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ACCIONES FARMACOLÓGICAS
1.
Relajación muscular 2. Efecto anticonvulsivante 3. Inductor de la anestesia 4.
Hipnótico 5.
Ansiolítico.
CLASIFICACION ESTRUCTURAL
BROMUROS: NaBr AMIDAS E IMIDAS: Glutetimida ALDEHIDOS: Cloral hidratado GLICOLES Y DERIVADOS: Meprobamato, carisoprodol (discont)
CLASIFICACION ESTRUCTURAL
BARBITURICOS: IMIDAZO-PIRIDINA: PIRAZOLO-PIRIMIDINA: Fenobarbital, Pentobarbital, Tiopental AZASPIRODECANODIONA: Buspirona METATIAZANONA: Clormezanona CICLOPIRROLONA: Zopiclona, Suriclona Zolpidem Zaleplon BENZODIAZEPINICOS: Diazepam, alprazolam
Efecto depresor similar a meprobamato
ADME Buena absorción oral Conc. plasmática ansiolítica: 5 -10 mcgx ml Inicio 15 a 30 min. vía oral. t½: 24 hrs Excreción renal y fecal.
Cl CH 3 N O S O O CLORMEZANONA 1958 INDICACIONES TERAPEUTICAS Estados neuróticos crónicos o agudos caracterizados por ansiedad y tensión.
Tratamiento del dolor en condiciones musculo-esqueléticas dolorosas (lumbago) REACCIONES ADVERSAS Somnolencia, mareos, debilidad, ataxia, letargia, depresión mental, rx de hipersensibilidad CONTRAINDICACIONES : Embarazo y lactancia.
DOSIS: 100-200mg 3-4 veces en el día
BARBITURICOS ACCIONES FARMACOLOGICAS
ANSIOLITICO
HIPNÓTICO
INDUCTOR DE LA ANESTESIA: TIOPENTAL
ANTICONVULSIVANTE: FENOBARBITAL EFECTOS LATERALES DEPENDENCIA Y TOLERANCIA DEPRESIÓN DEL SNC O O H N 1 N H 5 R' R O ACIDO BARBITURICO
BARBITURICOS RELACIÓN ESTRUCTURA –ACTIVIDAD
Sustituyentes en posición 5 necesarios para actividad
Ramificación de los sustituyentes en posición 5
menor vida media O O H N 1 N H 5 R' R O ACIDO BARBITURICO O O H N 1 N H 5 C O 2 H 5 FENOBARBITAL
BARBITURICOS
RELACIÓN ESTRUCTURA –ACTIVIDAD
1. Sustituyentes de posición 5 necesarios para actividad 2. Suma de C 5 sustituyentes determina t½: 7-9 c: acción corta; 2-4 c: acción larga 3. Metilo en posición 1 o 3,
vida media 4. Reemplazo C de la posición 2 por S =>
t½ O O H N 1 N H 5 R' R O ACIDO BARBITURICO O S H N 1 N H 5 CH 3 CH-CH 2 -CH 2 -CH 3 C 2 H 5 O TIOPENTAL O O H N 1 N H 5 C O 2 H 5 FENOBARBITAL
BENZODIAZEPINICOS:
Primer representante: Clorodiazepóxido (1960) Diazepam (1964) oxazepam (1965), flurazepam (1970), etc. Desarrollados por Sternbach
ESTRUCTURA FUNDAMENTAL H N 1 O 7 X 4 N 1' Y 4' BENZODIAZEPINA
BENZODIAZEPINICOS NO5B A
CLASIFICACIÓN
ESTRUCTURA FUNDAMENTAL H N 1 O 7 X 4 N 1' Y 4' BENZODIAZEPINA A.-1,4 BENZODIAZEPINA CLASICOS: Diazepam, Clorodiazepóxido , Clonazepam, Clorazepato, Bromazepam, Prazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Lorazepam, Lormetazepam, Medazepam, Temazepam, Oxazepam TRIASOLO: OXAZINO: IMIDAZO: OXAZO: Triasolam, Estazolam, Alprazolam, Brotisolam Ketasolam Midazolam, Loprazolam Oxazolam, Cloxazolam CH 3 O N B.-1,5-BENZODIAZEPINA: Clobazam Cl N CLOBAZAM
DERIVADOS BENZODIAZEPINICOS
CH 3 O N N Cl
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
Grupo electronegativo en posición 7 ,
esencial
Cl, etc para la actividad típica: NO 2 , Actividad biológica
Cl)
con en posición 2', pero introducen en posición 4'.
