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TRAITEMENT DE
L’HÉPATITE C
Patrick Marcellin
POURQUOI TRAITER?
Réponse Virologique Prolongée (RVP)
= guérison
•
•
•
•
•
•
•
293 malades traités par IFN, IFN+RBV ou IFN PEG+RBV
RVP = ARN VHC - avec technique très sensible (TMA)
Suivi moyen = 5 ans (jusqu’à 14 ans)
ALT normales = 95%
ARN VHC non détectable dans le sérum
= 100%
ARN VHC non détectable dans le foie
= 99%
ARN VHC non détectable dans les lymphocytes = 100%
Marcellin et al. Liver 1994
Marcellin et al. Ann Intern med 1997
Maylin et al. Gastroenterology 2008
RVP
Associée à une Régression de la Fibrose
80 répondeurs; 1-8 ans
après traitement
103 répondeurs; 1-14 ans
après traitement
Périportale
Fibrose
Portale
59%
Lobulaire
27%
Stabilité
Marcellin et al. Annals of Intern Med 1997
14%
Amélioration
Aggravation
Maylin et al. Gastroenterology 2008
RÉVERSIBILITÉ DE LA CIRRHOSE?
55 cirrhotiques avec 2 PBH à 4 ans d’intervalle (1-17)
RVP+
n=24
F4
F3
F2
F1
54%
25%
13%
8%
P
< .01
RVPn=31
84%
13%
3%
0
Maylin et al. Gastroenterology 2008
DIMINUTION DES COMPLICATIONS?
286 malades F3/F4 suivis 1-18 ans
Hemorragie
Ascite
CHC
TH
Mortalité
RVP +
(n=99)
RVP (n=187)
1%
5%
6%
0
3%
7%
19%
19%
5%
10%
p
0,02
0,001
0,002
0,01
0,03
Cardoso et al. J Hepatol in press
INCIDENCE CUMULÉE DES
COMPLICATIONS
Cumulative Incidence of Ascites
1 ,0
0, 8
S V R (- )
0, 6
0, 4
p <0 .0 0 1
0, 2
S V R ( +)
0, 0
0
2
4
6
8
10
12
Ti me S inc e La s t Tre atm ent (y ea rs )
Patients
à risque
307
241
128
62
22
11
6
INCIDENCE CUMULÉE DU CHC
Cumulative Incidence of HCC
1 ,0
0, 8
S V R (- )
0, 6
0, 4
p<0 .0 0 1
0, 2
S V R ( +)
0, 0
0
2
4
6
8
10
12
Ti me S inc e La s t Tre atm ent (y ea rs )
Patients
à risque
307
241
128
62
22
11
6
COMMENT PRÉDIRE
LA RÉPONSE?
Comment prédire la réponse:
- Avant le traitement
- Pendant le traitement
Prédiction de la Réponse au Traitement
Virus
o Génotype
o Charge Virale
Hôte
o Ethnie
o Age
o Sexe
o Cirrhose
o Alcool
o Observance
o Insulino-Résistance
Insulino-Résistance et Réponse au TX
113 Patients, Génotype 1, IFN PEG + RBV 48 S
70
60%
RVP (%)
60
50
40%
40
30
20%
20
10
0
HOMA < 2
HOMA 2-4
HOMA > 4
Romero-Gomez, Gastroenterology 2005
HCV RNA LEVEL ET IR
3
HOMA – IR
2.3
1.8
2
1.3
1
0
HCV RNA
< 200 000
Moucari et al. Gastroenterology 2008
HCV RNA
200-600 000
HCV RNA
≥ 600 000
Moucari et al. GUT 2009
Comment prédire la réponse:
- Avant le traitement
- Pendant le traitement
Réponse virologique prolongée
selon la réponse précoce (12 semaines)
Réponse précoce
Oui
RVP
VPP = 65%
65%
Diminution 2 log
Non
VPN = 97%
Fried et al. NEJM 2002
3%
Valeur prédictive de l’ARN VHC à S4 et S12
N = 400 (naifs et non répondeurs)
96%
97%
VPP de ARN VHC
Négatif (TMA) à S4
VPN de < 2 log
à S12
100%
RVP (%)
80%
60%
40%
20%
0%
Martinot et al. Antiviral Therapy 2009
COMMENT TRAITER?
ADAPTER LA DURÉE DU TRAITEMENT
L’effet « accordéon »
Durée de négativité
ARN VHC
Répondeurs rapides
Répondeurs lents
Seuil de
détection
0
12
24
48
72
semaines
Marcellin et al. J Hepatol 2007
Génotype 2/3: 16S vs 24S
RVR: < ARN VHC - à S4
100%
79 %
85 %
RVP
80%
RVR
60%
16 semaines
24 semaines
40%
20%
0%
n = 1463
100%
p = 0,001
80%
Pas de RVR
45 %
60%
40%
26 %
16 semaines
24 semaines
20%
0%
Shiffman et al NEJM 2007
Traitement G2 et G3
12-16 s ? Patients « faciles » à traiter
charge virale basse, RVR
48 s ? Patients « difficiles » à traiter
charge virale élevée, sans RVR
La décision dépend de la tolérance
Génotype 1 : 24 semaines ?
