Transcript Référentiel antifongiques CHRU Lille: l’exemple de l’aspergillose Dr S. Alfandari

Dr S. Alfandari
Maladies Infectieuses
CH Tourcoing & CHRU Lille
www.infectio-lille.com
Référentiel antifongiques
CHRU Lille:
l’exemple de l’aspergillose
Contexte local
• CHRU Lille
– 2500 Lits
• Service d’hématologie
– 63 lits dont 20 protégés
• Pas de service de Maladies Infectieuses sur le
site du CHRU
• Collaboration avec infectiologues/réanimateurs
de Tourcoing
– Eté 2000
– 3 ½ journées/sem + avis téléphoniques
The story so far…
• Aspergillose invasive
– Complique ~ 10% des
• Allogreffes de moelle
• Cures d’induction de LA
– Mortalité: 50-90%
• Stable depuis 20 ans !
• Candidoses invasives
– 4ème micro-organisme isolé dans HC aux USA
• Autres mycoses invasives: immunodéprimé
– Hémopathies: Fusarium/Scedosporium
– VIH: Cryptococcose/Penicillium
– DID: Mucor
Contexte et méthode
• Saisine du DG et du Président de CME (début 2002)
• Réflexion multidisciplinaire, et groupe de relecture
• Bases de données consultées
– Medline “pubmed” de 1966 à 2002 et Base “inist” de 1990 à 2002
– Mise à jour en 2003 puis 2004
• Gradation des informations
– Score d’évaluation des références: A, B, C, et D
– Score de recommandations: niveaux 1, 2, et 3
• Document finalisé début 2003 – 4ème révision Nov 04
– un argumentaire,
– un recueil des référentiels (texte et logigrammes) et les ordonnances
renseignées correspondantes
– un recueil de fiches d’informations
– « Prise en charge diagnostique et thérapeutique des infections à
Aspergillus sp. et Candida sp. chez le patient immunodéprimé, le
patient immunocompétent, le patient de pneumologie. »
Rédacteurs et relecteurs
•
CHRU de Lille
– Alfandari S, infectiologie, rédacteur chapitre immunodéprimé
– Leroy O, réanimation et maladies infectieuses, rédacteur chapitre
immunocompétent
– Tillie I, pneumologie, rédactrice chapitre pneumologie
– Ajana F, infectiologie, expert bibliographe ; Arbon G, anesthésie – réanimation,
chirurgie viscérale ; de Botton S, hématologie ; Camus D, mycologie ; Castaner
M, anesthésie – réanimation, urologie ; Debroucker V, réanimation, brûlés ;
Declerck N, anesthesie – réanimation, greffe d’organe ; Dei-Cas E, mycologie ;
D’haveloose A, pharmacie, Durocher A, réanimation, expert méthodologiste ;
Fourrier F, réanimation Girardie P, réanimation ; Grandbastien B, épidémiologie ;
Hebbar M, cancérologie ; Leroy B, réanimation chirurgicale ; Matthieu D,
réanimation ; Mazingue F, oncologie pédiatrique ; Poulain D, mycologie ;
Puisieux F, gérontologie; Yakoub-Agha I, hématologie
•
Expertise extérieure au CHRU de Lille
– Caillot D, hématologie, CHU de Dijon ; Cordonnier C, hématologie, Hôpital Henri
Mondor ; Dupont B, infectiologie, Hôpital Necker ; Faller JP, réanimation, Centre
Hospitalier de Belfort ; Guerin JC, réanimation, Croix Rousse, Lyon ; Herbrecht
R, hématologie, CHU de Strasbourg ; Lortholary O, infectiologie, Hôpital
Avicenne ; Stahl JP, infectiologie, CHU de Grenoble ;Timsit JF, réanimation et
maladies infectieuses, Hôpital Bichat – Claude Bernard ; Wolff M, réanimation et
maladies infectieuses, Hôpital Bichat – Claude Bernard
Définitions
• Mycoses invasives probables et possibles chez le
patient immunodéprimé: EORTC/MSG 2002
• Ascioglu S, Rex JH, De Pauw B, et al. Defining Opportunistic
Invasive Fungal Infections in Immunocompromised Patients with
Cancer and Hematopoietic Stem Cell Transplants: An International
Consensus. Clin Infect Dis 2002;34:7-14.
