Transcript LAS ANFETAMINAS Patricia Robledo Curso de Verano de la Universidad de Cádiz

LAS ANFETAMINAS
Curso de Verano de la Universidad de Cádiz
San Roque
Patricia Robledo
OUTLINE
• Aspectos químicos y clasificación
• Mecanismos de acción
• Efectos farmacológicos de las anfetaminas
• Efectos adversos en el ser humano
• Neurotoxicidad de la metanfetamina
• Uso terapéutico de las anfetaminas
1887. La anfetamina fue sintetizada por primera vez L. Edelano.
1920. Gordon Alles descubrió que el la anfetamina poseían la capacidad de estimular el
sistema nervioso central. La compañía Lilly aísla el principio activo del ma huang
(la efedrina) y se comercializa por vía oral para el tratamiento del asma.
1931. Smith Kline & French, adquire las patentes de Alles e introduce la forma racémica
(d-l anfetamina en el mercado con fines médicos bajo el nombre comercial de
Benzedrina® Casi enseguida salió al mercado su isómero más activo, la
dextroanfetamina comercializada como Dexedrina®
Principales efectos deseables
de las anfetaminas
• Producen vasoconstricción local y broncodilatación
• Efectos estimulantes con sensación de bienestar, euforia, energía.
• Reducción del cansancio y del sueño.
• Sensación de alerta, mejoría del rendimiento intelectual y psicomotor.
• Disminución del hambre.
1971. Las anfetaminas se incluyen en las listas de sustancias controladas y ambos tipos
de anfetamina aparecieron en el mercado negro norteamericano bajo apelativos
relacionados con sus efectos subjetivos tales como speed (velocidad) y uppers
(activadores).
Estructura y clasificación
*
Estructura Química de la Adrenalina
Estructura Química de la dl-anfetamina
• Las anfetaminas son aminas simpatomiméticas, de fórmula química estructural
semejante a la adrenalina.
• Producen estimulación del sistema nerviosos simpático con incremento del diámetro
pupilar (midriasis).
• Sequedad de boca, sudoración, temblor, tensión mandibular (trismo), movimientos
masticatorios o rechinar de dientes (bruxismo).
• Ligero aumento de la temperatura corporal.
• Aumentan la presión arterial y la frecuencia cardíaca (palpitaciones o taquicardia).
Estructura y clasificación
*
Estructura Química de la dl-anfetamina
Fenil-isopropilamina
La d-anfetamina o d-fenil-isopropilamina (dexedrina), que corresponde al isómero
dextrógiro de esta sustancia, es dos veces más activo que el compuesto racémico y
cuatro veces más activo que el levógiro.
La d-l anfetamina que corresponde a la forma racémica se denomina benzedrina.
Relación estructura-actividad
Desde el punto de vista farmacológico, a medida que un compuesto de estructura química
semejante a la adrenalina, se va apartando de ella para aproximarse a las anfetaminas,
estos van aumentando su actividad estimulante del sistema nervioso central y
disminuyendo su actividad sobre el sistema neurovegetativo.
Clobenzorex
Efecto anorexígeno
sustituyentes de la posición 3 del anillo y en los del
grupo amino (Fenproporex y Clobenzorex). Estas
sustituciones disminuyen la capacidad de crear
dependencia y mantienen el efecto anorexígeno
Efecto alucinógeno o entactógeno
sustituyentes en el grupo amino (metanfetamina) o en
el anillo benzénico (MDA, MDMA) incrementan la
liposolubilidad
MDMA
Relación estructura-actividad
Magí Farré y Jordi Camí
Farmacocinética
Son sustancias altamente lipofílicas que cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica
Magí Farré y Jordi Camí
Mecanismos de acción
Transportador vesicular (VMAT)
Las anfetaminas tienen un
mecanismo de acción que
implica a varios
neurotransmisores:
la dopamina
la noradrenalina
la adrenalina
la serotonina
1. Intercambio por difusión. La anfetamina extracelular se intercambia por la DA y es transportada
dentro de la neurona por los DAT.
2. La anfetamina interfiere con el transportador vesicular de monoaminas. Por ser una basa debil muy
lipofílica, la anfetamina perturba el sistema de almacenado de monaminas por el VMAT.
