Transcript Петстепеннна анатомично-терапевтична класификация на СЗО – от 1994 година

Петстепеннна
анатомично-терапевтична класификация на СЗО –
WHO Drug Utilization Research Group от 1994 година
І Основна анатомична група
ІІ Основна терапевтична група
ІІІ Терапевтична подгрупа
ІV Химико-терапевтична подгрупа
V Подгрупа на активнодействащото
вещество
нервна система
анестетици
общи анестетици
барбитурати
самостоятелно
N01A F 01 - Methohexital Sodium
N
N01
N01A
N01A F
-
НЕРВНА СИСТЕМА
ЦНС
мозък
ПЕРИФЕРНА
еферентна аферентна
гръбначен автономна соматична
мозък
(ВНС)
парасимпатикова симпатикова
Седативни и сънотворни
лекарствени продукти
Класификация: бромиди;
барбитурати (Barbital, Cyclobarbital,
Phenobarbital, Proxibarbital); 1,4бензодиазепини (Nitrazepam, Flunitrazepam,
Temazepam); диазоло- и триазолобензодиазепини (Midazolam, Estazolam,
Triazolam); диоксопиперидини (Glutethimide);
с друг строеж (Methaqualone, Zopiclone,
Zolpidem).
Диоксопиперидини
Glutethimide
3-етил-3-фенил-2,6пиперидиндион
O
NH
O
CH3
С друг строеж
Methaqualone
2-метил-3-(2метилфенил)-4(3Н)хиназолинон
N
CH3
N
O
H3C
4-метил-1-пиперазин-карбоксилова киселина
6-(5-хлоро-2-пиридинил)-6,7-дихидро-7-оксо5Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил естер
Zopiclone
1
2
3
N
N
4
1
5
N
O
Cl
7
N6
2
O
5
1
O
N
4
N
CH3
Zolpidem
N
2
H3C
CH3
N
6
O
H3C
N CH
3
N,N,6-триметил-2-(4-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ацетамид
Барбитурати
Тиобарбитурати
Фармакологични групи
лекарствини продукти:
общи анестетици;
седативни и сънотворни;
антиепилептици
Барбитуратите имат рецепторен механизъм на
действие, като улесняват GABA невромедиацията.
Барбитурова и тиобарбитурова киселини – получаване
COOH
CH2
COOH
H
N
H2NCONH2
O
O
NH
POCl 3 ((CH3CO)2O)
O
COOEt
CH2
COOEt
H2NCONH2
Na+O
-
H+
H
N
O
NH
-
+
RO Na
O
H2NCSNH2
O
H
N
S
NH
RO-Na+
O
Барбитурова к-на: 2,4,6-(1Н,3Н,5Н)-пиримидинтрион;
хексахидропиримидин-2,4,6-трион;
2,4,6-триоксо-хексахидропиримидин.
Тавтомерни форми:
O
H
N
O
HO
H
N
O
HO
N
N
NH
NH
OH
O
O
OH
a
b
c
HO
H
N
O
NH
R
O
1b
-
O
H
N
+
-H
O
NH
R
HO
OH
N
R
-
O
2a
è ò.í.
N
O
2b
HO
N
OH
-
N
R
O
2c
рКа стойности на някои 5-моно- и 5,5-дизаместенибарбитурати.
5-метилбарбитурова киселина
3.36  3.585
етилбарбитурова киселина
3.67  3.805
i-пропилбарбитурова киселина
4.91  4.945
фенилбарбитурова киселина
2.20  2.305
бензилбарбитурова киселина
3.33
5,5-диметилбарбитурова киселина
8.52
5-етил-5-метилбарбитурова киселина
8.28
5,5-диетилбарбитурова киселина
7.99
5-етил-5-(-метилбутил)-барбитурова киселина
8.00
5-етил-5-фенил-барбитурова киселина
7.30  7.50
5-етил-5-(1-циклохексил)-барбитурова киселина 7.50
Връзка
структура-активност
Засилване на ефекта и продължителност:
удължаване на алифатните верига при С5 до 5-6 С-атома;
циклизиране и ароматизиране на веригите.
Скъсяване на ефекта:
разклоняване на страничните вериги; включване на
ОН- групи;
включване на заместители с ненаситен характер;
метилова група при N1;
заместване на О-атом при С2 със S.
Без О-атом и S-атом при С2 – липса на сънотворни своиства.
CH3
O
NH
R1
O
NH
R2
N
O
R1
O
NH
R2
O
O
тип 1
тип 2
O
S
NH
R1
NH
R2
O
тип 3
Хидролиза във водна или алкална среда
in vitro и in vivo
.
