Transcript Harb Telbivudine Initiatives

Actualités dans les
Hépatites Chroniques B et C
Introduction
Prof. Patrick Marcellin
Hôpital Beaujon
Clichy
Comment Améliorer la Prise en
Charge de L’Hépatite B Chronique?
Dr Yves Benhamou
Groupe Hospitalier Pitié-Salpétrière
Paris
Objectifs du Traitement
• Le but du traitement de l’hépatite B chronique est:
− d’éradiquer ou inhiber la réplication virale
− de prévenir la progression de la maladie hépatique
• L’objectif principal est de maintenir la charge virale de façon
durable à un niveau le plus bas possible afin d’améliorer les lésions
hépatiques
• Chez les patients AgHBe positif, la négativation de l’AgHBe et la
séroconversion HBe sont des objectifs supplémentaires
Adapted from Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936–962
Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507–539
Marcellin P et al. J Viral Hepatitis. 2005;12:333−345
.
Le Contrôle Précoce de la Réplication Virale
Favorise le Succès du Traitement à Long Terme
Court terme
Moyen terme
Long terme
Séroconversion
AgHBe†
↓Précoce
et profonde
de la
réplication
virale
Prévention
de la cirrhose
Amélioration
de la survie
Amélioration
histologique
†Pour
les patients AgHBe+
Fontana RJ. Semin Liver Dis. 2003;23:89–100; Gauthier J et al. J Infect Dis. 1999;180:1757–1762
Niederau C et al. N Engl J Med. 1996;334:1422–1427; Yuen MF et al. Hepatology. 2001;34(4 part 1):785–791
Mommeja-Marin H et al. Hepatology. 2003;37:1309–1319; Liaw Y-F et al. N Engl J Med. 2004;351:1521–1531
Liaw Y-F et al. Liver Int. 2005;25:472–489; Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936–962
Critères de Jugement de L’Efficacité des
Antiviraux Oraux
AgHBe positif
Séroconversion AgHBe
AgHBe négatif
Inhibition de la réplication virale (au
niveau le plus bas possible)
?
Arrêt du traitement
envisageable
6–12 mois après séroconversion
AgHBe chez les patients ayant
un ADN VHB indétectable
Arrêt du traitement
 Taux de rechute élevés si le traitement
est arrêté dès que l’ADN le virus de
l’hépatite B (VHB) devient indétectable
Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936–962; Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507–539
de Franchis R et al. J Hepatol. 2003;39:S3–S25; Liaw YF et al. Liver Int. 2005;25:472–489
Fung SK et al. J Viral Hepat. 2004;11:432–438; Hadziyannis SJ et al. Hepatology. 2006;44:231A
Traitements Actuels de L’Hépatite B Chronique
Immunomodulateurs
Analogues
Nucléos(t)idiques
• Lamivudine (LAM)4
• Interféron (IFN) α-2a1
• Interféron α-2b2
• Adéfovir dipivoxil (ADV)5
• Entécavir (ETV)6
• Interféron pegylé (IFN PEG)
• Telbivudine (LdT)7
3
α-2a
• Ténofovir DF (TDF)8
1. RoferonA® (interferon a-2a) SmPC 2007
2. IntronA® (interferon a-2b) SmPC 2008
3. Pegasys® (pegylated interferon a-2a) SmPC 2007
4. Zeffix® (lamivudine) SmPC 2007
5. Hepsera® (adefovir dipivoxil) SmPC 2007
6. Baraclude® (entecavir) SmPC 2007
7. Sebivo® (telbivudine) SmPC 2008
8. Viread® (Tenofovir DF) SmPC 2008
La Comparaison des Différentes Molécules est Rendue
Difficile par L’Hétérogénéité des Études D’Enregistrement
Schèma de l’étude
Molécule étudiée
Telbivudine
Entécavir
ITT = intention de traiter
ITT jusqu’à 2 ans de
traitement
Données manquantes=
échec pour les critères
principaux
ITT vs. LAM
jusqu’à 2 ans de traitement
ITT vs. LAM
jusqu’à 1 an
Suivi >1 an limité à
certains sous groupes
S48
Ténofovir
Analyses
ITT à 1 an
Réponse ‘cumulée’ au
delà d’1 an;
200/650 patients étudiés à
la recherche de
résistance à 2 ans
S72
ITT vs. ADV
jusqu’à 1 an
ITT à 1 an
Tous les patients
traités par TDF
Ajout de FTC
en cas de PCR+
Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576−2588; Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010; Lai CL et al.
N Engl J Med. 2006;354:1011−1020; Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A (Abstract LB6);
Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A−291A (Abstract LB2)
A 1 An, les Nouvelles Molécules Semblent avoir
une Puissance Antivirale Similaire
AgHBe−
AgHBe+
100
90% 88% 93%
PCR négatif (%)
80
73%
67%
71%
60%
60
51%
40%
40
21%
20
0
ADV1 LAM2 ETV3 LdT2 TDF4
ADV5 LAM2 ETV6 LdT2 TDF7
Seuils de l’ADN VHB: 1000 copies/mL (ADV); 300 copies/mL (LAM, LdT, ETV); 400 copies/mL (TDF)
Données d’études non comparatives. Schéma et critères d’inclusion pouvant différer.