halógenos (F,
considerablemente si estos grupos se
O 2 N 7 DIAZEPAM H 1 N 4 N O Cl CLONAZEPAM
DERIVADOS BENZODIAZEPINICOS RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
Grupos hidroxilos en posición 3 favorecen metabolización: oxazepam, lorazepam
Sustituyentes de > en posición 3
tamaño que OH o CH3 pérdida de la actividad
.
Cl 7 1' N 1 N Cl OH 4' LORAZEPAM
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
Los sustituyentes en la posición 1 pueden ser de varios tipos: metilo aumenta escasamente la actividad biológica, grupos de mayor tamaño tienden a disminuirla.
Grupo metil-amino y N-óxido no son necesarios para actividad óptima: diazepam, clorodiazepoxido Cl CH 3 O N N Cl 7 1' NH-CH N 1 + N O 3 4' DIAZEPAM CLORODIAZEPOXIDO
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD CAMBIOS ISOSTERICOS Anillo benzodiazepínico puede sufrir modificaciones isostéricas sin perder la actividad.
Anillo A puede ser sustituído por un tiofeno, pirazol, piridina o tienilo (BROTIZOLAM).
Br H 3 C S N N N N Cl BROTIZOLAM
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD CAMBIOS ISOSTERICOS Anillo C puede ser reemplazado por un anillo 2-piridilo (BROMAZEPAM) o un ciclohexenil. (TETRAZEPAM) Cl 7 CH 3 N 1 4 N O TETRAZEPAM Br 7 H N 1 4 N 1' 4' N O BROMAZEPAM
CAMBIOS ISOSTERICOS Los nitrógenos del anillo B pueden ir en posición 1,4; 1,5 o 2,6, sin cambiar la actividad del compuesto. Ej: Clobazam CH 3 O N CH 3 O N Cl N Cl N DIAZEPAM CLOBAZAM
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:
No conduce a cambios en la actividad biológica pero sí en algunos casos en la potencia del compuesto: 1.
Fusión 1,2 Nitrógeno-Carbono:
IMIDAZO-BZD: MIDAZOLAM LOPRAZOLAM Cl H 3 C N N N F MIDAZOLAM
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:
ANILLO IMIDAZÓLICO
Basicidad permite la preparación de sales con HCl, solubles en agua Ej clorhidratos O 2 N
Confiere estabilidad a la molécula frente a hidrólisis: protege función lactámica de posición 1-2 H N O N N N Cl LOPRAZOLAM MIDAZOLAM LABIL AL METABOLISMO POR 1 CH 3 N CH 3
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:
2. Fusión 1,2 Nitrógeno-Carbono: s-triazolo-BZD:
Estazolam Alprazolam, Triasolam.
AUMENTA POTENCIA
Anillos fusionados en la posición 1,2 de anillo diazepínico actúan uniéndose al receptor benzodiazepínico Cl H 3 C N N N N ALPRAZOLAM Cl H 3 C N N N N Cl TRIASOLAM
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:
3.
