Transcript 경피약물전달용 마이크로니들시스템의 최근연구동향

경피약물전달용 마이크로니들시스템의
최근연구동향
충북대학교
화학공학과 화학공학 전공
신용화
PEL
Polymer Engineering Lab.
Contents
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용어해설
서론
마이크로니들시스템을 이용한 경피약물전달시스템
- 니들시스템을 이용한 약물전달의 최초 아이디어
- 조직화된 마이크로니들시스템의 출현 (1990년)
- 마이크로니들시스템
- 중공마이크로 주사니들시스템
마이크로니들시스템으로 인한 통증 감소
결론
PEL
Polymer Engineering Lab.
용어해설
패치체제
1. 피부를 통해 약물을 전달하는 방식을 이용하여 만들어진 제형. Monolithic, 약물저장형, Polymer
Matrix 등
2. 피부에 붙이는 형태의 제형.
1)카타 프라즈마 제형: 약물저장소와 패킹부분이 분리
2)플라스타: 약물저장소와 패킹부분이 결합
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초음파: 20 kHz이상의 음파. 피부에 매우 빠른 자극을 줄 수 있는 방법
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광파장효과: 초음파와 비슷하게 작용. 피부에 반복적인 자극을 주어 피부를 통한 약물의 투과도를
향상시키는 방법
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경피투과효율: 피부를 대상으로 약물의 전달을 확인하는 실험을 진행할 때 피부에 적용한 약물의
양을 A, 적용한 이후에 검출된 약물의 양을 B라고 하면, F=A/B x 100% 인 식을 이용하여 계산한
결과.
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활성이온 에칭법(RIE: reactive ion etching): 이온빔을 쏘아 stainless 강판 등의 형태를 만드는
방법. 동연합금, 알루미늄 합금, stainless 합금.
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프라임-플러스-부스트 방법: 항체의 발현을 알아보는 실험에서 처음 항원-항체반응을 하고, 반
복하여 항원-항체반응을 함으로써 좀더 확실한 결과를 얻어내는 방법
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랑게르한스세포: 인슐린을 분비하는 척추동물의 췌장 안에 흩어져 있는 내분비선조직. 신체의 혈
당량을 조절하는 매우 중요한 역할을 함.
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루시페라아제: 발광유전자
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3-1 서론
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약물투여 방법
1. 경구투여
2. 주사투여
3. 경피투여
경피투여 중, 약물릐 피부침투력을 증가시키기 위해 진행되는 연구
1. 화학적, 지질 침투증진제 개발
2. 전기장을 이용하는 방법: 이온도입법, 전기세공도입법
3. 압력파장 등의 응용: 초음파, 광파장효과
약물분자가 충분히 통과할 수 있는 큰 구멍을 만들기 위한 피부각질구조의 틈을
벌려주는 역할
마이크로니들시스템
1. 1970년 초에 제안
2. 1990년대에 구체화 – 거대분자인 인슐린 등이 훌륭하게 투과됨을 확인
3. 1998년도에 본격적인 연구 시작 – 미세가공기술 발전, 약물전달체계의 응용으로 연
구 전개
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Polymer Engineering Lab.
3-2 마이크로니들시스템을 이용한 경피약물전달시스템
3-2-1 니들시스템을 이용한 약물전달의 최초 아이디어
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210여년 전 E. Jenner는 백신의 기원이라 할수 있는 우두접종을 최초로 시도
Jenner는 우두를 라틴어로 Variolae vaccinae: 소의 천연두로 명명
예방접종(Vaccination)은 Jenner의 제자인 Denning이 만듦 (1803년)
우두백신을 접종하기 위해 피부의 표피층을 뚫기 직전까지의 깊이로 절개하여 고름
을 접종
현대의 거대분자약물의 경피약물전달시스템의 기본아이디어
3-2-2 조직화된 마이크로니들시스템의 출현 (1990년)
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동전크기의 원반 끝에 미세가공으로 크기 230 ㎛의 삼각형모양의 바늘침을 90개 정
도 제조한 후에 이를 병렬로 위치
전체 3,360개 정도, 즉 ㎠당 267개의 구멍이 생성되게 설계
PEL
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3-2 마이크로니들시스템을 이용한 경피약물전달시스템
3-2-3 마이크로니들시스템
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각질층의 두께: 10~20 ㎛
마이크로니들은 각질층의 두께보다 몇 배 더 길기 때문에 경피전달이 가능.
약 150 ㎛에 해당되는 길이의 바늘과 인체피부를 통한 in vitro 실험에서 투과가 4
배 증가함을 증명. 또한 거의 통증을 느끼지 않음.
마이크로니들: 실리콘을 재료로 마이크로 가공이나 MEMS를 이용하여 제작.
2000년 전후로 생체재료들을 이용하여 마이크로니들 제작.
최근에는 체액채취, 약물전달 등의 기능을 가지도록 고안됨.
