Transcript Document 7247057

Опиоидни аналгетици
Наркотични аналгетици
Производни на:
Морфинана и бензоморфана;
Пиперидина;
Дифенилпропиламина;
С друг строеж.
морфинан
NH
HO
O
HO
MORPHINE
H
Аналгезия
Потиска центъра на кашлицата
NCH3 Потиска центъра на дишането
Еуфория
Свиване на зениците(миоза)
Еметичен ефект
Намалява перисталтиката – запек
Спазми на сфинктерите: жлъчни,
пикочен
Хистаминолиберация – утрикария
È ÇÎ ÕÈ Í Î Ë È Í
N
ÔÅÍ ÀÍ ÒÐÅÍ
MORPHINE
2
HO
Morphine Hydrochloride
3
1
12
H
13 14
5
HO
Morphine Sulphate
11
4
O
Ph Eur
10
9
15
6
NCH3
17
8
16
HCl
7
7,8-Didehydro-4,5a-epoxy-17-methylmorphinan-3,6a-diol hydrochloride trihydrate
Di(7,8-didehydro-4,5a-epoxy-17-methylmorphinan-3,6a-diol) sulphate pentahydrate
Структура-Активност
фенолна група
RO
O
H
NCH3
HO
R=Me
Codeine
3 Ethylmorphine
R=Et
R=Acetyl 3 Acetylmorphine
Analgesis
Actyvity
CODEINE
H3CO
Ph Eur
Codeine Phosphate
Codeine Hydrochloride
Antidiarrhoeal;
cough suppressant;
O
H
NCH3
analgesic.
HO
7,8-didehydro-4,5a-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6a-ol
Codeine Phosphate Sesquihydrate
Свободната фенолна група е решаваща
за аналгетичната активност.
Метилирана фенолна група – Codeine –
0,1% от аналгетичната активност
на Morphine (лабораторен експеримент).
Codeine – приложение:
при умерена болка; кашлица; диария.
При пациенти – 20% от аналгетичния ефект на Morphine.
Codeine – метаболизира в черния дроб – Morphine.
Алкохолна група
HO
HO
O
O
H
H
NCH3
NCH3
RO
R=Me
Heterocodeine
R=Et
6 Ethylmorphine
R=Acetyl 6 Acetylmorphine
R1
R2
R1=R2=H
R1=H R2=OH
R1=R2=Ketone
Блокирането или редуцирането на алкохолната
група
не намалява аналгетичната активност.
Активност на Morphine, 6-Acetylmorphine Diamorphine
(Heroin)
H 3C
O
O
O
O
H 3C
H
NCH3
O
Най-активен е 6-Acetylmorphine
-четири пъти по-активен от Morphine.
Heroin – по-активен от Morphine, по по-малко
активен от 6-Acetylmorphine.
6-Acetylmorphine e по-малко полярен от Morphine
и навлиза в мозъка по-бързо и с по-голяма
концентрация. Фенолната група е свобдна и
взаимодействието с аналгетичните рецептори е
незабавно.
Heroin – двете поляни групи са блокирани
и това съединение е най-ефикасно при
преминаването на кръво-мозъчната бариера.
Преди взаимодействието с рецепторите,
фенолната група се възстановява под
действието на естерази в мозъка. По-силен е от
Morphine, защото навлиза в мозъка лесно, но е
по-слаб от 6-Acetylmorphine, защото 3ацетилната група трябва да хидролизира преди
осъществяване на неговото действие.
Двойна връзка С7-С8
Dihydromorphine и аналози – двойната връзка не е
необходима за аналгетичната активност.
HO
O
H
NCH3
HO
N-метилова група
N-оксид и N-метил кватернерна сол на
Morphine – липса на активност.
Замяната на NMe-група с NH, намалява, но не
елеминира активността (вторичният амин е пополярен от третичния и по-трудно преминава
през кръво-мозъчната бариера. Азотът е
решаващ за аналгетичната активност и
взаимодейства с рецептора в йонизирана
форма.
Ароматно ядро
Ароматното ядро е съществено за
аналгетичната активност. Съединения
без ароматен пръстен нямат аналгетично
действие.
Етерият мост не е изискване за
активността.
Стереохимия
Morphine
“Неприроден” Morphine
HO
HO
O
H
H
O
H
NCH3
NCH3
HO
H
HO
Morphine – асиметрична молекула,
съдържаща няколко асиметрични центъра, като
природният е единичен енантиомер.
С рецептора взаимодействат: N-атом; фенолната група и
ароматното ядро.