Fusión 4,5 Carbono-nitrógeno:
PRODROGAS
Oxacino derivados:
Ketazolam)
Oxazolo derivados :
t de latencia Oxazolam, Cloxazolam) Cl CH 3 N 1 O O 5 4 N O H 3 C KETAZOLAM Cl H N 1 O 5 4 N O OXAZOLAM CH 3
MECANISMOS DE ACCIÓN
Facilitan transmisión GABAergica
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Bien absorbidos desde el tracto GI: Lorazepam, absorción rápida y completa (tmax: 2 hrs) Alprazolam 80% absorción Vía IM: Clorodiazepóxido y diazepam absorción lenta y errática Lorazepam absorción rápida y completa. El peak máximo de alprazolam, diazepam, triasolam, midazolam y sus respectivos metabolitos en cerebro : 1 minuto x IV
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS (cont)
Alta unión a proteínas plasmáticas Metabolismo hepático extenso Generación de metabolitos activos y de larga vida media REACCIONES METABÓLICAS: oxidaciones (hidroxilación de la posición 3), desalquilación de la posición 1, Ruptura del anillo B dando origen a un grupo cetónico y amino terminal Prodrogas, pérdida del anillo adicional.
DROGA ORIGINAL Y VIDA MEDIA ALPRAZOLAM CLORAZEPATO (5-30 hrs) METABOLITO
- alprazolam desmetil alprazolam 4-hidroxi-alprazolam Desmetildiazepam (61 hrs) CLORAZEPATO TRIASOLAM (3HRS) KETAZOLAM MIDAZOLAM (1,2-2,3hrs) LORAZEPAM (15hrs) Desmetildiazepam Hidroxitriasolam( 5-10 hrs) Diazepam, Demetildiazepam, oxazepam (3-21hrs) N-desmetilketazolam, 3hidroxi diazepam
-hidroxi-midazolam 4-hidroxi-midazolam Glucuronido por OH en posición 3
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
BZD de efecto rápido: midazolam, flunitrazepam y lorazepam
BZD de efecto lento: oxazolam, diazepam, estazolam (6 hrs)
INDICACIONES TERAPEUTICAS DE BZD
1. HIPNOTICOS: triasolam, flurazepam, estazolam, midazolam, brotisolam 2.
ANSIOLITICOS: Todos excepto los hipnóticos y anticonvulsivantes 3.
ANTICONVULSIVANTES: clonazepam en el pequeño mal y el diazepam iv en el status epiléptico.
4. INDUCTORES DE LA ANESTESIA: Midazolam 5. RELAJANTES DE LA MUSCULATURA ESQUELETICA: todos excepto los hipnóticos y los anticonvulsivantes
.
DOSIS
Alprazolam: 0.5-5 mg diarios Bromazepam:1.5 a 3 mg 2 a 3 v/d Clorodiazepoxido: 5-10 mg 3 v/d Clorazepato: 30mg diarios en 3 dosis Diazepam: 2-10mg 2-4v/d Flunitrazepam: 1-2 mg al acostarse Lorazepam: 1 a 10 mg en 3 dosis Midazolam: 10 mg Oxazepam: 10-15 mg 3 v/d Prazepam: 20 a 60 mg diarios Flurazepam: 15-30 mg ½ hr antes de acostarse Triasolam: 0.5 mg 15 minutos antes de acostarse 0.5mg de triasolam = 30 mg de Flurazepam
BZD: REACCIONES ADVERSAS
SNC: Somnolencia, ataxia, fatiga, confusión mental, debilidad vértigo y síncope. Disartria, depresión mental, tendencias suicidas, alucinaciones, tendencias homicidas GASTRO-INTESTINAL: aumento o náuseas, orexia o anorexia, constipación, disminución de peso, sequedad bucal, aumento de las secreciones bronquiales y salivales, sabor metálico o amargo en la boca.
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD: urticaria, rash, prurito, fotosensibilidad.
OTROS: Aumento menstruales, o disminución ginecomastía, galactorrea.
del líbido, alteraciones
BZD: REACCIONES ADVERSAS
DEPENDENCIA FISICA Y PSIQUICA Y TOLERANCIA Síntomas de privación son similares a los de barbitúricos y alcohol.
