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TRAITEMENT DE
L’HÉPATITE CHRONIQUE B
Patrick Marcellin
TRAITEMENT DE
L’HÉPATITE CHRONIQUE B
- Pourquoi traiter ?
- Qui traiter ?
- Comment traiter ?
POURQUOI TRAITER
L’HÉPATITE B EN FRANCE
- 0,7% (300.000) porteurs chroniques*
- 3ème cause de cirrhose et CHC
- Mortalité: 1500/an**
•InVS 2005
** INSERM CépiDC, FPRH, AFEF, InVS
Marcellin et al. J Hepatol 2008
HEPATITE CHRONIQUE B
OBJECTIFS DU TRAITEMENT
- Arrêter la multiplication virale
- Diminuer l’activité de l ’hépatite chronique
- Arrêter l’évolution de la fibrose (régression?)
- Prévenir l’évolution vers la cirrhose
- Prévenir les complications
- Prévenir le CHC
- Prévenir la mortalité
COMPLICATIONS ET SURVIE EN FONCTION DE LA
SEROCONVERSION HBe APRES IFN
Survie
Complications
1.0
1.0
P=0.004*
0.8
0.6
0.6
0.4
0.4
0.2
0.2
12
24
36
48
60
72
P=0.018*
0.8
84
Mois
12
24
36
48
60
72
84
Mois
Séroconversion
Pas de séroconversion
Niederau. N Engl J Med 1996
INFLUENCE DU TRAITEMENT PAR LAMIVUDINE
SUR L’EVOLUTION DE L’HC B
% patients
Progression
25
20
15
10
5
0
Augmentation Child-Pugh
CHC
Années
1
2
Années
3
Placebo (n=215)
1
2
Années
3
1
2
Lamivudine (n=436)
Liaw et al. N Engl J Med 2004
3
OBJECTIFS DU TRAITEMENT
Anti-HBe+
Amélioration
Anti-HBs+
AgHBe
histologique
négatif
AgHBs
ADN VHB
Amélioration
négatif
négatif
de la survie
TEMPS
AgHBs ET RISQUE DE CHC
CHC chez 11 893 sujets à Taiwan
HBsAg
--+
+
+
+
HBeAg
----+
+
ALT
Risque relatif
normales
1
augmentées 5.4
normales
10.3
augmentées 29.3
normales
61.3
augmentées 109
Yang et al. NEJM 2002
HBsAg SEROCONVERSION HBs:
LE CHAMPION DES CRITÈRES
Seroconversion
HBs
ADN VHB
négatif
3
Seroconversion
HBe
1
2
EVOLUTION 10 ANS
APRÈS TRAITEMENT IFN
AgHBs+ AgHBs• CHC :
• Ascite :
• Hemorhagie:
• Transplantation:
• Mortalité (CHC):
6
5
0
0
4
0
0
0
0
0
Korevaar et al. AASLD 2007
QUI TRAITER
HEPATITE CHRONIQUE B =
MULTIPLICATION VIRALE/RÉPONSE
IMMUNITAIRE
MULTIPLICATION
VIRALE
RÉPONSE
IMMUNITAIRE
PHASE DE TOLÉRANCE IMMUNITAIRE
= MAUVAISE RÉPONSE
ADN VHB > 7 log
AgHBe +
MULTIPLICATION
VIRALE
ALAT < N
PBH = A1F1
RÉPONSE
IMMUNITAIRE
PHASE DE RÉACTION IMMUNITAIRE
= BONNE RÉPONSE
ADN VHB < 7 log
AgHBe +/-
ALAT > N
PBH > A1F1
MULTIPLICATION
VIRALE
RÉPONSE
IMMUNITAIRE
CHARGE VIRALE ET STADE DE L’HC B
1010
109
108
107
106
105
104
103
102
10
Hépatite
chronique
AgHBe +
Hépatite
chronique
AgHBe -
Porteur
inactif
Martinot et al. J Hepatol 2002
COMMENT DISTINGUER LE PORTAGE INACTIF
DE L’HCA AgHBe 1010
109
LE SUIVI +++
108
107
106
105
104
103
102
10
Hépatite chronique AgHBe -
Porteur inactif
1
2
Années
3
4
5
COMMENT TRAITER
TRAITEMENT ACTUEL DE
L’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha
- Lamivudine
- Adéfovir
- Entécavir
- Telbivudine
- Tenofovir
- Interferon pegylé
TRAITEMENT ACTUEL DE
L’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha
- Lamivudine
- Adéfovir
- Entécavir
- Telbivudine