1. Marcellin P et al. N Engl J Med. 2003;348:808−816; 2. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576−2588
3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010; 4. Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A
(Abstract LB6); 5. Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med. 2003;348:800−807; 6. Lai CL et al. N Engl J Med.
2006;354:1011−1020; 7. Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A−291A (Abstract LB2)
A 1 An, la Plupart des Antiviraux Entraînent un
Taux de Séroconversion AgHBe Comparable
Séroconversion AgHBe
à 1 an (%)
40
30
27%
25%
23%
22%
21%
20
21%
12%
10
0
IFN PEG
α-2a1
IFN PEG
α-2b2
LdT3
Données d’études non comparatives. Schéma et
critères d’inclusion pouvant différer.
LAM3
ETV4
TDF5
ADV6
1. Lau GKK et al. N Engl J Med. 2005;352:2682–2695
2. Janssen HLA et al. Lancet. 2005;365:123–129
3. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007; 357:2576–2588
4. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001–1010
5. Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A
(Abstract LB6)
6. Marcellin P et al. N Engl J Med. 2003;348:808–814
Le Choix Thérapeutique peut S’Avérer Difficile
• Le choix du traitement devient complexe avec un arsenal
thérapeutique qui s’étoffe:
− la comparaison des données des études d’enregistrement est
difficile particulièrement si l’on se place après 1 an
− les nouvelles molécules tendent à démontrer une meilleure
efficacité
• Comment choisir la meilleure stratégie thérapeutique
initiale?
− y a-t-il des critères pronostiques à l’inclusion prédisant de
manière fiable la réponse antivirale?
− quelle est la surveillance permettant d’obtenir une efficacité
optimale à long terme?
Comment Optimiser les
Résultats des Traitements?
Profil des Patients Atteints D’Hépatite B Chronique
Méthodologie de l’observatoire Synovate
• Les données de 2023 patients ont été recueillies et analysées
entre Juillet et Octobre 2006
− caractéristiques épidémiologiques incluant âge, sexe, origine
géographique, mode de contamination, et date du diagnostique
− caractéristiques de la maladie incluant l’existence d’une
co-infection, l’évaluation histologique, l’existence d’un CHC, les
marqueurs biochimiques et virologiques
• 200 médecins ont participé à cette analyse
− dans quatre pays européens (France, Allemagne, Italie,
et Espagne)
− 72% d’entre eux sont hépatologues ou gastro-entérologues
Benhamou Y et al. AFEF. 2008; Poster CA-97
ALAT ≥2 N et ADN VHB <9 Log10 Copies/mL chez
71% des Patients AgHBe Positifs
Taux d’ALAT et d’ADN VHB au début du traitement (n=317)
Taux d’ALAT
ADN VHB
(copies/mL)
<2 N
2–5 N
≥5 N
Total
≤5 log10
2%
3%
1%
6%
5–6 log10
8%
20%
2%
29%
6–7 log10
9%
21%
8%
38%
7–8 log10
6%
7%
3%
16%
8–9 log10
2%
4%
2%
8%
≥9 log10
1%
2%
1%
3%
Total
27%
56%
17%
100%
Benhamou Y et al. AFEF. 2008; Poster CA-97
ADN VHB <7 Log10 Copies/mL chez 81% des
Patients AgHBe Négatifs
Taux d’ALAT et d’ADN VHB au début du traitement (n=559)
Taux d’ALAT
ADN VHB
(copies/mL)
<2 N
2–5 N
≥5 N
Total
≤5 log10
8%
6%
1%
15%
5–6 log10
10%
20%
6%
36%
6–7 log10
8%
16%
6%
30%
7–8 log10
6%
5%
2%
13%
8–9 log10
1%
2%
1%
4%
≥9 log10
1%
1%
0%
2%
Total
34%
49%
17%
100%
Benhamou Y et al. AFEF. 2008; Poster CA-97
Les Patients des Essais Cliniques ne Reflètent
pas ceux Traités en Pratique Clinique en Europe
Essais cliniques1
Patients AgHBe positifs
ADN VHB moyen = 9,5 log10 copies/mL
Taux d’ALAT moyen = 146,4 UI/L
à l’inclusion dans l’étude GLOBE
Patients AgHBe négatifs
ADN VHB moyen = 7,7 log10 copies/mL
Taux d’ALAT moyen = 137 UI/L
à l’inclusion dans l’étude GLOBE
Pratique clinique2
71% des patients
AgHBe positifs ont un ADN VHB
<9 log10 copies/mL et des ALAT ≥2 N en
début de traitement en Europe
81% des patients
AgHBe négatifs ont un ADN VHB
<7 log10 copies/mL
en début de traitement en Europe
1. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576–2588
2. Benhamou Y et al. AFEF. 2008; Poster CA-97
Les Recommandations Reconnaissent L’Importance
de la Surveillance de la Réponse sous Traitement
Région
Association
Europe
EASL1
Asie-Pacifique
APASL2
USA
US Algorithm3
USA
AASLD4
Canada
CASL5
Allemagne
DGVS6
Amérique latine
ALEH7
Espagne
AEEH8
Italie
AISF/SIMIT/SIMAST9
Fréquence de surveillance
recommandée
Tous les 3−6 mois
1. The EASL Jury. J Hepatol. 2003;38:533–540; 2. Liaw Y-F et al. Liver Int. 2005;25:472–489;
3. Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962; 4. Lok A, McMahon B. Hepatology. 2007;45:507−539;
