Transcript Антихиперлипидемични лекарствени продукти CH OCO(CH

Антихиперлипидемични
лекарствени продукти
Плазмени липиди
H3C
Cholesterol
CH3
H
HO
CH3
CH3
H
CH3
H
H
CH2OCO(CH2)nCH3
CHOCO(CH2)nCH3
CH2OCO(CH2)nCH3
Триглицериди, естери
на глицерола с мастни к-ни n = 4-40
Липопротеини –
участват в транспорта на
плазмените липиди. Представляват асоциати на
протеини с липидни клъстери.
 Различават се по
размер и плътност
 Всеки вид съдържа
различни видове и
количества липиди и
протеини
 Повече липиди – пониска плътност.
 Повече протеини - повисока плътност.
Високоплътностни липопротеини (HDL, -липопротеини) –
участват в транспортирането на холестерола и естерите му
от тъканите към черния дроб, “добър” холестерол (основните
липиди са фосфолипиди);
Нископлътностни липопротеини (LDL, -липопротеини) –
осъществяват обратния транспорт на холестерола, “лош”
холестерол;
Липопротеини с много ниска плътност липопротеини
(VLDL, пре--липопротеини) – участват в транспорта на
триглицеридите.
Атерогенен
ефект се наблюдава при:
понижено плазмено ниво на -липопротеините (HDL)
и повишено плазмено ниво на - и пре--липопротеините
(LDL и VLDL)
Следствие:
повишава се концентрацията на холестерола и
триглицеридите в кръвта.
LDL и атеросклерозата
Препоръчителни стойности
на липиди в кръвта
•
•
•
•
Total cholesterol: <200 mg/dL
LDL cholesterol: <130 mg/dL
HDL cholesterol: >35 mg/dL
Triglycerides: <200 mg/dL
Класификация
1. Средства, потискащи синтеза на холестерола и
липопротеините. Такива са повечето фибрати и
производните от групата на статините;
2. Средства,
ускоряващи
метаболизма
на
холестерола – такъв продукт е например
Cholestyramine, който е кополимер съдържащ
кватернерни амониеви групи;
3. Средства, потискащи отлагането на холестерол –
към тази група се числи Pyricarbat.
“фибрати”- потискат синтеза на холестерол и липопротеини
1. Производни на пропановата киселина
Clofibric acid
O
Cl
COOH
H3C CH3
2-метил-2-(4-хлорофенокси)-пропанова к-на
Clofibrate
O
O
Cl
H3C CH3
O
CH3
Получаване: Синтез на Williamson
CH3
Br C
Cl
OH
търси се от Eu PH
COOC2H5 / OH-
CH3
2-бромоизобутират
Clofibrate
Bezafibrate
O
O
2
4
H3C
2
COOH
CH3
NH
4
Cl
2-метил-2-[4-[2[(4-хлоробензоил)амино]етил]
фенокси]пропанова киселина
Получаване на Bezafibrate
COCl + H2N
Cl
(H2C) 2
OH
piridine
tiramine
Cl
CONH(CH2)2
O C
Cl
O
ди_N,О_(4_хлоробензоил)тирамин
Cl
CONH(CH2)2
_
_
O C
Cl
O
_
ди N,О (4 хлоробензоил)тирамин
KOH/H2O
40 - 550C
CH3
Br C
Cl
CONH(CH2)2
CONH(CH2)2
O C
OH-
CH3
2-бромоизобутират
OH
CH3
Cl
COOC 2H5
COOC2H5
CH3
OH-
Bezafibrate
Fenofibrate
O
Cl
O
H3C
CH3
O
CH3
O
Изопропилов естер на
2-метил-2-(4-(4-хлоробензоил)фенокси)пропанова к-на
CH3
Ciprofibrate
O
COOH
H3C CH3
Cl
Cl
2-[4-(2,2-Dichlorocyclopropyl)phen oxy]2-methylpropanoic acid
2. Производни на пентановата киселина
Gemfibrozil
2
CH3
5
5
H3C
O
1
3
4
COOH
2
CH3
CH3
2,2-диметил-5-(2,5-диметил)феноксипентанова к-на
3. Производни на пиридина потискат
отлагането на холестерол
Nicotinic acid
Nicotinamide
N
N
COOH
CONH2
Pyridinol Carbamate
O
H3C
NH
O
O
N
O
NH
CH3
2,6-пиридиндиметанол-бис(метилкарбамат)
4. Производни с различна химична структура
Acipimox (Olbetam)
N
H3C
COOH
2-карбокси-5-метилпиразин–4 –оксид
N
O
Probucol
4,4’-(изопропилидендитио)бис[2,6ди-трет-бутилфенол]
(H3C)3C
S
S
H 3C
CH3
HO
C(CH3)3
OH
C(CH3)3
Липидоснижаващ антиоксидант
C(CH3)3
“статини” - инхибират HMG-CoA-reductase
Lovastatin
Биосинтезира се при
ферментация,
предизвикана от
щамове гъби:
4
Aspergillus terreus;
H 3C
Monascus rubber.