Mecanismos de acción
3. La anfetamina aumenta las
concentraciones de DA en el citosol
por su acción inhibidora de la
monoamina oxidasa (MAO).
4. Promociona la síntesis de DA.
5. Afecta el tráfico de DAT y VMAT
(internalización).
Mecanismos de acción
EL SISTEMA DOPAMINÉRGICO
MESOCORTICOLÍMBICO
EL SISTEMA SEROTONÉRGICO
EL SISTEMA NORADRENÉRGICO
http://learn.genetics.utah.edu/units/addiction/
Efectos Farmacológicos y estudios
neurobiológicos en el laboratorio
Euforia y recompensa
Tolerancia
Sensibilización
Adicción y Dependencia
Euforia y recompensa
Inicialmente las anfetaminas se consumen a dosis única y producen euforia y activación
de los sistemas de recompensa.
VULNERABILIDAD
ABUSO
El abuso constituye un consumo menos frecuente que el de la dependencia. Se observa
un incumplimiento de las obligaciones, un consumo en situaciones de riesgo y se
pueden tener problemas legales, sociales e interpersonales por este consumo y sus
consecuencias.
Las drogas que activan los sistemas de
recompensa tienen un alto potencial de
abuso
ESTUDIOS NEUROBIOLÓGICOS EN EL LABORATORIO
FASE AGUDA
Auto-administración intravenosa
REFUERZO
Criterio de adquisición
Discriminación ± 20 %
Activo/inactivo > 65%
Número de infusiones > 10
Razón Fija 5 (FR5)
Razón progresiva (PR)
Auto-administración intravenosa de danfetamina y metanfetamina en ratas
(50 µg/infusion)
Dalley et al., 2007 Neuropsychopharmacology 32, 1195–1206
(50 µg/infusion)
Tolerancia
•
La tolerancia aparece tras el consumo repetido de las anfetaminas y sus derivados, de
modo que se requiere mayor dosis para conseguir el mismo efecto.
•
Tanto los efectos subjetivos como los objetivos sufren el fenómeno de tolerancia.
•
Esta tolerancia se puede instaurar de forma crónica o aguda (taquifilaxia).
•
Tanto la tolerancia crónica como la aguda son responsables, en parte, del abuso que
se tiende a hacer de los derivados anfetamínicos, por la búsqueda de los efectos
euforizantes.
•
La tolerancia cruzada entre los agentes simpaticomiméticos tipo anfetamina se ha
observado clínicamente, y la tolerancia cruzada entre el efecto anoréxico de la
cocaína y de la anfetamina se ha demostrado en ratas.
ESTUDIOS NEUROBIOLÓGICOS EN EL LABORATORIO
Tolerancia
Tolerancia a los efectos
hipofágicos de la
anfetamina en ratas
D. L. Wolgin, 2000
Sensibilización
• La sensibilización conductual se refiere al incremento de la respuesta a la
anfetamina tras su administración repetida.
Estimulación conductual
Ansias de consumir “wanting”
• La sensibilización puede ser duradera y parece que se instaura más
rápidamente cuando la droga se administra de forma intermitente.
• Este fenómeno se considera responsable de los estados psicóticos que en
ocasiones acompañan al consumo de estas drogas.
Sensibilización
MECANISMOS:
Inducción de la sensibilización:
El área tegmental ventral ha sido implicada en el desarrollo de la
sensibilización (Kalivas y Stewart, 1991).
La expresión de la sensibilización:
El núcleo accumbens, la administración de la droga supondrá un incremento
mayor en la dopamina sináptica, con el consiguiente aumento en la intensidad
del efecto y una desensibilización de los receptores dopaminérgicos D2
presinápticos, los cuales modulan negativamente la liberación de
dopamina y aumento de la sensibilidad de los receptores D1.
Redistribución de las proteínas recaptadoras:
Inhibición de la fosforilación de los transportadores presinápticos e
impedimento de la distribución intracelular de los mismos, incrementando
así su disponibilidad en la membrana para posteriores dosis de fármaco.