Синтетичен – рацемична смес,
разделяне, “неприродният”продукт е без активност,
не взаимодейства с рецептора.
Епимеризация на единичен асиметричен център
HO
HO
смяна на стереохимията
O
H
H
O
10% от активността на
Morphine
H
NCH3
NCH3
HO
H
HO
Морфинови аналози
Антагонисти на Morphine
Субституенти при при базичния център
CH2
CH
CH2
CH2
HO
HO
O
O
OH
CH2
CH2
N
N
O
HO
Nalorphine
HO
O
Naloxone
OH
N
O
Naltrexone
Опростяване молекулата на Morphine
Без пръстен Е
HO
HO
A
O D
HB
C
E
O
H
NCH3
HO
HO
Morphine
Загуба на активност,
значение на базичния азотен атом
за аналгетичната активност
Без пръстен D
HO
5 x по-активен от
Morphine
H
H
NCH3
NCH3
Levorphanol
N
HO
20% активност от
Morphine
Methyl Morphinan
HO
H
H
CH2
N
Levallorphan
Антагонист 5 х от Nalorphine
N
15 x активен от Morphine
C6H5
Без пръстен D
Изводи:
Морфинаните са по-активни и с по-дълго действие
от техните морфинови аналози.
2. Имат по-висока токсичност и сравними
харакеристики на зависимост с морфиновите
аналози.
3. Морфинаните се синтезират по-лесно, тъй като са поопростени молекули.
1.
Без пръстени C и D
Бензоморфани
X
N
R2
X
R2
R1
NCH3
R1
запазват аналгетична активност
CH3
Metazocine
Активност = Morphine
N
CH3
HO
CH3
Phenazocine
H3C
H3C
N
HO
H3C
4 x активност от Morphine
Бензоморфани с нисък процент зависимост
Pentazocine
H
H
CH3
CH3
N
CH3
HO
H3 C
33% активност от Morphine,
кратък ефект,
слаба склонност към зависимост
H
Bremazocine
N
CH3
CH3
HO
C2H5
HO
Без пръстени C и D
Изводи:
1. Пръстените С и D не са съществени за
аналгетичната активност.
2. Аналгезията и зависимостта не съществуват
едновременно и не са задължителни.
3. 6,7-Бензоморфаните са с умерен аналгетичен
ефект, и предизвикват по-слаба зависимост.
4. Бензоморфаните се синтезират по-лесно.
Без пръстени В, С и D
4-фенил-пиперидини
Pethidine
CH3
A
N
20% от
активността на
Morphine
E
EtO2C
O
A
E
CH3
O
Ketobemidone
CH3
N
HO
CH3
O
NCH3
Ефект от включване на канелена киселина, като
структурен остатък в
COCH
Pethidine и Morphine
CHC6H5
N
HO
O
CH3
O
O
H
NCOCH
30% по-активен от Petidine
HO
нула активност
CHC6H5
Fentanil – 100 пъти по активен от
Morphine
O
N
H 3C
N
Без пръстени В, С и D
Изводи:
1. Пръстените В, С и D не са съществени за
аналгетичната активност.
2. Пиперидините запазват страничните ефекти, като
наркомания и подтискане на дихателния център.
3. Пиперидиновите аналгетици имат по-бързо и по-късо
действие.
4. Кватернезиран център обикновено е необходим
(изключение Fentanyl).
5. Ароматен пръстен и базичен азотен атом са съществен
елемент за активността, но фенолната група – не.
6. Пиперидиновите аналгетици се свързват с
аналгетичните рецептори по различен начин от
разгледаните групи.
Без пръстени В, С, D и Е
Methadone
Асиметричен център
R 2х по-активен от Morphine
S неактивен
CH3
O
CH3
N
CH3
CH3
N(CH3)2
Ph
C
O
CH2CH3
Me
NALBUPHINE
HO
O
OH
N
HO
(5a,6a)-17-(cyclobutylmethyl)-4,5-epoxymorphinan-3,6,14-triol
hydrochloride
Наркотичен аналгетик
Ethylmorphine Hydrochloride
(CODETHYLINE)
Ph Eur
H3C
O
По-слаб от Morphine.
Синтез – етилиране
O
на морфин.
Наркотичен аналгетик,
антитусив
NCH3
HO
7,8-Didehydro-4,5a-epoxy-3-ethoxy-17-methylmorphinan-6a-ol
hydrochloride dihydrate
LEVORPHANOL
HO
Наркотичен аналгетик
H
NCH3
tartrate dihydrate
17-methylmorphinan-3-ol
Dextromethorphan Hydrobromide
H3CO
Ph Eur
Синтетичен,
няма аналгетична актвност,
не предизвиква зависимост,
при суха кашлица.