HO
4
3
O
5
2
3
2
O
1
CH3
1
H
8
6
1O
2
1
H
O
H
CH3
7
3
H3C
[1S- [1 ( R* ),3 ,7 ,8 (2S*, 4S* ),8a ]]2-Methylbutanoic acid
1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4hydroxy-6-oxo-2H- pyran-2-yl)ethyl]-1-naphthalenyl ester
Трансформация в активна форма:
O
HO
HO
COOH
O
OH
O
O
H
H3 C
H
O
H
CH3
H3 C
H
CH3
H
CH3
H 3C
O
O
H
CH3
H3C
HO
O
HO
COONa
OH
HO
COOH
SCoA
O
For example,
Mevastatin
Lovastatin
Simvastatin
For example,
Fluvastatin
Atorvastatin
Cerivastatin
HMG CoA substrate
Simvastatin
HO
O
HO
COOH
O
OH
O
O
H
H3 C
O
H 3C
H3C
CH3
H
H
H3C
H
CH3
O
H3C
CH3
H
H
CH3
H3C
[1S-[1 ,3 ,7 ,8 (2 S*, 4 S* ),8a ]]-2,2-Dimethylbutanoic acid1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2Hpyran-2-yl)ethyl]-1-naphthalenyl ester
Pravastatin
HO
COO-Na+
OH
O
H3C
H
O
CH3
H3C
H
H
CH3
Fluvastatin
F
OH
OH
COOH
N
CH3
H3C
[ R*, S*-( E )]-( )-7-[3-(4-флуорофенил)-1-(1-метилетил)1H -индол-2-ил]-3,5-дихидрокси-6-хептенова киселина
Atorvastatin
H3C
O
NH
CH3
OH
OH
COOH
N
F
[ R -( R* , R* )]-2-(4-Fluorophenyl)- beta,delta-dihydroxy5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]1H -pyrrole-1-heptanoic acid
Rosuvastatin (Crestor)
HO
COOH
OH
F
CH3
CH3
N
7-[4-(4-флуорофенил) -6-(1метилетил)- 2-(метилметилсулфонил-амино)пиримидин-5-ил]- 3,5дихидрокси-хепт-6-енова
киселина
Метаболизъм – черен дроб
Плазмен полуживот – 19 часа
N
Бионаличност – 20%
H 3C
N
O
S
CH3
O
Намалява нивото на LDL – дозозависим ефект
Средства, ускоряващи метаболизма на
холестерола
H
C
CH2CH2
C
H2
H
C
N
+
Cl
CH2CH2
N
CHOH
CH2
-
N
CH2N(CH3)3
Cholestyramine Resin
•
N
CH2
n
•
•
•
•
CH2CH2
n
Colestipol hydrochloride
положително заредени кополимери
водонеразтворими и инертни към храносмилателните ензими
не се резорбират през ГИ тракт
положително заредени азотни атоми потискат реабсорбцията на
жлъчните киселини
намаляват серумните нива на LDL
Лекарствени продукти, влияещи
върху съсирваемостта на кръвта
Потискащи кръвосъсирването:
антикоагуланти и фибринолитици.
Стимулиращи кръвосъсирването:
коагуланти и антифибринолитици.
Потискащи кръвосъсирването
1. Антикоагуланти с косвено действие
5
6
7 8
O
O
2Í -ï èðàí
O
7
O
OH-
1 2
4 3
HR1
R2
1
3
2
O
2Í -õðî ì åí
(áåí çî ï èðàí )
R3
4
O
2Í -õðî ì åí -2-î í
(êóì àðèí )
OH
COOH
Acenocoumarol (Sintrom)
O
O
NO2
OH
CH3
O
3-[1-(4-нитрофенил)-3-оксобутил]-4-хидроксикумарин
Получаване: Michael addition
1. Получаване на 4- хидроксикумарин
OH
COOCH3
CO(OC2H5)2
Na / 165°C
OOCCH3
O
O
O
H
H
O
O
COCH3
OH
2. Михаелово присъединяване
OH
O
H
HC
H
+
O
O
O
O
CH
C O
CH3
OH
CH
O
O
CH2
C CH3
O
NO2
NO2
Warfarin
O
O
CH3
OH
O
4-хидрокси-3-(3-оксо-1-фенилбутил)-2H-1-бензопиран-2-он
МЕТАБОЛИЗЪМ:
H
HO
C
OH
CH3
CH2
C
H
O
O
OH
C CH3
O
първичен (RS) варфарин
алкохол
основен плазмен метаболит
R(+)-
CH2
CH
O
O
O
S(-)OH
Warfarine
C CH3
CH2
CH
HO
O
O
Ethyl Biscoumacetate
O
OH
OO
O
O
OH
O
CH3
етил бис-3,3І-(4-хидроксикумаринил)ацетат
Phenprocoumon
O
OH
O
CH3
4-хидрокси-3-(1-фенилпропил)кумарин
МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТНИЕ
кумариновите производни са антагонисти на
нафтохиноновите коагуланти (витамини от групата К).