Sensibilización
conductual
Uso crónico
Sensibilización
• La capacidad de las drogas de abuso de producir sensibilización conductual ha sido relacionada con
la transición de uso regular de la sustancia a uso compulsivo.
• Por esta razón es un buen modelo animal para evaluar los cambios neurobiológicos relacionados
con la búsqueda y el consumo de las drogas de abuso.
ESTUDIOS NEUROBIOLÓGICOS EN EL LABORATORIO
Sensibilización conductual
Sensibilización neuroquímica
Adicción y Dependencia
• Inicialmente las anfetaminas se consumen a dosis única y producen euforia y refuerzo
debido fundamentalmente a su capacidad para liberar dopamina en las terminales
dopaminérgicos de la vía mesocorticolímbica (núcleo accumbens y corteza prefrontal).
• Cuando aumenta el consumo aparece tolerancia que puede superarse con aumentos
de las dosis o cambiando la vía de administración. En esta etapa se inicia la depleción de
dopamina.
• La tolerancia se va incrementando y se inicia el consumo en forma de atracones para
poder mantener la euforia. El atracón dura unas 12-48 horas y termina con el
agotamiento del sujeto, que precisa varios días para recuperarse. En esta fase los
niveles de dopamina están muy disminuidos y posiblemente existe alteración neuronal.
Síndrome de abstinencia a las
anfetaminas
ABSTINENCIA A
CORTO PLAZO
Síndrome de
abstinencia
• El cese brusco del consumo crónico de anfetaminas se caracteriza por la aparición de un
síndrome de abstinencia con distintas fases.
• La inicial (crash) comienza a las pocas horas y dura hasta los 9 días. Aparece disforia,
depresión, anergia, agitación, ansiedad, insomnio, hipersomnolencia, hiperfagia y un intenso
deseo de consumir la droga (craving).
• La fase intermedia o de abstinencia aparece entre 1 y 10 semanas. Al principio se manifiesta con
fatiga, falta de energía, anhedonia y depresión. El deseo de consumo va decreciendo y si no
existe recaída van mejorando progresivamente los síntomas depresivos.
• En la tercera fase, que es indefinida, pueden aparecer intensos episodios de craving
relacionados habitualmente con señales condicionadas y que pueden hacer recaer al paciente.
Modelos animales de craving y
recaída
ABSTINENCIA A
LARGO PLAZO
Deseo intenso
y recaida
De Vries and Schoffelmeer 2005 Trends Pharmacol Sci.
Tratamiento para la dependencia
a las anfetaminas
• No existe un tratamiento farmacológico específico para la dependencia de anfetaminas.
• Como parece que podría existir una disminución de dopamina durante la abstinencia se
han utilizado desde agonistas dopaminérgicos a antidepresivos.
• La psicoterapia puede resultar de utilidad.
• Los trastornos inducidos por anfetaminas se tratan de forma sintomática, los
antipsicóticos para las manifestaciones psicóticas y los ansiolíticos para la ansiedad y la
crisis de angustia o trastorno de angustia.
Efectos adversos en el ser humano
y estudios de neuroimagen
A nivel cardiovascular
A nivel psicológico
Neurotoxicidad de la metanfetamina
Efectos adversos en el ser
humano a nivel periférico
• Las anfetaminas producen vasoconstricción periférica y como resultado, un aumento de la
presión arterial tanto sistólica como diastólica.
• Aumenta la frecuencia cardiaca por acción beta adrenérgica, aunque también puede
disminuir por vía refleja.
• Pueden causar hipertensión arterial, taquicardia, arritmias graves, isquemia miocárdica
(angina) e infarto agudo de miocardio. Se asocian con un aumento de la incidencia de
hipertensión pulmonar.
• A nivel del músculo liso, contrae el músculo radial del iris dando lugar a una midriasis y a
un aumento de la presión intraocular.
• El peristaltismo se ve disminuido, así como las secreciones. A nivel digestivo pueden
aparecer náuseas y vómitos, íleo paralítico e isquemia intestinal.
• Relaja la musculatura bronquial por una acción beta adrenérgica.
• Contrae el esfínter de la vejiga, dificultando de esta manera la micción.