H
N
O
HO
O
O
R1
H2
N
O
R1
NH
R2
NH
CO2
R2
O
O
H
H2
N
O
R1
NH
R2
O
H 2O
H
|
R1_C _COOH
|
R2
+
H2NCONH2
Barbital
O
H3C
H3C
NH
Представители
Тип 1
Phenobarbital
O
O
NH
NH
H3C
O
5,5-диетил-барбитурова киселина
O
NH
O
5-етил-5-фенил-барбитурова киселина
Cyclobarbital
O
NH
H3C
Proxibarbital
NH
O
O
O
NH
H2C
O
NH
H 3C
O
OH
5-(2-пропенил)-5-(2-хидрокси)-пропил5-етил-5-(1-циклохексен-1-ил)барбитурова киселина
барбитурова киселина
Тип 2
Hexobarbital soluble – ЛП за обща наркоза
Hexobarbital – ЛП –седативен и сънотворен
Methohexital sodium
CH3
O
N
O
CH3
Na
O
H2C
N
H3C
O-Na+
N
H3C
N
CH3 O
O
1-метил-5-(1-метил-2-пентинил)-5(2-пропенил)-барбитурова киселина 1,5-диметил-5-(1-циклохексен-1-ил)барбитурова киселина
Тип 3
Thiopental sodium
O
NH
H3C
H3C
S Na
N
CH3 O
5-етил-5-(1-метилбутил)-2-тиобарбитурова киселина
Получаване
Thiopental
1. RO-Na+
1. RO-Na+
2. BrC2H5
COOEt
CH2
C2H5
-NaBr
COOEt
C 2H 5
COOEt
2. CH3CH2CH2CHBr
COOEt
CH
COOEt
CH3
-NaBr
thiourea
O
C
CH3CH2CH2CH
H
N
C 2H 5
COOEt
RO-Na+
CH3
H
thiopental
N
CH3CH2CH2CH
+
S-Na+
CH3
O
Получаване на Barbital
COOEt
CH2
COOEt
RO-Na+/C2H5Br
C2H5
COOEt
C
C 2H 5
COOEt
urea / RO-Na+
O
NH
O
NH
H 3C
H 3C
O
Получаване на диетилмалонат
H2O/H+
NaCN
N
ClCH2COOH
C CH2COOH
NH3
NaCl
H 2O
COOH
CH2
COOH
C2H5OH/HCl
COOC2H5
CH2
C
NH2
OC2H5
H2O
-
Cl
NH4Cl
COOC2H5
CH2
COOC2H5
Получаване на
Phenobarbital
KCN
C6H5CH2Cl
C6H5CH2CN
C2H5OH/HCl
C6H5CH2COOEt
RO-Na+
COOEt
C6H5
COOEt
C
H+
COOEt
COOEt
C
O-Na+
C6H5
C
C
COOEt
C 6H 5
CH
COOEt
COOEt
C
OH
O
COOEt
t0
-CO
C6H5
CH
COOEt
COOEt
Бензодиазепини
Класификация:
1,4-бензодиазепини (Nitrazepam, Flunitrazepam,
Temazepam, Diazepam, Nordiazepam,
Oxazepam, Medazepam, Bromazepam,
Clorazepat, Phenazepam, Clonazepam);
2,3-бензодиазепини (Tofisopam);
диазоло- и триазоло-бензодиазепини
(Alprazolam, Midazolam, Estazolam, Triazolam).
Фармакологично действие:
седативно; сънотворно; анксиолитично;
антиепилептично; миорелаксиращо.
1,4-Бензодиазепини
R2
R2
N
R2
O
O
N
N
OH
N
R1
Тип 1
R3
N
N
R1
Тип 2
R3
R1
Тип 3
R3
Chlordiazepoxide
NH CH3
N
Cl
HCl
N
O
Връзка
структура-действие
Активни центрове: 1-во, 5-то, 7-мо място
С5-бензен или заместен бензен (изключение Bromazepam, с по-късо
действие)
С7 и N1 халогени, нитро група, метилов радикал
С7- електроно-акцепторен заместител – необходим за активност
N5-бензеново ядро – повишаване активност
орто или диорто –заместен бензен с електроно-акцепторен заместител –
увеличена активност
пара заместването – намалява активност
Насищането на двойната връзка между N4 и С5 или преместването й
между С3 и С4 намалява активност
С3 – алкилов заместител –намалява активност
С3 – карбонилна група – оптимална за активност
N1 – оптимален за активност
Тип 3 – по-полярни, по-кратко действие
Механизъм на действие
Рецепторен механизъм на действие
Бензодиазепините са агонисти на
бензодиазепинови рецептори.