- Tenofovir
- Interferon pegylé
INCIDENCE DE LA NÉGATIVATION DE L’AgHBs EN
FONCTION DE LA SÉROCONVERSION HBe APRÈS
TRAITEMENT PAR IFN
1,0
Cumulative Incidence of HBsAg
Seroconversion
0,8
Réponse : 64%
0,6
p<.001
0,4
Non réponse : 17%
0,2
0,0
0
5
10
15
Time (Years)
Korevaar et al. AASLD 2007
CINÉTIQUE DE L’AgHBs
HBsAg (Log10 IU/ml)
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
4 yr
3 yr
2 yr
1 yr
Day 0
Time before HBsAg Seroclearance (Years)
Moucari et al. AASLD 2007
TRAITEMENT ACTUEL DE
L’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha
- Lamivudine
- Adéfovir
- Entécavir
- Telbivudine
- Tenofovir
- Interferon pegylé
Incidence Resistance (%)
Resistance à la Lamivudine
80
(mutations YMDD)
70
60
53
42
40
24
20
0
1 an
2 ans
3 ans
4 ans
TRAITEMENT ACTUEL DE
L’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha
- Lamivudine
- Adéfovir
- Entécavir
- Telbivudine
- Tenofovir
- Interferon pegylé
ADEFOVIR DANS L’HC AgHBe+
Efficacité 1 à 3 ans
1 an
2 ans
3 ans
81
80
71
56
60
%
45
40
51
58
28
42
20
0
21
43
12
29
AgHBe - Séroconversion
ALT Nles
ADN VHB
< 400 copies/ml
HBe
Marcellin et al. NEJM 2003
Marcellin et al. Hepatology in press
100%
ADEFOVIR DANS L’HC AgHBe Résultats à 5 ans
90%
Patients (%)
80%
70%
77% 77%
68% 71%
75% 72%
67%
72% 69%
67%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
1
2
3
4
5
1
ADN VHB ≤1000 cp/mL
2
3
4
5
ALT Nles
.
Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006
Incidence Resistance
(%)
RESISTANCE : ADV vs LAM
80
LAM (YMDD)
ADV (N236T, A181V)
60
69
66
53
42
40
29
24
18
20
0
11
3
0
1
Marcellin et al. J Hepatol 2006
2
3
Ans
4
5
Hadziyannis et al. Gastroenterology 2005
PREDICTION DE
LA RESISTANCE A L’ADV
- ADN VHB < 3 log à S48
3%
- ADN VHB > 3 log à S48
> 50%
Marcellin et al. J Hepatol 2006
Diminution moyenne (Log10 copies/mL +/- SE)
TELBIVUDINE VS ADEFOVIR VS “SWITCH”
ADV
10
(n=45)
ADV – LDT (n=45)
LDT
(n=45)
9
8
7
6
5
4,27
4
3,02
3
3,00
2
0
4
8
12
16
20
24
Semaines
28
32
36
40
44
48
52
Marcellin et al. EASL 2007
TRAITEMENT ACTUEL DE
L’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha
- Lamivudine
- Adéfovir
- Entécavir
- Telbivudine
- Tenofovir
- Interferon pegylé
ENTECAVIR VS LAMIVUDINE
ADN VHB négatif à 1 an
90%
72%
67%
36%
Entecavir
Lamivudine
P<0,001
P<0,001
AgHBe +
AgHBe -
Chang et al. NEJM 2006
Lai et al. NEJM 2006
ENTECAVIR DANS L’HC AgHBe +
ADN VHB négatif
(sous-groupe de 146/354 patients)
100
80
85%
60
40
90%
91%
N=134
N=112
58%
20
0
N=146
1 an
N=140
2 ans
3 ans
4 ans
Han et al. AASLD 2007
ENTECAVIR
Resistance à 3 ans
LAM naifs*
1%
LAM resistants*
24%
* Sous-groupes de patients
Colonno et al. AASLD 2006
TRAITEMENT ACTUEL DE
L’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha
- Lamivudine
- Adéfovir
- Entécavir
- Telbivudine
- Tenofovir
- Interferon pegylé
TELBIVUDINE
ADN VHB NÉGATIF A 2 ANS
82%
70%
60%
56%
50%
N=1370
40%
30%
20%
10%
0%
AgHBe +
AgHBe -
.