Efectos adversos en el ser humano a
nivel del sistema nervioso central
INDUCCIÓN DE ANSIEDAD
Los trastornos más frecuentes son la ansiedad, las crisis de angustia o las obsesiones o
compulsiones y crisis de angustia. Es frecuente la aparición de agresividad, que se traduce
en conductas de violencia y de riesgo.
TRASTORNO DEL SUEÑO
En la intoxicación se asocia a insomnio y deprivación de sueño. Se reduce la cantidad total
de sueño, aumentan los movimientos corporales y disminuye el sueño REM.
TRASTORNO DE LA INGESTA
TRASTORNOS COGNITIVOS
TRASTORNOS PSICÓTICOS
INDUCIDOS POR ANFETAMINAS
Las ideas delirantes de persecución pueden aparecer poco
después del consumo de anfetamina o de
simpaticomiméticos de acción similar.
La alucinación de larvas o gusanos que pululan por la piel o
debajo de ésta puede conducir al rascado y a producir
extensas escoriaciones de la piel.
Puede haber una marcada ansiedad, labilidad emocional,
despersonalización y amnesia posterior del episodio.
Normalmente, el trastorno remite cuando desaparece la
sustancia del organismo, habitualmente en un día, pero a
veces dura algunos días.
Se ha comprobado que las anfetaminas pueden provocar
estados psicóticos temporales que algunas veces persisten
durante semanas o incluso más, a pesar de retirar la droga.
Existe mucha similitud entre la psicosis inducida por
anfetaminas y la esquizofrenia paranoide, aunque algunos
síntomas que permiten muchas veces diferenciarlas.
ESTUDIOS NEUROBIOLÓGICOS EN EL LABORATORIO
Filtrado sensorial
Inhibición por pre-pulso (PPI)
La disminución de la capacidad de filtrar información irrelevante parece contribuir a ciertas
manifestaciones psicóticas incluyendo la falta de atención, la distracción y los déficits cognitivos. Este test
se utiliza para evaluar modelos animales de esquizofrenia y potencial terapéutico de antipsicóticos.
Toxicidad de la metanfetamina
National Drug Threat Survey 2007
• La metanfetamina es un estimulante potente de larga duración con grandes propiedades
adictivas. Normalmente se presenta en forma de polvo con variedad de colores. Se vende
en forma de pastillas, capsulas, polvo o cristales.
• La metanfetamina se puede tomar por vía oral, esnifar, fumar o inyectar. En forma de
cristales, se aspira al fumarse.
• El uso prolongado de metanfetamina puede producir daños físicos y psicológicos,
incluyendo perdida severa de peso, caries severas en dientes, llagas, problemas
cardiovasculares, convulsiones y alucinaciones.
• Induce paranoia y puede resultar en ideas homicidas o suicidas.
• Produce pérdida de tejido cerebral y daño persistente en neuronas monoaminérgicas.
Toxicidad de la metanfetamina
10 años de uso de metanfetamina
Efectos de las anfetaminas en el
sistema dopaminérgico meso-estriatal
El caudado
El putamen
Estriado
dorsal
Nucleo accumbens
Estriado
ventral
En el hombre, estas técnicas son utilizadas para detectar zonas del cerebro
implicadas en diferentes enfermedades neurológicas.
La tomografía de emision de positrones (PET).
Lesión traumática producida por una pedrada
Esta técnica consiste en administrar al paciente una inyección de 2desoxiglucosa radioactiva y la cabeza del sujeto se situa en un aparato de
TEP. A medida que el isótopo radioactivo decae, emite partículas subatómicas
llamadas positrones. El equipo de TEP consta de una serie de detectores
capaces de determinar la procedencia de estas partículas, y un ordenador
utiliza esta información para generar una imagen de una sección del cerebro,
mostrando los niveles de actividad de esta sección.
Liberación de DA producida por la
anfetamina
Amphetamine
T stat
7.0
3.5
Alcohol
T stat
7.0
4.5
Sensibilización
• Dosis repetidas de anfetamina tienen un efecto
estimulante cada vez mayor.