Усилват процесите на задържане в главния
мозък.
Умерено потискат образуването и действието
на допамин и норадреналин в мозъчните
структури.
Представители
Тип 1
Medazepam (Rudotel)
H3 C
N
анксиолитик
Cl
N
2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-7-хлоро-1Н-1,4-бензодиазепин
Diazepam
H 3C
N
O
Тип 2
Nordiazepam
O
NH
N
Cl
N
Cl
2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-7хлоро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
анксиолитик
сънотворен, седативен
антиепилептик
миорелаксант
2,3-дихидро-5-фенил-7-хлоро1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
анксиолитик
Phenazepam
NH
O
Bromazepam
NH
N
N
Br
Cl
анксиолитик
O
Br
анксиолитик
N
7-бромо-2,3-дихидро-5-(2-хлоро)фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он 7-бромо-2,3-дихидро-5-(2-пиридинил)фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
Nitrazepam
Flunitrazepam
O
NH
H3C
O
N
N
N
O2 N
O2 N
сънотворен
F
антиепилептик
2,3-дихидро-7-нитро-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-2-он
сънотворен
2,3-дихидро-1-метил-7-нитро-5-(2-флуоро)фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
Clonazepam
NH
O
N
O2N
Cl
антиепилептик
2,3-дихидро-7-нитро-5-(2-хлоро)-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
Temazepam
H 3C
O
Тип 3 Oxazepam
O
NH
N
OH
OH
N
N
Cl
Cl
анксиолитик
анксиолитик
сънотворен, седативен
2,3-дихидро-5-фенил-3-хидрокси7-хлоро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-3-хидрокси7-хлоро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
1,4-Бензодиазепини
с друга структура
Clorazepat OH - +
OK
NH
COO-K+
N
Cl
анксиолитик
2,3-дихидро-2,2-дихидрокси-5-фенил-7хлоро-1Н-1,4-бензодиазепин-3-карбоксилова киселина
дикалиева сол
Получаване на Diazepam
COOH
o
2
NH2
ZnCl2/ 220 C
2
Cl
1
H+/ 20 h
2
NH3
N
Cl
N
OH
Cl
O
ClCH2COCl
NH2
Cl
C
O
NH
C
C
O Cl
Cl
NH3
H 3C
O
O
NH
N
(CH3)2SO4
N
N
Cl
Cl
CH2
NH2
H5C2OOC
NH2
Cl
C
O
CH2
O
HCl
pyridine
N
Cl
(CH3)2SO4
H 3C
O
N
N
Cl
NH
Метаболизъм
Diazepam
H 3C
O
O
NH
N
N
N
Cl
Cl
Diazepam
Nordiazepam
O
NH
OH
N
Cl
Oxazepam
Диазоло- и триазолобензодиазепини
Midazolam
H 3C
2
N
1
седативен, сънотворен
анксиолитик, антиконвулсант
3 миорелаксиращо действие
N
4
N 5 1-метил-6-(2-флуорофенил)-8-хлоро-
8
Cl
6
7
4Н-имидазо[1,5-а][1,4]бензодиазепин
F
Estazolam
N
N
N
N
Cl
седативен, сънотворен
6-фенил-8-хлоро-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин
Alprazolam
N
HC
Triazolam
N
H3 C
3
N
N
N
N
N
Cl
N
Cl
Cl
анксиолитик
1-метил-6-фенил-8-хлоро-4Н-[1,2,4]седативен, сънотворен
триазоло[3,4-а][1,4]бензодиазепин
1-метил-8-хлоро-6-(2-хлорофенил)-4Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин
Анксиолитици:
1,4-бензодиазепини;
триазолобензодиазепини;
2,3-бензодиазепини;
Tofisopam
с друг строеж.
OCH3
OCH3
H3CO
1
8
H3CO
2
N
N3
7
5-етил-1-(3,4-диметоксифенил)-7,8диметокси-4-метил-5Н-2,3-бензодиазепин H C
3
5
4
CH3
С друг сроеж
Hydroxyzine (Neurolax)
Cl
2
4
1
N
N
O
2
4
2-[2-[4-[(4-хлорофенил)фенилметил]1-пиперазинил]етокси]етанол
OH
Meprobamate
O
1
O
3
2-метил-2-пропил-1,3пропандиол дикарбамат
2
H2N
O
O
NH2
H3C
CH3
Lonetil
N
CH3
N
OC2H5
O
3-(4-етоксифенил)-2-метил-4-оксо-хиназолин