Transcript Disulfiram (DSF) . Carolina León S.

Disulfiram
(DSF)
Carolina León S.
Catherine Riveros C.
Introducción




Disulfiram o disulfuro tetraetiltiuramo. Pertenece
a la familia de los Ditiocarbamatos.
Sinónimos y palabras claves relacionadas:
Antabus, Síndrome acetaldehído, reacción
disulfiram-etanol (DER).
Disulfiram es un inhibidor de la enzima
acetaldehído dihidrogenasa, causando la
acumulación de acetaldehído.
Acetaldehído es un metabolito del etanol.

Los usos más importantes del DSF son:
-
tratamiento del alcoholismo crónico
como fungicida
acelerador del caucho
vulcanización del caucho
desinfectante de semillas.
Características Farmacocinéticas de
DSF
Biodisponibilidad 80%
tras dosis v.o.
Muy liposoluble
La eliminación de DSF
y sus metabolitos es un
proceso muy lento
80-95% metabolizado a
metabólicos tóxicos y
no tóxicos.
H C
S
CH3
3
N
H3C
5 - 20% no es metabolizado
y es excretado por las heces
S
N
S
S
CH3
Aprox. 20% de DSF
permanece en el cuerpo por
1-2 semanas post-ingestión
La mayoría de sus metabolitos se eliminan por
los tractos gastrointestinal (GI), genitourinario
(GU) y respiratorio.
Mecanismo de Toxicidad
sustancias tóxicas
(Disulfiram, medicamento, toxina)
Bloquea el 2º paso
oxidativo del etanol
(el que permite su
eliminación)
acumulación de
acetaldehído
EFECTO
TÓXICO
la vida media del
acetaldehído en nuestro
organismo
muy limitada
Disulfiram reduce la tasa de la oxidación de
acetaldehído
aumento del 5 a 10 veces de la
concentración del tóxico
El Disulfiram
relativamente no tóxico a dosis
terapéuticas
Incidencia de efectos tóxicos
uso de DSF
Los metabolitos
del Disulfiram
Si estos ocurren
baja
causan los efectos
clínicamente
importantes en el
cuerpo.
Potencialmente fatales
Disulfide de Carbón
principal metabolito del DSF
contribuye a los efectos tóxicos
La administración de etanol
DSF sin interactuar
con etanol
aumento de
acetaldehído
produce efectos indeseables
Entre ellos: mareo, sabor metálico,
impotencia, alteraciones EEG y reacciones
cutáneas

Entre los efectos tóxicos que DSF puede producir están
descritos:
•
hepatitis, en algunos casos mortal (1:30.000 pacientes
al año)
estado confusional y encefalopatía *
alteraciones del comportamiento *
disfunción de los ganglios basales *
neuritis óptica y neuropatía periférica *
•
•
•
•
(* Efectos tóxicos dosis dependientes, con excepción de la
hepatitis.)

Reacciones adversas con el uso de Disulfiram se asocia con
una tasa intermedia de aproximadamente
1 por 200 - 2000 cada año.

Las reacciones adversas son principalmente hepáticas,
neurológicas, dermatológicas, y psiquiátricas.

La sobredosis aguda de disulfiram es rara.

En adultos, las manifestaciones clínicas con dosis menores
de 3g (sobredosis agudas) son raras.

La ingestión de 10-30 g puede ser mortal.

La toxicidad en niños se informa con ingestión
de 2,5 g de DSF.

Los síntomas de sobredosis en niños son en su
mayor parte neurológicos.

No es considerado carcinogénico en humanos,
ni en ratas de experimentación.