5. Sherman M et al. Can J Gastroenterol. 2007;21(suppl C):5C−24C; 6. Cornberg M et al. Z Gastroenterol.
2007;45:1281−1328; 7. Daruich J et al. Acta Gastroenterol Latinoam. 2007;37:168−177; 8. The AEEH Jury.
Gastroenterol y Hepatol. 2006;29(suppl 2); 9. Carosi G, Rizzetto M. Dig Liver Dis. 40;603−617
Algorithme de Traitement Basé sur la Réponse
Virologique à 24 Semaines
Début de traitement
S 12: Détermination de la non réponse primaire
S 24: Facteurs prédictifs précoces d’efficacité
Réponse complète
<300 log10
copies/mL
Poursuite de la
surveillance/6 mois
Réponse partielle
300 à 4 log10
copies/mL
Switch/ajout d’un autre
traitement ou
surveillance/3 mois
Réponse inadéquate
>4 log10 copies/mL
Ajout d’un autre traitement
sans résistance croisée
surveillance/3 mois
Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890−897
Telbivudine est une Option en Première Ligne
chez les Patients AgHBe Négatif
Telbivudine
Chez les patients AgHBe négatif avec un ADN VHB <7 log10
(n=91)
24ème semaine
95% de
réponse complète†
<300 copies/mL
(n=86/91)
104ème semaine
91% de
négativité persistante
de la PCR
83% normalisation ALAT
2% résistance‡
(n=78/86)
†Vs.
81% de patients traités par lamivudine, (P<0,05)
Zeuzem S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):681A
définie par l’augmentation persistante de l’ADN du
VHB d’1 log > nadir avec des mutations de résistance confirmées Buti M et al. Gastroenterol Hepatol. 2008:31:258−263
‡Resistance
Telbivudine est une Option en Première Ligne
chez les Patients AgHBe Positif
Telbivudine chez les patients avec un
ADN VHB <9 log10 copies/mL et des ALAT ≥2 N
à l’inclusion (n=80)
24ème semaine
71% de
réponse complète†
<300 copies/mL
(n=57/80)
104ème semaine
52% de
séroconversion AgHBe‡
(n=25/48)
†Vs.
89% PCR négative
81% normalisation
des ALAT
1,8% résistance§
54% de patients traités par lamivudine(P<0,05)
46% de patients traités par lamivudine
§Resistance définie par l’augmentation persistante de l’ADN du
Zeuzem S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):681A
Buti
M et al. Gastroenterol Hepatol. 2008:31:258−263
VHB d’1 log > nadir avec des mutations de résistance confirmées
‡Vs.
Étude GLOBE (Patients AgHBe Positif et Négatif)
Effets indésirables, de l’inclusion à la 104ème semaine
Evénements survenant chez ≥5% des patients dans l’un des groupes, sans tenir compte de la relation de causalité
avec le traitement de l'étude
Patients (%)
Telbivudine (n=680)
Lamivudine (n=687)
81,0
77,0
Infection respiratoire haute
17,5
16,2
Rhinopharyngite
15,0
13,1
Fatigue
13,4
12,1
Céphalées
11,6
13,4
Augmentation des CPK
12,4
7,4
Grippe
6,8
8,3
Douleurs après réalisation d’un examen
7,2
6,6
Douleurs abdominale haute
6,3
7,0
Toux
6,8
5,8
Diarrhée
6,6
5,7
Nausées
6,0
5,4
Vertiges
4,7
5,7
Arthralgies
5,0
4,9
Douleurs pharyngolaryngées
5,1
4,2
Dyspepsie
3,5
5,4
Patients ayant rapporté un effet indésirable (EI)
• La plupart des EI étaient peu ou modérémment sévères et non attribués à un traitement de l’étude
Han SH et al.
• 56 (8,2%) des patients sous telbivudine et 88 (12,8%) des patients sous lamivudine ont arrêté le traitement
Gastroenterology.