Dolor y tromboflebitis con la administración parenteral ( atribuida al solvente utilizado). Excepto midazolam que se administra en solución acuosa.
Administración parenteral puede producir apnea, hipotensión, bradicardia o paro cardíaco, especialmente en pacientes debilitados.
BZD: CONTRAINDICACIONES
Pacientes debilitados o con alteraciones cardio-vasculares (vía iv) Shock, coma, depresión respiratoria Pacientes con alteraciones hepáticas o renales Pacientes con neurosis depresivas o reacciones psicóticas en los cuales no existe ansiedad.
Intoxicación alcohólica aguda con signos vitales deprimidos.
Hipersensibilidad a la droga
BZD: CONTRAINDICACIONES
Embarazo: algunos derivados ↑ riesgo de malformaciones congénita. Presencia de grupo NO2 en aumentaría esta condición.
Hipotonía, hipo-actividad, apnea, hiperbilirrubinemia y kernicterus en RN, (cuyas madres han recibido mas de 30mg de diazepam poco antes del parto.
BZD: INTERACCIONES
Sinergismo con depresores del SNC, incluyendo antiepilépticos y alcohol
Cigarro disminuye los efectos sedantes de los BZD
Disulfiram inhibe metabolismo de BZD excepto lorazepam y oxazepam
Cimetidina y otros inhibidores del citocromo P-450
t½E de BZD
Clorodiazepóxido y diazepam:
efecto antparkinsoniano de L-dopa.
Clonazepam disminuye los niveles plasmáticos de fenitoina.
Carbamazepina
el metaboliso del clonazepam
Antiácidos: Al(OH)3 y Mg(OH)2
velocidad de absorción de BZD
El clorodiazepóxido puede producir un falso resultado positivo de gravidez.
ANSIOSELECTIVA.
N N N N O N O BUSPIRONA
D. azaspirodecanodiona
ANTAGONISTA DOPAMINERGICO. AGONISTA PARCIAL DE SEROTONINA Sin afinidad sobre receptor del GABA.
N
BUSPIRONA
ADME A: Oralrápida. Cmax: 0.7 a 3.7 hrs. Alimentos velocidad de absorción
N N N BUSPIRONA O N O
D: 95% UP (69% a albúmina,resto a una glicoproteína ácida). M: hepático extenso: hidroxilados, glucuronidos
1-pirimidi-piperazina (activo y conc sérica > buspirona)
Buspirona y metab pasan a leche de rata y probablemente del humano E: Renal principalmente metabolizada, también por las heces. t½ de eliminación: Buspirona (2.4 a 2.7 hrs) metabolito activo (4.8 hrs), Pacientes sanos : 2 a 11 hrs.
BUSPIRONA
REACCIONES ADVERSAS
CARDIOVASCULAR: Hipertensión, (atribuída a metabolito activo), Taquicardia (2%)
SNC: depresión, cefaleas, mareos, nerviosismo, alteraciones del sueño e insomnio. Altas dosis produce disforia, ansiedad.
EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES: acatisia, temblores y rigidez en altas dosis de buspirona (2.4 g x día). Episodios mioclónicos, parestesias.
ALTERACIONES ENDOCRINAS Y METABOLICAS: Hiperprolactinemia sin ginecomastía
GASTROINTESTINAL: náuseas (8%), Sequedad bucal (3%), malestar abdominal (2%), constipación y vómitos (1% ).
RESPIRATORIO: Apnea
BUSPIRONA INTERACCIONES
Sinergismo con otros depresores del SNC Hipertensión, si se lo administra junto a IMAO (antidepresivo o antiparkinsoniano) Fluoxetina reduce el efecto ansiolítico de la buspirona
INTERACCIONES CON TEST DE LABORATORIO
Aumenta los niveles de prolactina, lo que evidenciaría su efecto de bloqueo dopaminérgico.