(9S,13S,14S)-3-methoxy-17methylmorphinan hydrobromide
H
NCH3
HYDROCODONE
Prepd by hydrogenation of codeinone
H3CO
hydrochloride monohydrate
Наркотичен аналгетик,
антитусив
O
NCH3
O
4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-one;
NALORPHINE
HO
Prepd from normorphine
hydrobromide
O
N
HO
CH2
Антагонист на Morphine
и морфино-подобно действие
(5a,6a)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17(2-propenyl)morphinan-3,6-diol
NORMORPHINE
HO
hydrochloride monohydrate
O
H
NH
HO
Наркотичен аналгетик
desmethylmorphine.
Prepd by hydrolysis of cyanonormorphine
N-cyanonormorphine
PENTAZOCINE
Pentazocine Hydrochloride
H
H
CH3
HO
H3C
Ph Eur
CH3
N
CH3
Наркотичен аналгетик
агонист-антагонист
(2RS,6RS,11RS)-6,11-dimethyl-3-(3-methylbut-2-enyl)1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol
Пиперидинови производни
Pethidine (Lydol)
Pethidine Hydrochloride
Ph Eur
CH3
N
По-слаб и краткотраен ефект от
морфина
За разлика от морфин- спазмолитична
активност
Не потиска центъра на кашлицата и не
предизвиква констипация
O
Наркотичен аналгетик
CH3
O
ethyl 1-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylate hydrochloride
Получаване
CH3
H2C
N
H2 C
Cl
H
CH2
CH2
C
Cl
H
CN
NaNH2
CH3
CH3
N
N
H2SO4/C2H5OH
O
CN
O
CH3
CH2Cl
HN(CH2CH2OH) 2
CH2N(CH2CH2OH)2
SOCl 2
CH2CN/NaNH2
CH2N(CH2CH2Cl)2
CH2
CH2
N
N
HCl/C2H5OH
O
CN
O
CH3
(H2)Pd,CH2O
N
CH3
O
O
CH3
CH3
100 пъти по-активен от Morphine
Бързо и кратко действие
Рядко констипация и гадене
FENTANYL
Ph Eur
Fentanyl Citrate
Наркотичен аналгетик
1
O
H3C
1N
2
4
N
N-phenyl-N-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]propanamide
PIRITRAMIDE
O
NH2
NC
3
N
/
1
/
4
N1
1/-(3,3-ДИФЕНИЛПРОПИЛ-3-ЦИАНО)-[1,4/-БИПИПЕРИДИН]-4/КАРБОКСАМИД
Дифенилпропиламини
(група на метадона)
Methadone Hydrochloride
Ph Eur
Наркотичен аналгетик
1
O
3 2
4
5
CH3
CH3
6
N
7CH
CH3
¥ HCl
3
6-ДИМЕТИЛАМИНО-4,4-ДИФЕНИЛ-3-ХЕПТАНОН
Methadone Hydrochloride
(6RS)-6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one hydrochloride
Dextromoramide Tartrate
.
O
1
N
1
Наркотичен аналгетик
2
3
CH3
N4
1
O
1-[(3S)-3-methyl-4-(morpholin-4-yl)-2,2diphenylbutanoyl]pyrrolidine
hydrogen (2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioate
Tilidine
H3C
С друг строеж
CH3
N
O
Наркотичен аналгетик
O
CH3
Ph Eur
Tilidine Hydrochloride Hemihydrate
ethyl (1RS,2SR)-2-(dimethylamino)-1-phenylcyclohex-3enecarboxylate hydrochloride hemihydrate.
RIMAZOL
CH3
Наркотичен аналгетик
N
1
CH SO
3
6
3
N
CH3
O
O
4
CH3
O
1,6-диметил-3-(етоксикарбонил)-4-оксо-6,7,8,9-тетрахидро-4Нпиридо[1,2-а]пиримидин метансулфат
Carfentanil (Carfentanyl)
10 000 пъти по силен от морфина. Използва
се за обездвижване на големи животни.
Смята се, че е използван в кризата със
затворниците в Московския театър.
Московските служби за спешна помощ не са
били известени за това и не са имали
достатъчни количества опиоидни
антагонисти, за да предотвратят
усложненията, насъпили при много от
заложниците.