• Les arrêts de traitements pour EI, progression clinique ou manque d’efficacité étaient de
11 (1,6%) pour la telbivudine et 28 (4,1%) pour la lamivudine
2007;132:A765
Étude GLOBE (Patients AgHBe Positif et Négatif)
Anomalies biologiques de grade 3−4 jusqu’à 104 semaines
Patients (%)
Telbivudine
(n=680)
Lamivudine
(n=687)
CPK ≥7N (%)
12,9
4,1
ALAT >3 x inclusion (%)
6,3
11,6
AST >3 x inclusion (%)
6,0
8,9
Lipase >2,5 N (%)
2,5
4,7
Neutropénie (valeur absolue des PNN <750/mm3)
2,1
2,0
• De la même manière qu’avec d’autres traitements de cette classe médicamenteuse, des cas de
myopathie ont été rapportés avec la telbivudine, plusieurs semaines/mois après le début du
traitement
• Les symptômes musculaires persistants non expliqués doivent être rapidement explorés
• L’administration concomitante d’Interféron pegylé α-2a et de telbivudine augmente le risque de
neuropathie périphérique
Han SH et al. Gastroenterology. 2007;132:A765
Conclusion
• Les objectifs reconnus du traitement sont la suppression virale et
la séroconversion AgHBe chez les patients AgHBe positif dans le
but d’améliorer l’évolution à long terme
• Les analogues nucleos(t)idiques ont une efficacité à 1 an
différente, mais les nouvelles molécules tendent à démontrer une
meilleure efficacité
• L’étude GLOBE, grâce à des données robustes en ITT à 2 ans,
permet d’étudier l’efficacité en fonction des caractéristiques à
l’inclusion
− ces données montrent que la telbivudine est efficace chez les patients que
l’on rencontre dans la pratique courante en Europe et que l’évaluation de la
réponse virale pendant le traitement peut aider à améliorer les résultats
• La combinaison des facteurs prédictifs de réponse en début et
sous traitement peut permettre d’améliorer l’efficacité
thérapeutique
Les Limites de la Prise en Charge
de L’Hépatite C Chronique
Prof. Stanislas Pol
Hôpital Cochin
Paris
Une Forte Proportion de Patients N’Accède pas
au Traitement
Non traités
Patients avec HCC
• Non présentation aux
consultations
• Traitement non proposé
• Co-morbidités (VIH etc.)
• Abus d’alcool ou autres
substances
• Inquiétude vis à vis des EIs
• Maladie minime
• Troubles psychiatriques
Traités
VIH = virus de immunodéficience humaine
Falck-Ytter Y et al. Ann Intern Med. 2002;136:288−292
Raisons pour ne pas Traiter?
Expérience du médecin insuffisante
0,23 (0,17, 0,30)
0,70(0,60,
(0,60,0,89)
0,89)
0,70
Taux d’hémoglobine
bas
Hémoglobine
bas
0,73 (0,66, 0,89)
Insuffisance hépatocellulaire
0,73 (0,59, 0,89)
0,78 (0,71, 0,86)
ALAT normales
Gt 1
0,77 (0,67, 0,88)
Célibataire
0,81 (0,66, 0,98)
AA avec Gt 1
0,55 (0,45, 0,67)
Patient
Âge >60âge
ans>60 ans
0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0
Risque relatif (IC 95%)
AA = Afro-Américain; IC = intervalle de confiance; Gt = génotype
Kanwal F et al. Hepatology. 2007;46:1741−1749
Facteurs limitant l’observance
• Paramètres pré-thérapeutiques
−
−
−
−
Consommation excessive d’alcool
Syndrome dépressif
absence de logement
Isolement social, familial
• Préparation insuffisante au traitement
− Intérêt de la déclinaison du traitement en étapes successives grâce
à la valeur prédictive de la réponse virologique précoce
• Paramètres sous traitement
− Effets indésirables
− Prise en compte insuffisante par le médecin des effets indésirables
(fatigue, troubles du sommeil, syndrome dépressif)
Wartelle-Bladou et al. Gastroenterol Clin Biol. 2008 Mar;32(3 Pt 2):S96-S108
S Pol, P Marcellin. Prise en charge de l’hépatite C en 2008. Gastroenterol Clin Biol. 2008 Mar;32(3 Pt
2):S71-S73
Comment Augmenter le Nombre de Patients
Éligibles à un Traitement?