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최근 연구되었던 마이크로니들 기술에 대한 비교
개발자명
구조 및 형태
재 질
장, 단점
외부 평면바늘: 암구형태의 피라미드형
길이: 50~200 ㎛
실리콘
DNA 백신제조 실험에서 효과
중공이 없슴
날카롭지 못함
외부평면 바늘로 긴 칼날형태
길이: 330 ㎛
티타늄
가볍고, 강하며 생체적 합성이 좋은 티타늄을 재료
중공이 없슴
Lin & Pisano
내부평면바늘
내경: 130~260 ㎛, 외경: 260~520 ㎛
길이: 5 ㎜
실리콘
흐름성과 조직투과력이 좋음
고통을 거의 주지 않음
Brazzle et al.
탑부분에 평탄부를 가지는 평면바늘
너비: 150㎛
길이: 6 ㎜
금 속
바늘을 위한 가장 적당한 금속 재료
팁이 매우 날카로움
전기영동형태의 투과가 가능
내부평면바늘
너비: 150㎛
길이: 700 ㎛
실리콘
매우 날카로움
채액 채취가능
외부평면바늘: 십자가형태의 단면
길이: 200 ㎛
실리콘
한쪽 옆부분이 잘려있다
복잡한 구조라 몰드를 이용한 제조가 어려움
외부평면바늘
실리콘, 금
속, 유리
사용가능한 재료의 영역이 광범위
외부평면바늘: 사각피라미드형
길이: 100~400 ㎛
고분자
경피투과시스템에 연구를 장기간 진행
중공이 없슴
비대칭형태의 외부바늘
길이: 400 ㎛
실리콘
디자인이 튼튼
팁이 날카로움
원형모양을 절단한 외부평면바늘
길이: 50~200 ㎛
실리콘,
고분자
고분자를 이용해 가격저렴
유연성을 가짐
벡톤디킨슨(BD)
Alza
Lebouitz &
Pisano
Griss & Stemme
McAlister et al.
3M
Nanopass
P&G
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Polymer Engineering Lab.
3-2 마이크로니들시스템을 이용한 경피약물전달시스템
(1) 실리콘 소재 마이크로니들시스템
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Henry: 경피약물전달체계에 응용하여 약물의 투과정도를 어느 정도 증진시키는지에
대한 연구
Results
1. Calcein의 피부투과율이 30배 이상 증가됨
2. 증진된 약물의 수송현상은 주사바늘과 피부 사이에 생성된 틈새 때문인 것으로 설명
3. Needle이 제거된 이후에도 막히지 않는 생성된 구멍을 통하여 약물의 전달률이 수십
배 증진됨을 확인
McAllister: 인슐린, 소혈청알부민 및 100㎜ 정도 크기의 라텍스 나노입자 등이 마이
크로니들시스템을 이용하여 훌륭히 투과됨을 확인
실리콘웨이퍼에 리소그래피와 활성이온에칭법으로 제조
Fig. 마이크로니들시스템으로 실리콘웨이퍼를
전자에칭에 의하여 제조된 150 ㎛ 크기의 마이
크로 니들다발시스템
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Polymer Engineering Lab.
3-2 마이크로니들시스템을 이용한 경피약물전달시스템
(2) 올리고핵산전달용 ‘패치와 함께 찌르는 방식’ 마이크로니들시스템
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Lin: Hairless guinea pig 피부에 비교연구 시행
1. 치올화된 인산의 올리고디옥시핵산을 이온도입법과 같이 적용
2. 이온도입법만을 적용
마이크로니들을 피부에 삽입하고 올리고핵산이 포접된 패치 겔제제를 덮는방식인데,
이때 이온영동을 패치겔제제의 상단에 장치한 형태
이온영동을 단독으로 응용하였을때와 비교했을 때 마이크로니들시스템을 사용한 경
우의 약물침투가 약 100배 이상 증진
피부조직학적 소견
1. 마이크로니들시스템 사용시, 올리고핵산이 약 700~800 ㎛ 정도의 깊이까지 전달
2. 마이크로니들시스템 미사용시, 피부의 아주 상단층에 낮은ㅇ도로 분포
3. 마이크로니들시스템 병용시, 약물의 농도증가, 전류의 증가 및 약물투여시간의 증가
등이 약물증가률을 증가
4. 데스모프레신과 사람의 성장호르몬에도 적용되서 비슷한 결과도출
알자사의 마이크로프로젝션 어레이 시스템
1. 재료: 스테인레스 강 또는 티타늄
2. 높이 430 ㎛, 면적 2 ㎠, 480개의 주사바늘
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3-2 마이크로니들시스템을 이용한 경피약물전달시스템
(3) 인슐린 전달용 ‘패치와 함께 찌르는 방식’ 마이크로니들시스템
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Martanto: 마이크로니들시스템을 고속도주사기를 사용하여 주입
인슐린 용액을 각 바늘상단부에 도포, 피부를 찌르고 4시간 동안 부착
직후 혈당레벨은 8%까지 감소, 대조군에는 혈당강하가 거의 없슴