Metabolitos del Disulfiram:
Disulfiram
Dietilditiocarbamato (DDC)
Disulfide (CS2 de carbón)
CARBON DISULFIDE – disulfide de Carbón
José Eric Díaz-Alcalá, Toxicity, Disulfiram Consulting Staff, Division of Emergency Medicine-Medical
Toxicology, January 19, 2005; http://www.emedicine.com/emerg/topic151.htm#section~follow-up
Dietilditiocarbamato (DDC)
 Metabolito activo de DSF.
 Afecta a la glutation reductasa de eritrocitos y citocromo P450 en
el hepatocito.
 Quela al cobre dañando la actividad de ß-hydroxylase de
dopamina.
 Causa el agotamiento presináptico de norepinefrina y
acumulación de dopamina, responsable de la hipotensión y la
conducta alterada.
 Quela al níquel, interviene los grupos sulfidrilos en enzimas de
citocromo P450, e inhibe ADH y las enzimas de ALDH.
 Daña la habilidad de eliminar los radicales libres (inhibición de la
superóxido dismutasa).
 Metahemoglobinizante indirectamente.
Disulfide de Carbón

Pesticida y solvente industrial.

Principal metabolito activo del DSF.

Causa toxicidad en el sistema nervioso central y
periférica.

Inhibe la monoamino oxidasa (MAO), causando
ataques. Lleva a una disminución de piridoxina
activa (vitamina B-6).

Puede agotar los niveles de GABA en el cerebro
por acumulación de aminas.

Efectos neurotóxicos

Hepatotóxicos

Inhibe citocromo P450

Cardiotóxico

Responsable de la reacción disulfiram-etanol
(DER).
TOXICIDAD CRÓNICA de DSF
- dolor de cabeza
 A dosis terapéuticas pueden dar
lugar a:
- somnolencia
- neuropatía
- dermatitis
- psicosis
 También está implicado en producir:
- neuritis óptica
- encefalopatía
 Hepatotoxicidad y toxicidad
hematológica, neuromuscular, y
gastrointestinal
ocurren desde 10 días
a 12 meses tras el
inicio de la terapia.

Existen casos de Necrosis hepática fatal, que
surgió seis semanas después de la terapia
con disulfiram (250 mg/d).

Los efectos aparecen en intervalos variables
en el tiempo que se extienden a partir de
semanas a los años del tratamiento.

La duración usual de la acción: 24 horas.
TOXICIDAD AGUDA de DSF
 Ocurre rara vez en ausencia del etanol.
- Tras la ingestión aguda de
2,5 a 3 g en niños.
- Pueden preceder por
- El inicio puede ser retrasado.
- Letargia
- Ataxia
- Coma
Vómitos
Letargo
Taquipnea
Taquicardia
EEG anormales
cetosis
- Ingestión Involuntaria
- Exposición dérmica
- Aspiración de medicamentos
determinados o artículos de
tocador que contienen etanol
puede precipitar
también una
reacción Antabus
https://intranet.lsuhsc.edu/micromedex/mdxcgi/display.exe?CTL=D:\mdx\mdxcgi\MEGAT.SY
S&SET=1C5EC41DDD878B50&SYS=4&T=483&D=581
Clasificación de la toxicidad por
Disulfiram

1ª, es la reacción clásica de disulfiram con etanol
(DER), conocido como el síndrome acetaldehído.

2º, el disulfiram tiene sus propias reacciones
asociadas agudas y crónicas adversas de la droga.

3º, las reacciones de “tipo disulfiram”, que se
asocian con muchas otras sustancias que tienen un
mecanismo de etanol, como de la toxicidad con
disulfiram.
Efecto Antabús (DER)
 Su mecanismo de acción consiste inhibir la
enzima ADH, evitando la formación de
acetaldehído, esto es, bloqueando el primer paso
oxidativo del etanol.

Tras la ingesta de etanol, las concentraciones de
acetaldehído en sangre suelen ser moderadamente
elevadas:
1er paso oxidativo
2do paso oxidativo

La ingesta de alcohol (3-12 horas después de tomar
Disulfiram)

5-15 minutos
enrojecimiento facial,
congestión de la conjuntiva
dolor de cabeza pulsátil
taquicardia
hiperpnea
sudación.