• Améliorer la formation des médecins
− MG: dépistage et orientation vers un spécialiste
− spécialiste: prise en charge des populations difficiles
(co-infection VIH/virus de l’hépatite C [VHC], troubles
psychiatriques)
• Mieux sensibiliser les patients
• Améliorer la prise en charge thérapeutique des
génotypes 1 et l’observance
Améliorer les Taux de Réponse dans L’Hépatite
Chronique C
• Bien traiter (doses, durées) avec la bithérapie et
améliorer l’observance
• Mieux traiter:
− nouvelles molécules spécifiques du VHC
− les nouveaux IFN pourraient réduire la mauvaise réponse au
traitement grâce à des modes d’administration plus simple et
mieux tolérés
29
Augmentation des Doses D’IFN PEG: RENEW
Étude prospective, randomisée de l’IFN PEG α-2b 1,5 vs. 3,0 µg/kg/semaine
(associé à de la ribavirine [RBV] en fonction du poids) chez les patients ayant une
hépatite C chronique non répondeurs à une bithérapie standard par IFN/RBV
40
IFN PEG α-2b 1,5 µg/kg/sem + RBV (n=352)†
IFN PEG α-2b 3,0 µg/kg/sem + RBV (n=352)‡
Patients (%)
30
20
17*
12
10
0
*P=0,03
†91% des patients Gt 1
‡92% des patients Gt 1
RVS = réponse virologique soutenue
RVS
Gross J et al. Hepatology. 2005;42(4 suppl 1):219A−220A (Abstract 60)
Augmentation des Doses et des Durées: REPEAT
Patients avec RVS (%)
Doses élevées d’induction vs. dose standard pour une durée de traitement plus longue
vs. durée standard chez les patients non répondeurs à l’IFN PEG α-2b†
40
30
20
16
14
9
7
10
0
72 sem
(n=317)
48 sem
(n=156)
IFN PEG α-2a 360 μg/sem (12 sem)
+ 180 μg/sem
72 sem
(n=156)
48 sem
(n=313)
IFN PEG α-2a 180 μg/sem
RVS dans les bras combinés 72- vs. 48-sem: 16% vs. 8% (P<0,001)
†Tous les patients recevaient RBV 1000−1200 mg/d en
Jensen DM et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl
combinaison avec l’IFN PEGα-2a; 91% des patients Gt 1
1):291A−292A (Abstract LB4)
La ribavirine doit être maintenue pendant toute
la durée du traitement
P=0.004
Taux de résponse
virologique soutenue (%)
100
80
68,2%
60
52,8%
Patients avec ARN VHC
négatif à S24 étaient
randomisés à S26
pour recevoir jusqu’à
S48
• IFN PEG α-2a +
ribavirine
ou
• IFN PEG α-2a
40
20
0
IFN PEG α-2a +
ribavirine
IFN PEG α-2a
Bronowicki JP et al. Gastroenterology. 2006;131:1040–1048
Maintenir les Doses de Ribavirine
Les chances d’obtenir une RVS diminuent parallèlement à la dose
cumulée de RBV
80
62*
67
62
57
RVS (%)
60
40
33
20
0
Total
(n=427)
>97
(n=245)
>80−97
(n=81)
>60−80
(n=68)
0−60
(n=33)
Dose cumulée de RBV (%)†
*P<0,001 dose cumulée de RBV vs. RVS
†Quelque soit la dose d’IFN
Reddy KR et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:124−129
Augmenter les Doses de Ribavirine
45
% RVP
27
24
36 40
% Rechute
8*
1
RFT
RVP
Dim Max Hb
Dose moyennes RBV
Réduction de dose (%)
*P<0,05 vs. G1 et G2
RVP = réponse virologique précoce
3
2
(1)
(2)
(3)
48%
27%
4,1
1027
36%
46%
24%
3,6
1088
13%
55%
45%
3,8
1227
27%
Shiffman ML et al. Hepatology. 2007;46:371−379
Améliorer les Taux de Réponse dans L’Hépatite
Chronique C
• Bien traiter (doses, durées) avec la bithérapie et
améliorer l’observance
• Mieux traiter:
− nouvelles molécules spécifiques du VHC
− les nouveaux IFN pourraient réduire la mauvaise réponse au
traitement grâce à des modes d’administration plus simple et
mieux tolérés
La Bithérapie Restera Nécessaire Malgré les
Progrès Thérapeutiques
PROVE 2
PR48
Placebo + IFN PEG α-2a + RBV
(n=82)
TVR + IFN PEG α-2a
+ RBV
TVR + IFN PEG α-2a
+ RBV
T12/PR24
(n=81)
T12/PR12
(n=82)
RVS12
IFN PEG α-2a + RBV
Analyse
intermédiaire
RVS24
TVR + IFN PEG α-2a
T12/P12
RVS24
RVS24
(n=78)
0
12
24
48
60
72
RVS 24
Réponse virologique après arrêt du traitement
%
%
80
60
Rechute (%)
RVS 12
P=0,01*
68
P=0,08*
62
48
48
50
40
NS*
29
30
36
40
20
20
20
14
10
39/82
55/81
51/82
28/78
0
9/45
8/56
18/63
22/46
T12/PR24
T12/PR12
T12/P12
(pas de RBV)
0
PR48
T12/PR24
T12/PR12
T12/P12
(pas de RBV)
PR48
Dusheiko GM et al. J Hepatol. 2008;48:S26 (Abstract 58)
IFNs en Cours de Développment
• Albinterferon (Human Genome Sciences, Novartis):
phase III
− demi vie longue; administration toutes les 2 semaines
• BLX883/Loctéron (Biolex, Octoplus): phase II
− nouveau mode de libération; administration toutes les 2
semaines
• Omega IFN (Biomedicines): phase II
− pompe implantable; administration trimestrielle
• Belerofon (Nautilus Biotech): phase I
− voie orale/sous cutanée; administration hebdomadaire
Pharmacocinétique de la Double Injection D’Alb
IFN: Patients Naïfs, Génotype 1 (Étude phase II)
Alb IFN
Concentration sérique (ng/mL)
100
200 µg
450 µg
670 µg
900 µg
1200 µg
10
1
0
7
14
21
28
35
42
49
Durée (jours)
Alb IFN = albinterferon α-2b
Bain VG et al. J Hepatol. 2006;44:671−678
Alb IFN: Patients Naïfs, Génotypes 1 (Phase II)
Réponse Virologique
IFN PEG α-2a 180 µg une fois par semaine (n=114)
Alb IFN 900 µg toutes les 2 semaines (n=118)
Alb IFN 1200 µg toutes les 2 semaines (n=110)
Alb IFN 1200 µg toutes les 4 semaines (n=116)
100
80
79
Réponse (%)
75
66
69
75
73
70
53
58 58
55
51
50
34
25
0
26 25
18
RVR4
S 12
Fin de traitement
(<Seuil de
quantification)
(<Seuil de
quantification)
(<Seuil de détection)
Seuil de détection (<10 UI/mL); seuil de quantitation (<43 UI/mL)
RVR4, réponse virologique rapide à S4.