Patients G1
Avec charge virale basse
Ayant reçu 24 S de TX
RVP
100%
89%
80%
60%
40%
25%
20%
17%
0%
S4
S12
ARN VHC -
S24
Zeuzem et al. J Hepatol 2006
Traitement G1
24 s ? Patients « faciles » à traiter
Charge virale basse et RVR à S4
72 s ? Patients « difficiles » à traiter
Charge virale détectable S12
- La décision dépend de la tolérance
TRAITEMENT DES NON REPONDEURS
REPEAT:
Retraitement des Non-Répondeurs
R
A
360 µg
Randomization (105 centres, 2:1:1:2, n=950)
PEG IFN a2a
180 µg
plus RBV 1000/1200 mg
PEG IFN a2a
360 µg
180 µg
plus RBV 1000/1200 mg
B
R
Follow-up
Follow-up
PEG IFN a2a
180 µg
plus RBV 1000/1200 mg
C
PEG IFN a2a
180 µg
plus RBV 1000/1200 mg
D
0
12
24
36
Follow-up
Follow-up
48
60
72
84
96
Study weeks
Jensen and Marcellin et al. Annals Intern Med 2009
Repeat: la durée est plus importante
que l’induction
p=0.92
p=0.0006
20
RVP (%)
16%
13%
10%
10
8%
63/473
49/469
74/473
38/469
72 S
48 S
0
Induction Pas d’induction
Jensen and Marcellin et al. Annals Intern Med 2009
ARN VHC Négatif à S12
Prédictif de la RVP chez le NR
RVP
57%
ARN -
S12
35%
48 S
72 S
RVP
ARN +
Jensen and Marcellin et al. Annals Intern Med 2009
4%
4%
72 S
48 S
Traitement d‘entretien ?
L‘étude "HALT-C" (IFN PEG a2a, 90)
Mort
Decomp.
CHC
Aggravation de fibrose.
40%
32%
28%
%
30%
20%
14%
10%
13%
7%
5%
3%
3%
0%
Traitement n=517
Controle N=533
Diminution significative des ALAT, de l’ARN VHC et de l’activité histologique (p<0.0001)
Shiffman et al. NEJM 2009
PERSPECTIVES
PERSPECTIVES:
- Mieux prévoir la réponse et
adapter le traitement
- Les nouvelles molécules
Prédiction de la RVP
par l’expression des gènes intra-hépatique
Transcriptome
Meilleur modèle sélectionné : IFI27 et CXCL9
Performance: 78 % (54/69)
Asselah et al. GUT 2008
Prédiction de la RVP
par l’étude du Génome
Répondeurs
N=500
Non répondeurs
N=500
P-value
3 domaines associés
à la RVP
1
Chromosomes
22
Ge et al. Nature 2009
RVP en fonction du polymorphisme T/C
et de l’ethnie
Ge et al. Nature 2009
Prédiction de la RVP
par le polymorphisme génétique
- Le polymorphisme C/T (chromosome 19)
associé à la RVP
C/C : 80%
T/T : 25%
- La plus grande fréquence de T/T chez les
africains pourrait expliquer leur moins bonne
réponse
- Mécanismes impliqués?
Domaine proche du gène IL28 codant
pour l’IFN lambda 3
ANTI-PROTEASES ET ANTI-POLYMERASES
Cible
Molécule
Phase
Protease
Telaprevir/VX-950 (Vertex/J&J)
Boceprevir/SCH 503034 (SP)
Phase III
Phase III
Protease
R7227/ITMN-191 (Roche/InterMune)
(Tibotec/Medivir)
Phase II TMC435350
Phase II
Polymerase
R1626 (Roche)
Phase II
(Nucleoside)
R7128/PSI-6130 (Roche/Pharmasset)
Phase II
Polymerase
(non-nuc)
A-837093 (Abbott)
BILB 1941 (Böhringer-Ingelheim)
GS 9190 (Gilead)
VCH 759 (VircoChem)
Phase II
Phase II
Phase II
Phase I
Telaprevir + IFN PEG + Ribavirine
8
HCV RNA (Log10 IU/mL)
7
6
5
4
3
2
Limit of
Quantitation
Limit of
Detection
1
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Study Time (in Days)
TELAPREVIR + IFN PEG + RBV
Naifs G1, n=323
Placebo + IFN PEG a2a + RBV
TVR
IFN PEG a2a
RBV
IFN PEG a2a + RBV
TVR
IFN PEG a2a
RBV
TVR
IFN PEG a2a
0
4
12
24
Semaines
48
TELAPREVIR + IFN PEG + RBV
HCV RNA negativity (<10 IU/mL) [%]
SOC (n=82)
24 wk Arm (n=81)
12 wk Arm (n=82)
No RBV Arm (n=78)
100.0%
80.0%
68%
62%
60.0%
*
48%
36%
40.0%
20.0%
0.0%
SVR
TELAPREVIR + IFN PEG + RBV
en fonction de la fréquence (2 ou 3/jour)
et du type d’IFN PEG
q8h; alfa-2a
q8h; alfa-2b
q12h; alfa-2a
q12h; alfa-2b
n/N =
Marcellin et al. AASLD 2009
Perspectives
-Trithérapie avec Telaprevir ou Boceprevir en
2011-2012:
70-80% de RVP
24-48 semaines
- Bithérapie anti-protéase + anti-polymérase
sans IFN ni ribavirine ?
ANTI-PROTEASE + ANTI-POLYMERASE
7
Inform 1
5
RG 7128 + RG 7227
63%
4
NRs
Naifs
25%
2
1
1
3
5
7
Jours
9
11
13
Naifs
3
NRs
Mediane Log10 HCV RNA (IU/mL)
6
ARN VHC Fin de TX
Gane et al. EASL 2009
BITHERAPIE ANTI-PROT + ANTI-POL vs
TRITHERAPIE TELAPREVIR + IFN + RBV
Median log10 HCV RNA (IU/mL)
7
6
5
4
Tritherapie
3
Bitherapie)
2
1
0
2
4
6
Jour
8
10
12
14
CONCLUSION
100% de guérison
d’ici 10 ans
avec des bithérapies orales
courtes et bien tolérées?