 세기, 시간의 차이
- 고전압 적용으로 안전성 측면에서 문제의 소지 있음
 초음파도입법 ( 포노포어시스 )
- 100 kHz 이하 저주파 소리에너지를 적용하여 형성된 미세공과 조직 내 형성된 거품의
진동으로 피부투과도 증가
- 손트라메디칼사의 SonoPrep라는 기반기술 개발하여 의료기기로 허가받음
 리도카인, 인슐린, 백신에 적용하기 위한 연구단계
- 에너지 강도에 따라 두드러기반응, 열화성 등의 안전성 위험 지적
1-4-1 에너지 적용 능동적 TDS
1-4-1 에너지 적용 능동적 TDS
 열도입법
- 인체에 안전한 수준의 열을 가해 경피제 중 약물의 활성과 피부 투과성을 증가
- 수동적 경피전달시스템과 결합
• 보다 빠른 속도로 약물을 흡수 가능
• 열에 의한 근육이완, 통증완화 등의 부가적 효과
- 열 방생원은 주로 철의 산화반응열
- 피부에 가해지는 온도는 저온화상을 방지하기 위해 약 40oC 이하로 조절
- 자르사가 독보적인 기업
• CHADD (Controlled heat-assited drug delivery)라는 기반기술을 적용
• Synera (리도카인/테트라카인 - 국소마취), Thermoprofen (케토프로펜 - 관절염)
등을 개발
1-4-2 최소침습능동 TDS
 최소침습능동 TDS : 기존 주사의 침투성 개념을 경피제에 채용하되 가장 중요한
장벽만을 최소로
투과하는 기술
 주사처럼 물리적으로 피부를 관통하지만 통증, 출혈 없이 각질층만을 관통하거나,
고속으로
피부를 통과하는 방법
 마이크로니들
- 미세한 바늘로 조직손상없이 표피를 천공하여 형성된 미세공을 통해 약물 투과
- MEMS에서 발전한 미세가공기술을 차용
- 경피약물전달시스템의 유망한 기술로 학계, 제약업계의 주된 관심
- 장점 : 투과 깊이는 100 ~ 200 ㎛로 진피까지 도달하지 않아 통증, 출혈이 없고
각질층을
물리적으로 천공하므로 약물의 피부투과가 확실함
- 개발시 주요 이슈 : 사용되는 소재, 바늘의 구조 및 제조방법
- 알자사에서 맨 처음 Macroflux 라는 이름으로 개발
- 현재 3M, P&G 등에서 기반기술을 확보하고 백신, 단백질약물에 적용하여 개발중
1-4-2 최소침습능동 TDS
 초고속 TDS ( 제트주입기 )
- 압축스프링, 압축공기를 사용하여 피부에 >100 m/s의 초고속으로 투과시키는 기술
- 이미 다수가 상용화됨
- 액상, 분말상태 모두 전달이 가능
- 단백질, DNA 등 거대분자의 피부 전달 가능
- 분말상태 약물은 용량의 한계
- 고속에서의 약물안정성 확보 필요
- 대표적 제품
• Vitajet : 인슐린 - 당뇨 - 바이오젝트
• Serojet : 성장호르몬 - 왜소증 - 세로노사
• ZipTip : 성장호르몬 - 왜소증 - 화이자사
- 아직 인슐린, 성장호르몬에 한정되어 있지만 향후 백신, 단백질, 항체분야의
약물적용 유망
1-4-2 최소침습능동 TDS
1-4-3 각질층제거 능동 TDS
 피부장벽 극복하는 가장 단순한 방법 : 각질층(SC) 제거 능동 TDS
 일부기술은 편이성, 재현성, 환자순응도 부족으로 환자 스스로 사용 어려운 경우 있음
 최근 기술은 임상시험 중인 것도 있음
 레이저 제거
- 조직단백질이 흡수하는 2,940 nm 또는 조직수분이 흡수하는 2,790 nm 레어저
에너지로
각질층을 제거하는 기술
- 기술적으로는 가능
- 안전성 측면 문제, 레이저 발생기기의 고가문제로 병원용에 한정되는 단점
 고주파열 제거
- 무선주파수로부터 발생한 열을 이용하여 통증없이 순식간에 각질층을 제거하고
미세통로를
형성시키는 기술
- 알티 세라퓨칙사는 PassPort라는 기반기술에 백신, 인슐린 및 부갑상선호르몬을
적용
- 트랜스파마사는 ViaDerm 기술에 부갑상선호르몬, 성장호르몬을 적용하여
1-4-3 각질층제거 능동 TDS
1-5 결론
 경피약물전달시스템 : 수동적  능동적 으로 발전
- 피부장벽을 효율적으로 극복할 수 있는 기반 마련
 수동적 경피약물전달시스템
- 저분자약물에 대한 적용을 확대
- 일부는 능동적 경피약물전달시스템과 융합한 형태를 갖게 될 것
 능동적 경피약물전달시스템
- 거대분자약물에 대한 적용이 지속될 것
- 상품화를 위한 기술적 완성, 허가에 따른 위험의 회피가 중요 요소로 작용
 최근
- 저분자약물의 성장성은 한계에 직면
- 거대분자약물이 새로운 성장엔진으로 주목
- 거대분자약물은 현재까지 대부분 주사제형  복약편이성 개선측면에서 투여경로개선이
주요 해결과제
- 피부장벽을 효과적, 안전하게 극복
- 생물의약품이 신 약물전달시스템 제품으로 곧 환자들에게 다가갈 것으로 예상
 국내
- 세계적 수준의 수동적 경피약물전달시스템을 활용  신규약물에 적용
- 향후 성장동력인 생물의약품분야의 선점을 위한 능동적 경피약물전달시스템 상업화 연구 필요
1-7 참고문헌
1. Y. B. Schuetz, A. Naik, R. H. Guy, Y. N. Kalia, Expert Opin. Drug Deliv., 2(3),
533(2005).
2. S. E. Cross, M. S. Roberts, Current Drug Deliv., 1(1), 81(2004).
3. Greystone associates, Prescription Skin Patches; Products, Players and
Emerging
Therapies, (2005 March).
4. 최후균 외, 경피흡수제제, 신일상사(1999)
5. http://www.drugdeliverytech.com/