RVS
Zeuzem S et al. Hepatology. 2008. Sous presse
Alb IFN: Patients Non-Répondeurs (Phase II)
Réponse Virologique Soutenue
Taux de RVS ( %)
40
Alb IFN 1200 µg toutes les 4 semaines
Alb IFN 900 µg toutes les 2 semaines
Alb IFN 1200 µg toutes les 2 semaines
Alb IFN 1500 µg toutes les 2 semaines
Alb IFN 1800 µg toutes les 2 semaines
30
30
25
20
15
13
9
10
9
(n=24) (n=23) (n=24) (n=22) (n=22)
15
13
7
6
(n=13) (n=13) (n=16) (n=15) (n=18)
0
Toutes
Gt 1 IFN PEG + RBV NR
• Taux de RVS globale: 17,4% (20/115)
• Gt 1, non-répondeurs (NR) à la RBV + IFN PEG α, taux de RVS: 10,7% (8/75)
Les bras 1500- et 1800-µg toutes les 2 semaines comportaient la plus grande proportion de patients en échec de
trois protocoles de traitements, ayant une fibrose F3−4 et une charge virale plus élevée comparativement aux
autres groupes
Nelson DR et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):256A (Abstract 51)
Patients travaillant
≥7 jours d’absence au travail (%)
Alb IFN: Patients Naïfs, Génotypes 1 (Phase II)
Jours D’Incapacité
IFN PEG α-2a 180 µg une fois par semaine
Alb IFN 900 µg toutes les 2 semaines
Alb IFN 1200 µg toutes les 2 semaines
30
Alb IFN 1200 µg toutes les 4 semaines
25
21,9
20,3
20
18,1
17,7
14,5
13,1
15
11,3
13,6
11,1
10
5
0
4,5*
(n) n=64 n=66 n=61 n=62
Semaine 0−4
*P=0,002
†P=0,006
‡P=0,005 vs. IFN PEG α-2a
5,3‡
4,2†
n=72
n=72
n=62
n=72
Semaine 8−12
n=69
n=76
n=62 n=66
Semaine 20−24
Pianko S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):822A (Abstract 1315)
Alb IFN: Patients Naïfs, Génotypes 1 (Phase II):
Résumé des Effets Indésirables Graves
IFN PEG α-2a
180 µg une fois
par semaine
(n=114)
Alb IFN
900 µg toutes les
2 semaines
(n=118)
Alb IFN
1200 µg toutes
les 2 semaines
(n=110)
Alb IFN
1200 µg toutes
les 4 semaines
(n=116)
Fatigue
4 (3,5%)
7 (5,9%)
7 (6,4%)
3 (2,6%)
Céphalées
4 (3,5%)
7 (5,9%)
5 (4,5%)
6 (5,2%)
Arthralgie
2 (1,8%)
1 (0,8%)
3 (2,7%)
5 (4,3%)
Asthénie
2 (1,8%)
3 (2,5%)
4 (3,6%)
1 (0,9%)
Myalgie
1 (0,9%)
3 (2,5%)
4 (3,6%)
3 (2,6%)
Rhume
1 (0,9%)
1 (0,8%)
5 (4,5%)
2 (1,7%)
Dépression
2 (1,8%)
1 (0,8%)
3 (2,7%)
1 (0,9%)
Alopécie
—
2 (1,7%)
4 (3,6%)
—
Insomnie
2 (1,8%)
—
1 (0,9%)
3 (2,6%)
Nausées
—
1 (0,8%)
3 (2,7%)
2 (1,7%)
Prurit
1 (0,9%)
1 (0,8%)
—
3 (2,6%)
Fièvre
3 (2,6%)
—
2 (1,8%)
1 (0,9%)
Toux
—
3 (2,5%)
2 (1,8%)
—
Diarrhée
—
3 (2,5%)
1 (0,9%)
1 (0,9%)
Idées suicidaires
—
—
3 (2,7%)
—
EIG ≥2% quelque soit le
groupe de traitement
Zeuzem S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):317A−318A (Abstract 180)
Alb IFN: Patients Naïfs, Génotypes 1 (Phase II):
Paramètres Sanguins et Immunologiques
IFN PEG α-2a 180
Alb IFN
Alb IFN
Alb IFN
μg une fois par 900 μg toutes 1200 μg toutes 1200 μg toutes les
semaine
les 2 semaines les 2 semaines
4 semaines
(n=114)
(n=118)
(n=110)
(n=116)
Valeur absolue de PNN
≤750/mm3*
≤500/mm3
23 (20,2%)
2 (1,8%)
28 (23,7%)
4 (3,4%)
25 (22,7%)
5 (4,5%)
12 (10,3%)
1 (0,9%)
Hémoglobine
<10 g/dL†
22 (19,3%)
25 (21,2%)
31 (28,2%)
14 (12,1%)
Plaquettes
≤50 000/mm3
4 (3,5%)
2 (1,7%)
3 (2,7%)
1 (0,9%)
24/114 (21,1%)
1/117 (0,9%)
4/108 (3,7%)
4 /115 (3,5%)
Apparition d’auto anticorps‡
P comparaison du traitement vs. IFN PEG α-2a: *P=0,03; †P=0,02; ‡P<0,001
Zeuzem S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):317A−318A (Abstract 180)
Data on file, Human Genome Sciences
Caractéristiques Générales du Loctéron
• Une forme d’interféron à libération contrôlée
• Un interféron α-2b non glycosylé produit par une
plante (Lemna), et encapsulé dans des microsphères
poly(ether-ester) biodégradables
• Les interféron α-2b dérivés du système Lemna et d’E