인슐린의 농도를 상승시키거나 마이크로니들 삽입시간을 감소시킴에 따라 혈당 감소
스테인레스 강에 레이저로 제작
높이 1,000 ㎛, 105개의 주사바늘
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3-2 마이크로니들시스템을 이용한 경피약물전달시스템
(4) 단백질 백신전달체용 ‘약물 도포 후에 마이크로 주사바늘로 찌르는 방식’ 마
이크로니들시스템
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Maritato: 오발부민을 마이크로니들시스템 표면에 도포하고 마이크로니들에 항원을
코팅한 후 건조시켜 피부에 삽입 약물투여
삽입된 깊이는 평균 100 ㎛, 최대침투깊이는 300 ㎛
여러 농도로 마이크로니들의 수를 달리하여 항원 투여
니들표면으로부터 서방화되는 항원은 5초 이내에
20 ㎍의 양으로 투여
프라임-플러스-부스트 방법으로 측정결과
1. 마이크로니들 전달법과 피부내에 주사한 것이 유사
2. 동일 항원으로 피하 또는 근육내 주사에 비해 50배
이상의 효과
- 표피기저 내에 있는 랑게르한스 세포들의 항원성이 발헌하는데 기인한다고 해석
- 항원과 글루코사미닐 뮤라밀 디펩티드 보조제를 병용했더니 항체응답성이 증가
- 데스모프레신이 도포된 마이크로니들시스템으로부터의 경피전달에 대한 연구도
진행되어 우수함이 학인
티타늄판을 산용액으로 에칭, 높이 330 ㎛, 190개의 주사바늘
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3-2 마이크로니들시스템을 이용한 경피약물전달시스템
(5) DNA 백신전달체 ‘약물을 바늘에 침지시킨 후 미세 찰과상 만드는 방법’의 마
이크로니들시스템
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Mikszta: 마이크로니들시스템을 이용하여 플라스미드 DNA를 전달
마이크로니들시스템을 DNA용액에 침지하고 미세 찰과상을 일으킴
측정결과
1. 루시페라제 레포터 유전자의 발현이 피부상에 도포하였을 때와 비교시 2,800배 이
상 상승하는 효과
2. B형 간염 백신표면항원을 갖는 플라스미드 DNA를 전달시켰더니 면역응답 유도
- 전통적 피하주사와 비교시, 유도능이 훨씬 강력, 일정한 편차
바늘끝이 움푹한 형태
길이 50~200 ㎛, 면적 1 ㎠
마이크로 증진어레이는 실리콘웨이퍼에 리소그래피와 수산화칼륨 용액의 애칭으로
제작
PEL
Polymer Engineering Lab.
3-2 마이크로니들시스템을 이용한 경피약물전달시스템
3-2-4 중공마이크로 주사니들시스템
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중공사형태를 사용하면 약물주입을 비교적 정확한 양, 좀더 빠른 속도로 주입
실제적용에 있어서는 아직 초보 단계
McAllister: 당뇨병이 유발된 피험체에 단 하나의 유리로 된 중공마이크로니들로 30분
동안 인슐린 주입
주입된 5시간 후에 혈당이 70% 이하로 강하
마이크로 유리피펫 제조기계를 이용하여 제조
지름 60 ㎛, 피부에 500~800 ㎛ 깊이로 주입
3-3 마이크로니들시스템으로 인한 통증 감소
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마이크로니들시스템은 무통증으로 약물을 전달
각질층에는 신경조직이 없고 니들이 통과 할 때는 피부의 신경조직을 건드리지 않기
때문
PEL
Polymer Engineering Lab.
3-4 결론
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마이크로니들시스템은 유망잠재기술
중점문제: 마이크로니들이 광범위하게 치료목적으로 사용되기 위해서는 임상적으로
넓고 깊은 연구가 필요
피부의 점탄성을 극복하는 방법 – 코팅된 마이크로니들, 니들어레이
고속주입기가 마이크로니들 약물전달기와 결합된다면 투과도 증가에 대한 기능성과
특수함을 보일 것으로 예상
마이크로니들은 적은 양의 방출을 요구하는 약물의 투여에 알맞음
차기연구테마
- 일반적으로 하루인 활성화 기간동안 마이크로니들을 찌른 후 계속 피부에 남아 있
도록 할 것인지
- 어떻게 하면 피부침을 피부 안에서 계속 유지 시킬 수 있을 것인지
- 생분해성 고분자를 재료로 이용함: 실리콘에 비해 경제적인 것과 피부침이 피부에
서 붕괴되더라도 부작용이 없다는 장점
실용적인 실험들의 제안
- 사전치료효과 실험(동물모델에서의 in vitro 실험)
- 실제적인 치료효과실험 (통증실험, 염증반응실험 등)
- 기계적인 성질에 대한 실험 (안정성 여부에 대한 실험)
- 체액흐름실험 (특별한 흐름률을 필요로 하는 흐름압력실험)
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