Lai et al. AASLD 2006
Lai et al. NEJM 2007
TELBIVUDINE
Resistance à 2 ans
AgHBe +
22%*
AgHBe -
8.6%*
* ADN VHB > 3 log predictive of resistance
Lai et al. AASLD 2006
Lai et al. NEJM 2007
TRAITEMENT ACTUEL DE
L’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha
- Lamivudine
- Adéfovir
- Entécavir
- Telbivudine
- Tenofovir
- Interferon pegylé
TENOFOVIR vs ADEFOVIR
ADN VHB NÉGATIF A 1 AN
93%
76%
63%
13%
AgHBe +
AgHBe -
.
Heathcote et al. AASLD 2007
Marcellin et al. AASLD 2007
TENOFOVIR
Resistance à 1 an
AgHBe +
0%
AgHBe -
0%
Heathcote et al. AASLD 2007
Marcellin et al. AASLD 2007
PAS DE CORRELATION ENTRE LA
PUISSANCE ANTIVIRALE ET LA
SEROCONVERSION
- Lamivudine
- Adefovir
- Entecavir
- Telbivudine
- Tenofovir
ADN VHB
(log)
Séroconv
HBe
Séroconv
HBs
5.0
4.0
7.0
6.5
5.5
18%
12%
21%
26%
22%
0%
0%
0%
0%
0%
TRAITEMENT ACTUEL DE
L’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha
- Lamivudine
- Adéfovir
- Entécavir
- Telbivudine
- Tenofovir
- Interferon pegylé
IFN PEG
DANS L’HEPATITE CHRONIQUE
AgHBe +
IFN PEG
Séroconversion HBe
24s après Tx
30
25
32%
27%
20
19%
15
10
5
0
IFN PEG a2a
IFN PEG a2a
LAM
+ LAM
Lau et al. NEJM 2005
NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION
HBs
3%
4%
3% 3%
<1%
AgHBs -
<1%
Séroconversion
HBs
Lau et al. NEJM 2005
FACTEURS PRÉDICTIFS DE
SÉROCONVERSION HBe
Analyse Multivariée
– ALT élevées (>3N)
– ADN VHB bas (<7 log)
IFN PEG
DANS L’HEPATITE CHRONIQUE
AgHBe -
HBV DNA
<
400
copies/mL
87%
80
70
73%
63%
60
50
40
30
19%
20
20%
7%
10
0
IFN PEG a2a IFN PEG a2a
+ LAM
+ placebo
Fin Tx
LAM
IFN PEG a2a IFN PEG a2a
+ placebo
+ LAM
LAM
S24 post-Tx
Marcellin et al. NEJM 2004
ALT NORMALES
80
69%
70
60
49%
50
40
36%
36%
38%
30
23%
20
10
0
IFN PEG a2a IFN PEG a2a
+ LAM
+ placebo
Fin Tx
LAM
IFN PEG a2a IFN PEG a2a
+ placebo
+ LAM
LAM
S24 post-Tx
Marcellin et al. NEJM 2004
NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION
HBs
4% 3%
0%
HBs -
3% 2%
0%
Séroconversion
HBs
Marcellin et al. NEJM 2004
FACTEURS PRÉDICTIFS DE RÉPONSE
Analyse Multivariée
– ALT élevées (>3N)
– ADN VHB bas (<7 log)
IFN PEG a2a DANS L’HC AgHBe NÉGATIF
RÉSULTATS A 6 MOIS VS 3 ANS
6 mois
n=177
Patients (%)
50
40
30
3 ans
n=116
43
36
31
30
20
19
18
10
4
0
ALAT N
ADN VHB
<20 000 cp/mL
ADN VHB
<400 cp/mL
8
AgHBs
négatif
Marcellin et al. EASL 2007
COMMENT AMÉLIORER
L’EFFICACITÉ?