30-60 minutos:
náuseas y vómitos
hipotensión
vértigo
desmayo.
La ingesta de bebidas
alcohólicas
+
- diversos medicamentos
- setas
- substancias utilizadas en
el medio laboral
o
grupos químicos como:
- tiuramos (Ej.- DSF)
- amidas
- hidrocarburos halogenados
- oximas
pueden producir la acumulación
de acetaldehído
por inhibición de la aldehído deshidrogenasa
«síndrome aldehído», «síndrome antabús»
o «síndrome disulfiram»
Tabla 1: Medicamentos que pueden
producir un efecto antabús
Tabla 2: Principales substancias químicas
industriales que pueden ocasionar efecto
antabús
“Efecto antabús debido a la inhalación e substancias de origen industrial”, UNIDAD DE TOXICOLOGÍA. HOSPITAL
CLÍNIC I PROVINCIAL. FACULTAD DE MEDICINA. UNIVERSIDAD DE BARCELONA

•
•
•
•
•
•
•
Reacciones graves
distress respiratorio
dolor torácico
isquemia miocárdica
Hipotensión
Shock
arritmias auriculares y ventriculares
muerte por colapso cardiovascular.
Tratamiento

La presencia de vómitos, hace innecesario
el vaciado de estómago.

El administrar agentes químicos que
actúen sobre el equilibrio "Redox"
(Oxidación-Reducción) en el sentido de
favorecer las oxidaciones, ayudará al
organismo a liberarse del acetaldehído.

De lo anterior, se entiende la utilidad, al
menos teórica, de la Vitamina C.
La vitamina C a dosis altas por vía
endovenosa tiene un efecto favorable

Recientes trabajos parecen indicar que el
4-metilpirazol es un eficaz antídoto en esta
intoxicación, aunque no está comercializado en
nuestro país.

El pronóstico es leve y el cuadro clínico se
resuelve en menos de 24 horas.
- Usar la dosis de 0.1 - 0.03 mg/kg en niños.
- Se puede repetir la misma dosis cada 15-30
minutos hasta conseguir el efecto deseado.
- El pronóstico es leve, desapareciendo la
sintomatología.
http://tratado.uninet.edu/c101102.html

Tratamiento de la reacción "Antabuse":
- Oxígeno;
- posición de Trendelenburg
- fluidos intravenosos.

* Tratamiento médico: Infusión intravenosa de
solución glucosada. Control y reposición de
líquidos y electrólitos.
http://casafe.org/manual/emergenc.html
Casos Clínicos
Caso clínico 1: Neuropatía por
DSF

Se cree que el fármaco causa una axonopatía por
alteración en el citoesqueleto neuronal, lo que
afecta el transporte axonal y determina en
consecuencia una neuropatía dependiente de la
longitud de la fibra.

La dosis y el tiempo de exposición a DSF, son
los factores que mejor se relacionan con la
gravedad de los síntomas y con el pronóstico de
los pacientes afectados.
 Respecto a la caracterización electrofisiológica de la
neuropatía, los estudios muestran un patrón neuropático
de tipo axonal, longitud dependiente, de severidad
variable, que da cuenta de las manifestaciones en
extremidades inferiores (EEII) casi con exclusividad.
 Realizar una evaluación neurológica previa y durante
el curso de un tratamiento con este fármaco, para
detectar tempranamente sus efectos adversos y evitar
sus potenciales consecuencias a largo plazo.
 No es posible establecer en qué medida la magnitud
del cuadro de alcoholismo previo, correlaciona con la
severidad de la neuropatía por DSF.

Cabe suponer que la neuropatía por DSF en
Chile es más frecuente de lo que ha sido
comunicada, y es posible que esto se deba, a
la dificultad que representa al diagnóstico
diferencial del cuadro neuropático, con la
neuropatía alcohólica y nutricional de estos
pacientes.

La incidencia de alcoholismo es mayor para
ambos sexos en los sectores de la población
más pobres y que por lo mismo tienen acceso
a la salud pública casi exclusivamente.
CASO CLÍNICO: Neuropatía por Disulfiram

Los 3 casos presentan las características de la
neuropatía producida por DSF. Los datos más
trascendentes para establecer esta distinción son:
-
la ausencia de manifestaciones previas al uso
del fármaco
-
la rapidez con la que se establecen los
síntomas, con progresión más rápida en el
caso del DSF
-
la ausencia de otras manifestaciones
sistémicas de la toxicidad por alcohol.