coli ont des propriétés pharmacodynamiques
comparables
• Après injection sous cutanée, la molécule est libérée
à un taux continu sur un intervalle de doses de 2
semaines
Loctéron – Étude de Phase IIa
Cinétique virale
160 µg
320 µg
480 µg
640 µg
Réduction du taux
d'ARN du VHC par
rapport à l'inclusion
(log10 copies/mL))
0
−2
−4
−6
0
14
28
42
56
70
84
Durée (jours)
ARN VHC moyen
(UI/mL)
Groupe de dose
160 mg
(n=8)
320 mg
(n=8)
480 mg
(n=8)
640 mg
(n=8)
5 780 525
16 463 250
12 962 750
5 123 750
4 semaines
802 463
130 152
241 511
34,234
8 semaines
896 443
85 810
75 044
410
12 semaines
961 226
79 275
13 656
97
Inclusion
Herrmann E et al. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S318 (Abstract 848)
Diminution moyenne de l’ARN
VHC/inclusion (log10 UI/mL)
Loctéron – Étude de Recherche de Dose
Diminution de L’ARN VHC à 12 Semaines
0
CRR IFN α-2b
CRR IFN α-2b
CRR IFN α-2b
CRR IFN α-2b
160 μg
320 μg
480 μg
640 μg
/RBV
(n=8)
/RBV
(n=8)
/RBV
(n=8)
/RBV
(n=8)
−1
−2
−1,8
−3
−4
−4,5
−5
−4,2
−4,7
CRR = controlled-release recombinant
Dzyublyk I et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):863A−864A (Abstract LB10)
Caractéristiques Générales de L’Interféron
α-2b à Libération Prolongée (IFN α-XL)
• Une formulation à libération contrôlée constituée par
un interféron α-2b en suspension dans un polymère
de polyglutamate/vitamine E
• Le polymère s’autoassemble dans l’eau pour produire
des nanoparticules
• Le profil de libération dépend du rapport polymère/
protéine et de la concentration
IFN α-2b-XL: Diminution de la Charge Virale chez les
Génotypes 1 sur 2 Intervalles de Dose
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
Réduction de la charge virale
(log10 copies/mL)
0,2
0,0
−0,2
−0,4
P=0,042
−0,6
−0,8
IFN α-XL18 MIU (n=10)
IFN α-XL27 MIU (n=9)
−1,0
PEG-Intron (n=9)
−1,2
Durée (jours)
Étude de phase Ib randomisée, controlée
Trepo C et al. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S28 (Abstract 62)
IFN Omega – Étude de Phase II
• Étude de phase II en ouvert chez des patients génotypes 1, naïfs d’IFN
• Patients randomisés pour recevoir IFN Omega 25 µg/j par injection avec ou sans RBV
1000/1200 mg
100
IFN Omega (n=35)
IFN Omega + RBV (n=67)
P=0,01
Patients (%)
84
78
75
60
54
P=0,001
50
36
25
36
17
6
0
RVP
Seuil de détection <600 UI/mL
ARN VHC
12ème semaine
RVP
RVS
Novozhenov V et al. J Hepatol. 2007;46:8A (Abstract 11)
IFN Omega + Dispositif DUROS®
• Minipompe implantable osmotique
• Libération continue jusqu’à 12 mois
• Administration trimestrielle (quatre implantations/an)
• Insertion/ablation en 10 à 15-min selon protocole
Substance active
Réservoir
Piston
Moteur
osmotique
Membrane
semiperméable
Taille actuelle: 4 x 45 mm
Intarcia Therapeutics
Conclusions
• Les médecins et les patients doivent être mieux informés
afin d’optimiser le nombre de patients traités et
l’observance
• Alors que les nouveaux antiviraux devraient améliorer les
taux de RVS, l’observance, les résistances, et les profils de
tolérance plus complexes vont engendrer de nouveaux défis
thérapeutiques
• Les nouveaux IFNs, bénéficiant d’un meilleur profil de
tolérance et d’un mode d’administration simplifié, pourraient
améliorer les taux de guérison et/ou la qualité de vie
Actualités dans les Hépatites
Chroniques B et C
Questions/Réponses
Actualités dans les hépatites
chroniques B et C
Conclusion
Prof Patrick Marcellin
Sébivo 600 mg disponible en pharmacie de ville
fin Octobre 2008
• Le traitement doit être instauré par un médecin
spécialisé dans la prise en charge de l’hépatite B
chronique.