• Esta sensibilización del sistema DA ha sido implicada en:
– Esquizofrenia
– Adicción
– Recaída
Placebo / PET
Amphetamine / PET
Amphetamine / PET
Amphetamine / Sham PET
Amphetamine / Sham PET
Day 1
3
5
7
21
8
Aumento de la liberación
de DA durante la
sensibilización
t
3
x = 23 y = 7 z = -2
Pre-sensitization
6.0
t
2.5
1st – 4th amphetamine dose
Post-sensitization
Neurotoxicidad de la metanfetamina
Perdida de tejido cerebral en consumidores de metanfetamina
Neurotoxicidad de la metanfetamina
La metanfetamina daña los
terminales dopaminérgicos y
puede producir apoptosis
que conduce a la muerte
celular en varias áreas
cerebrales.
Degeneración de fibras serotonérgicas
producidas por la metanfetamina en la
corteza y el estriado de ratas.
La metanfetamina produce una disminución persistente en la función dopaminérgica
Factores que contribuyen a la
neurotoxicidad DA inducida por la
metanfetamina
(1) Aumento de DA en el citosol y formación
de especies reactivas a través de la autooxidación de la DA; debido a:
• La inhibición de la función mitocondrial y
disminución de la energía celular.
• La disminución en DAT
• Las alteraciones en el VMAT-2
(2) Implicación de los receptores DA D1 en la
formación de ROS
(3) Implicación de los receptores DA D2 en el
tráfico del VMAT-2
(4) Hipertermia
(5) Aumento del influjo de Ca2+ mediado por
receptores glutamatérgicos ionotrópicos que
conlleva a daño mitocondrial y formación de
especies reactivas (NO).
(6) Producción de ROS como consecuencia
de la activación de la microglía.
La exposición a largo plazo a
la metanfetamina causaba
una depresión de la
maquinaria sináptica de la
dopamina en la región
corticostriatal que duraba
durante meses después de
que los ratones ya no recibían
la droga.
Sin embargo, una dosis de
metanfetamina revertía los
efectos depresivos sobre la
maquinaria sináptica de la
dopamina.
Usos terapéuticos de las anfetaminas
•
El tratamiento de la narcolepsia (anfetamina)
•
Trastorno por déficit de atención (metilfenidato, pemolina)
•
Disminución del hambre, o sea anorexígenos (fenilpropanolamina, fenfluramina,
fentermina, dexfenfluramina, fenmetrazina, mazindol o fenproporex, entre otros)
•
Vasoconstrictores para el tratamiento de las rinitis (fenilpropanolamina).
Usos terapéuticos de las anfetaminas
Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH)
DEFINICIÓN:
El TDAH es un problema principalmente de origen genético en el que existe una alteración en los
neurotransmisores o mensajeros de la parte frontal del cerebro. Esta parte del cerebro es la
responsable de inhibir los impulsos automáticos, planificar una acción, mantener una acción con
un objetivo, y reducir las distracciones para enfocar la atención en la parte importante de lo que
estamos haciendo.
TRATAMIENTO:
El metilfenidato es un estimulante que mejoran tanto la hiperactividad como la inatención en
niños con TDAH. Hay más de 50 años de experiencia con ésta medicación, y más de 150
estudios en diversos países confirman que es eficaz y segura en el tratamiento de niños con
TDAH. Aunque suele tolerarse bien, como es un estimulante a veces puede producir algunos
efectos secundarios generalmente leves y fácilmente reversibles bajando la dosis. Estos serían:
disminución del apetito, o disminución del sueño (la última dosis no debe darse más tarde de las
4 o 5 de la tarde). En niños con historia de Tics motores, a veces empeoran los tics con
metilfenidato. El efecto del metilfenidato es rápido, por lo que en unos pocos días se puede notar
una mejoría.
Usos terapéuticos de las anfetaminas
NARCOLEPSIA
La narcolepsia es un trastorno del sueño de origen neurológico cuya principal característica es la
excesiva somnolencia diurna. El paciente suele sentirse amodorrado, bien continuamente o en
diferentes momentos del día, y en ocasiones, esta somnolencia es tan repentina e intensa que
acaba durmiéndose: es lo que se denomina “ataques de sueño”. Algunas personas pueden tener
varios ataques de sueño durante el día y éstos pueden durar desde pocos minutos a más de una
hora.