- Améliorer l’effet anti-viral
- Diminuer la résistance
- Augmenter la séroconversion HBs
COMMENT AMÉLIORER
L’EFFICACITÉ?
- Nouvelles molécules
- Associations
NOUVEAUX ANALOGUES
NUCLEOS(T)IDIQUES
 Emtricitabine (FTC)
AMM?
 Clevudine (L-FMAU)
Phase III
 Pradefovir
Stop
 Autres
?
Asselah et al. GCB 2005
Clevudine: ADN VHB
0
-0.5
-1
10 mg
50 mg
-1.0
200 mg
ADN VHB (log
10
copies/mL)
CLV
-2
-2.5
100 mg
-3
-3.5
-4
0
2
4
6
12
18
Semaines
24
28
Marcellin et al. Hepatology 2004
ASSOCIATIONS
1 +1 > 1 ?
- Adefovir + lamivudine
NON
- Emtricitabine + adefovir
NON?
- Telbivudine + lamivudine
NON
- IFN PEG + lamivudine
OUI
Marcellin et al. J Viral Hepatitis 2005
PEG IFN + LAM > PEG IFN ou LAM
Mean HBV DNA (log10 cp/mL)
On-treatment
7
PEG IFN a2a
+ placebo
6
5
PEG IFN a2a
+ lamivudine
4
– 4.1
3
– 4.2
– 5.0
2
0
6
Marcellin et al. NEJM 2004
12 18 24 30 36 42 48
Study week
lamivudine
0.9 log
Moyenne ADN VHB (log10 copies/ml)
PEG IFN + LAM vs LAM
LAMIVUDINE RESISTANCE
8
Traitement
7
6
5
4
-4.2*
lamivudine
3
-5.0
PEG IFN a2a + lamivudine
2
0
6
12
18
24
30
36
42
48
18%
P<0.001
<1%
CONCLUSION
- L’IFN PEG alpha 2a permet d’obtenir une
réponse prolongée chez 1/3 des malades,
avec une probabilité de séroconversion
HBs élevée (8% à 3 ans).
- Les analogues actuels permettent de
contrôler l’hépatite chronique B chez 70%90% des malades.
CONCLUSION
Avec les analogues actuels:
- L’incidence de la résistance est très faible
(exiger ADN VHB indétectable)
- Elle peut être prédite (ADN VHB >3 log à
24 semaines).
- Elle peut être prévenue: « switch » avec
un autre analogue ou l’IFN PEG
- Le bénéfice d’une bithérapie d’emblée n’a
pas été démontré.
CONCLUSION
- Les bithérapies d’analogues ne sont pas
plus efficaces mais pourraient diminuer la
résistance
- La bithérapie IFN PEG + LAM est la seule
ayant montré sa supériorité.
- Les bithérapies IFN PEG + nouveaux
analogues sont en cours d’évaluation.