• Adultes
− La dose recommandée de Sebivo est de 600 mg (1 comprimé)
1 fois par jour, à prendre par voie orale, pendant ou en
dehors des repas.
• Produit disponible en pharmacie de ville fin Octobre
2008
A 1 An, les Nouvelles Molécules Semblent avoir
une Puissance Antivirale Similaire
AgHBe+
AgHBe−
Réduction de la charge virale
par rapport à l’inclusion (log10)
0
–1
–2
–3
–4
–5
–3,52 log
–3,9 log
–4,5 log
–5 log
–6
–7
–5 log–5,2 log–5 log
–6,4 log–6,4 log
–6,9 log
ADV1 LAM2 ETV3 LdT2 TDF4
ADV5 LAM2 ETV6 LdT2 TDF7
Données d’études non comparatives. Schéma et critères d’inclusion pouvant différer.
1. Marcellin P et al. N Engl J Med. 2003;348:808−816; 2. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576−2588
3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010; 4. Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A
(Abstract LB6); 5. Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med. 2003;348:800−807; 6. Lai CL et al. N Engl J Med.
2006;354:1011−1020; 7. Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A−291A (Abstract LB2)
A 1 An, les Nouvelles Molécules Semblent avoir
une Puissance Antivirale Similaire
AgHBe−
AgHBe+
100
90% 88% 93%
PCR négatif (%)
80
73%
67%
71%
60%
60
51%
40%
40
21%
20
0
ADV1 LAM2 ETV3 LdT2 TDF4
ADV5 LAM2 ETV6 LdT2 TDF7
Seuils de l’ADN VHB: 1000 copies/mL (ADV); 300 copies/mL (LAM, LdT, ETV); 400 copies/mL (TDF)
Données d’études non comparatives. Schéma et critères d’inclusion pouvant différer.
1. Marcellin P et al. N Engl J Med. 2003;348:808−816; 2. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576−2588
3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010; 4. Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A
(Abstract LB6); 5. Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med. 2003;348:800−807; 6. Lai CL et al. N Engl J Med.
2006;354:1011−1020; 7. Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A−291A (Abstract LB2)
Une meilleure inhibition virale précoce est associée à un
taux de résistance plus bas à 2 ans
Population en ITT
Patients AgHBe Positifs
Patients AgHBe Négatifs
Patients avec résistance à S104 (%)
100
90
Telbivudine
Lamivudine
80
70
60
60
50
40
25 24
30
29
50
45
41
30
20
20
10
4
56
12
9
2
5
6
0
< LQ
LQ - 3
n= 203 146
57 63
3à4
>4
83 79 115 175
<LQ
LQ –3
178 157 18 20
Taux d’ADN VHB à 24 semaines
3à4
>4
16 24
10 23
Résumé de l’efficacité à 2 ans chez les patients AgHBe+ avec
ALAT ≥2 x LSN et ADN VHB <9 log à l’inclusion
PCR négative à S24
AgHBe+
ALAT ≥2 x LSN
ADN VHB <9 log10 à l’inclusion
(n=80)
71%
Des patients traités par LdT
sont PCR négatifs à 24 semaines
(n=57/80)
89%
PCR Négative
S104
52%
Séroconversion HBe
S104
81%
Normalisation des ALAT
S104
1,8%
Résistance
S104
(n=51/57)
(n=25/48)
(n=46/57)
(n=1/57)
COBAS AMPLICOR® PCR assay, LQ = 300 copies/mL
Samuel AFEF 2008 Poster CA-103
Résumé de l’efficacité à 2 ans chez les patients AgHBe- avec
ADN VHB <7 log à l’inclusion
PCR négative à S24
AgHBeADN VHB <7 log10 à l’inclusion
(n=91)
95%
Des patients traités par LdT
sont PCR négatifs à 24 semaines
(n=86/91)
91%
PCR Négative
S104
83%
Normalisation des ALAT
S104
2%
Résistance
S104
(n=78/86)
(n=71/86)
(n=2/86)
COBAS AMPLICOR® PCR assay, LQ = 300 copies/mL
Samuel AFEF 2008 Poster CA-103