BUSPIRONA: DOSIS E INDICACIONES TERAPÉUTICAS 20 a 30 mg x día; dosis inicial no debe exceder de 15 mg día (5 mg 3v/d) Tratamiento de la ansiedad y de la depresión (sobre todo si esta cursa con ansiedad). Ha demostrado eficacia en pacientes autistas agresivos e hiperactivos en dosis de 15 mg por día.
Efectiva en el alivio de los síntomas asociados al síndrome de retirada de nicotina. Se utiliza hasta 60 mg por día.
Se ha utilizado con buenos resultados en el sindrome de abstinencia alcohólica.
NO ES EFECTIVA EN EL SINDROME DE ABSTINENCIA A BZD.
O N N
ZOPICLONA
CICLOPIRROLONA O PIRROLOPIRAZINA
•Agonista receptor BZD 1
N N O O N ZOPICLONA PROPIEDADES FARMACOCINETICAS Rápida absorción oral: Biodisponibildad: 80% CMax: 1 hr t½: < 4 hrs [ ] Plasmáticas: 60-70
g por Lt, c/ dosis de 7.5 mg oral Distribución : SNC, Leche materna, Placenta, Glándulas salivales.
Unión a proteínas: 45% t½: 1-2.4 hrs.
Dosis: 5-10mg Cl N CH 3
ZOPICLONA
O N N N O O N N ZOPICLONA PROPIEDADES FARMACOCINETICAS METABOLITOS:
*
N óxido de menor actividad que Zopiclona y t½ 3,5 - 6 hr
*
N-desmetil inactivo.
Excreción: Renal Hipnótico: 7,5 mg 30 a 60 minutos antes de acostarse.
Cl
*
N CH 3
ZOLPIDEM DERIVADO IMIDAZO-PIRIDINA
Agonista receptor BZD 1
H 3 C N N CH CO - N CH 3 CH 3 CH 3 ZOLPIDEM
Rápidamente absorbido, 70% de biodisponibilidad Extensamente metabolizado a nivel hepático sin generar metabolitos activos → oxidación e hidroxilación Vida media: 2,1 hrs.
Excreción renal mayoritaria Bajo potencial de tolerancia y dependencia en las dosis prescritas Cefaleas y somnolencia residual Dosis: 5mg en ancianos, 10 mg en adultos
ZALEPLON
Derivado pirazolo-pirimidina, agonista selectivo del receptor BZ 2 Inductor del sueño con bajo índice de dependencia en las dosis indicadas
CN N N N O N CH 3 ZALEPLON CH 3
Absorción rápida, alimentos ricos en lípidos interfieren con la absorción.
Biodisponibilidad 30% (efecto de primer paso) Extenso metabolismo hepático t½ eliminación : 1hr Via de excreción principal: renal Precaución en daño hepático y renal Dosis: 5-10mg
ANTAGONISTA COMPETITIVO DEL RECEPTOR DE BENZODIAZEPINAS N N F
O
N CH 3 FLUMAZENIL
O
20 mg intravenosa o 200 mg oral = [ ] plasmáticas de 255
g
Lt Efecto rápido 1-5’ después de la administración iv. t ½ ~ 1 hora.
Efecto del 1er paso
16% Biodisponibilidad Metabolizada en hígado por N-demetilación Flumazenil antagoniza el efecto sedante, anticonvulsivante y relajante de la musculatura esquelética, NO antagoniza efecto amnésico de los derivadas BZD.
FLUMAZENIL INDICACIONES TERAPEUTICAS ENCEFALOPATÍA PORTAL SISTÉMICA: condición asociada con un aumento de la neurotransmisión inhibitoria GABAérgica.
Para revertir los efectos de las BZD.
Prevención y antagonismo de tolerancia a las BZD.
EFECTOS LATERALES:
Náuseas, vómitos.
Alteraciones CV. Arritmias cardiacas.
Flumazenil desplaza al agonista del receptor de BZD
se podría producir convulsiones como efecto del retiro del BZD