Los síntomas en los pacientes aquí descritos se presentaron
entre 1 a 3 meses del comienzo del tratamiento en la
mayoría de los casos.

En el caso 3, el paciente continuó su terapia por 5 meses
luego de las primeras manifestaciones clínicas de su
neuropatía. Esto podría guardar relación con la severidad
del cuadro y la lentitud de la recuperación en este paciente.

Los casos 1 y 2 fueron de curso más benigno y mejor
recuperación, lo que podría corresponder con la suspensión
inmediata de la terapia al aparecer los síntomas.
CONCLUSIÓN
1.
Existe la necesidad de plantear la neuropatía por
DSF como diagnóstico diferencial, que debe
investigarse dirigidamente en pacientes alcohólicos
crónicos con signos de polineuropatía, lo que se
vincula directamente con la supervisión neurológica
estricta de estos pacientes durante la terapia.
2.
La evidencia es a favor del uso de DSF en dosis
iguales o menores a 250 mg orales diarios, lo que
disminuiría el riesgo de neuropatía sin perjuicio del
efecto terapéutico del fármaco.
Disulfiram neuropathy. Report of three cases Rev. méd. Chile v.130 n.9 Santiago sep. 2002
1037-1042 ; Jorge A Bevilacqua, Mario Díaz S, Violeta Díaz T, Carlos Silva R, Manuel Fruns Q.
Caso Clínico 2

Una niña de 5 años fue vista en el hospital
por una infección del tracto respiratorio alto
que presentaba hace 7 días y vómitos hace
2 días. El día de admisión en el hospital ella
se encontraba desorientada, con una
deshidratación
importante
y
sus
extremidades estaban frías y sudorosas. Se
realizo un test de glucosa el cual revelo un
bajo nivel de glicemia, dos dosis de dextrosa
al 25% y 0.1mg/Kg de naloxona fueron
administrados.

Los resultados de las pruebas de laboratorio
realizadas al ingreso fueron los siguientes:
(post administración de dextrosa y naloxona)
Electrolitos plasmáticos:
Sodio
141 mEq/L
Potasio
6 mEq/L
Cloro
106 mEq/L
Glucosa 359 mg/dL
Acido láctico 1,3 mmol/L
BUN
90 mg/dL
Creatinina 1,4 mg/dL



La paciente presentó convulsiones tónico-clónicas
generalizadas lo cual se solucionó con la
administración
de
Lorazepam
(0.1mg/Kg)
y
difenilhidantoína ( 15mg/Kg)
Se administró posteriormente carbón activado con
sorbitol por la sospecha de ingestión de alguna
sustancia tóxica....
La historia entregada por el padre de la niña reveló
que el concurrentemente tomaba disulfiram por un
problema de alcoholismo, además contó que en el
envase faltaban cerca de 19 comp.. (250mg c/u). Al
revisar posteriormente el envase se observó que
tenía marcas de dientes y una parte de un diente el
cual era de la paciente (lateral de un incisivo).


Se realizo una tomografía computarizada 5 días post
ingesta DSF la cual revelo áreas de baja atenuación
en el ganglio basal bilateralmente, involucrando el
globus pallidus y el núcleo caudado, con consistentes
signos de infarto.
Dos años después, la paciente continua con actividad
distónica. Ella puede pronunciar cerca de 3 o 4
palabras, realizar cosas simples y responder algunas
preguntas, además presenta una rigidez
generalizada.
Basal Ganglia Infarction in a child with a Disulfiram Poisoning. Prashant Mahajam. Mary W.
Lieh-Lai, Ashok Sarnaik and Sam R. Kottamasu. Pediatrics 1997; 99;605-DOI:
10.1542/pds.99.4.605