Счита се, че в организма образуват циклични хемикетали:
O
HO
CH3
C CH3
OH
O
CH2
CH
O
O
Warfarine
O
O
ÕÅÌ È Ê ÅÒÀË
í à Âàðô àðè í à
който се явяват структурни аналози и
антиметаболити на активната форма на витамините
от група К
2. Антикоагуланти с пряко действие
Heparin
1922 – открит в лабораторията на Howell
Изолиран: чревна лигавица на свине
1937 – клинична употреба
Sulfated glycosaminoglycan
Mol wt 6000 –30000
R = H or SO3
R' = SO3
or COCH3
O3SO
RO
O3SO
OH
NHR'
OH
OSO3
HN
-D-glucuronic acid
HN
SO3
SO3
D-glucosamine
O
O
O
O
O
O
COO
OH
OSO3
OH
OH
O
O
O
O
O
CH2
CH2
COO
CH2
-L-iduronic acid
Antithrombin binding site of Heparin
нискомолекулни хепарини.
O3SO
O3SO
CH2
O
O
COO
OH
OH
NH
SO3
C
OSO3
HN
E
HN
G
H
O3SO
CH2
CH2
CH2
O
O
O
OH
OH
OH
OR
O
O
NH
SO3
O
COO
OH
OSO3
O
I
O3SO
COO
O
OSO3
SO3
F
O3SO
D
O
O
SO3
D
HO
COO
OH
OH
O
O
O O
O
COO
OH
OSO3
O
OH
O
O
OH
O
CH2
CH2
O
OH
O
O3SO
COO
1
OR2
O
OSO3
HN
HN
SO3
SO3
E
F
G
R1 = R2 = H
R1 = H; R2 = CH3 (Fondaparinux)
R1 = SO3 ; R2 = CH3
H
O3SO
O3SO
CH2
O3SO
COO
O
CH2
CH2
O
OH
OH
HO
O
O
OSO3
O
O
O
OH
NH
SO3
O
OH
COO
OH
OSO3
HN
E
SO3
F
G
H
O3SO
O3SO
O3SO
COO
O
OCH3
OSO3
Indaparinux
OSO3
OCH3
O
O
O
COO
OSO3
O
OCH3
O
O
OCH3
H3CO
CH2
CH2
O
OH
HN
SO3
D
CH2
OCH3
O
OCH3
O
OCH3
OSO3
Тромбоцитни антиагреганти
Ticlopidine
Cl
S
1
5
N
5-[(2-хлорофенил)метил]-4,4,6,7-тетрахидротиено[3,2-с]пиридин хидрдхлорид
Indobufen
O
COOH
N
CH3
2-[4-(1-оксо-2-изоиндолил)фенил]-бутанова киселина
Коагуланти и антифибринолитици
HOOC
HOOC
NH2
COOH
-карбоксиглутаминова киселина
Нафтохинони
Menadione Sodium Bisulfite
O
Menadione (Vit K3)
O
CH3
CH3
SO3Na
O
O
2-метил-1,4-нафталендион
Phytomenadione (Kanavit, Vit. K1)
O
2
CH3
3
1'
O
2-метил-3-фитил-1,4-нафтохинон
2'
3'
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
Когато страничната верига е тетраизопренова:
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
тогава продукта е Vitamin K2(20) – и има 20 атома в страничцната
верига,
а ако е хептаизопренова (35 атома) - Vitamin K2(35)
МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТНИЕ
O
CH3
CH3
O
CH3
CH3
CH3
O
CH2
O
HO
R
активен цикличен хемикетал
CH3
Производни с друг строеж
Aminocapronic acid
6 аминохексанова киселина
Aminomethylbensoic acid (PAMBA)
COOH
CH2
NH2
4-аминометилбензоена к-на
Ethamsylate (Dicynone)
OH
.
HO
H3C
NH
CH3
диетиламониев 2,5-дихидрокси
бензенсулфонат
SO3H
ПОЛУЧАВАНЕ:
OH
OH
OH
SO3H
H2SO4
SO3- .
HN(C2H5)2
C2H5OH
OH
OH
OH
H2+N(C2H5)2