• Simplification des définitions des types de traitement
– Prophylaxie: traitement dans le but de prévenir la survenue
d’une infection
– Probabiliste: suspicion clinique d’une mycose invasive sans
confirmation microbiologique, histologique ou sérologique
– Documenté: mycose invasive prouvée ou probable
AMM des antifongiques
AMM indications
AMBISOME
ABELCET
CANCIDAS
VFEND
Prophylaxie
Candidose
-
-
-
-
Empirique
+
-
+
+*
+*
+**
Curatif
Aspergillose
Curatif
Candidose
TRIFLUCAN
+ chez le
FUNGIZONE
+ chez le
neutropénique
sujet à haut
risque
-
-
-
+
-
+
+
+*
+*
+
(neutropéni
que:
flucoR)
+
+
AMM adultes
+
+
+
+
+
+
AMM enfants
+
-
-
+
-
-
> 2ans
*IR OU IR sous Amphotéricine B
** réfractaire ou intolérant à AmB-D, AmB-L, AmB-LC, itraconazole
API: Incidence
Pathologie
Greffe poumon ou cœur-poumon
Allogreffe de moelle
Leucémie aiguë
Sida
Greffe hépatique
Myélome multiple
Greffe rein ou cœur
Autogreffe de moelle
Lupus
Incidence %
11-26
11-24
7-8
1-7
2-6
3.3
0.5-3
0-0.5
<1
Risque aspergillaire = 1% / jour entre 7ème et 21ème jour d’aplasie profonde
= 4% / jour au delà du 21ème jour
API en hématologie
Pathologie
LAM
LAL
Allogreffe
Incidence
8%
6.3%
12.8%
Cornet M et al. J Hosp Infect 2002;51:288-296
Mortalité
Greffe médullaire
Leucémie
Leucémie ou lymphome
Denning
(1972-1994)
90
77
Lin et al
(1995-1999)
86.7
49.3
1988 - 2004
Hémato - CHU Dijon
2592 épisodes d’aplasies (1766 pts)
- 301 infections fongiques systémiques (17% des pts)
- 33 pneumocystoses
Allo BMT
Auto BMT
Chimio
37
808
1758
Aspergilloses
4 (11%)
9 (1%)
155 (9%)
Candidémies
9 (25%)
15 (2%)
109 (6%)
P. carinii
2 (5%)
9 (1%)
21 (1%)
Diaposive: D Caillot
Aspergilloses invasives:
moment de survenue
Pathologie
Moment de survenue
Foyers
Leucémie aiguë
Myélome
Leucémie chronique avec
crises blastique
Anémie réfractaire
Greffe autologue ou de
cellules périphériques
Chimiothérapie : 75%
TT de consolidation : 25%
Poumon 80 à 90%
Sinus 5 à 10%
Greffe allogénique ou de
cellules périphériques de
fichiers
Neutropénie : 20 à 30%
Tardive surtout si GVH : 75%
Poumon 80 à 90%
Sinus 5 à 10%
Aspergilloses invasives:
diagnostic
EORTC/MSG
• Aspergillose prouvée
• Aspergillose probable
• Aspergillose possible
Ascioglu S, Rex JH, De Pauw B, et al. Clin Infect Dis 2002;34:7-14.
Aspergillose prouvée
• Présence de filaments à l’examen histocytologique d’une biopsie ou aspiration à
l’aiguille ET signe d’une atteinte tissulaire (soit
au microscope, soit par imagerie)
OU
• Culture positive d’un prélèvement obtenu de
manière aseptique d’un site stérile ET anomalies
cliniques ou radiologiques évoquant une
infection (excepté les urines et les muqueuses)
Ascioglu S, Rex JH, De Pauw B, et al. Clin Infect Dis 2002;34:7-14.
Aspergilloses probable ou
possible
Infection probable =
Infection possible =
Présence d’au moins
• 1critère lié à l’hôte
ET
• 1critère microbiologique
ET
• 1critère clinique majeur (ou
2 mineurs)
Présence d’au moins
• 1critère lié à l’hôte
ET
• 1critère microbiologique
OU
• 1critère clinique majeur
(ou 2 mineurs)
Ascioglu S, Rex JH, De Pauw B, et al. Clin Infect Dis 2002;34:7-14.
Critères liés à l’hôte
• Neutropénie (< 500 PNN/mm3, > 10 j)
• Fièvre > 96h malgré une ATB à large spectre
appropriée chez un patient à risque élevé
• Température >38°C ou < 36°C ET 1 élément
suivant
– Neutropénie > 10 j dans les 60 j précédents
– Agents immunosuppresseurs dans les 30 j précédents
– Mycose invasive prouvée ou probable lors d’une
neutropénie antérieure
– GVH (>= grade 2) ou GVH chronique extensive
– Corticothérapie > 3 semaines dans les 60 j précédents
Ascioglu S, Rex JH, De Pauw B, et al. Clin Infect Dis 2002;34:7-14.
Critères microbiologiques
• Culture d’Aspergillus sp. à partir d’un
ECBC ou d’un LBA
• Examen direct positif dans ECBC ou
LBA
• Antigène aspergillaire positif dans le
LBA ou au moins 2 prélèvements
sanguins
Ascioglu S, Rex JH, De Pauw B, et al. Clin Infect Dis 2002;34:7-14.
Critères cliniques
Doivent être en rapport avec le site du
prélèvement positif et l’épisode en cours
• Signes Majeurs = Scanner thoracique
– Halo (flou en verre dépoli à la périphérie d’un nodule)
– Croissant gazeux (réparation de la neutropénie)
– Cavité au sein d’un infiltrat
• Signes Mineurs =
– Signe ou symptôme d’infection respiratoire basse
– Anomalies radiologiques autres que celles décrites
– Épanchement pleural
Ascioglu S, Rex JH, De Pauw B, et al. Clin Infect Dis 2002;34:7-14.
Comparaison scanner
systématique vs non systématique
Caillot D et al.
Med Mal Infect 1998; 28: S474-S484.
Nb de scanner thoracique
Délai moyen entre signes et Dg API
Sérologie + avant Dg API
Signe du halo au scanner
Conclusion:
DC
attribués à API
Pas de scanner
Scanner
systématique systématique
n = 12
n = 33
8/12
33/33
7 +/- 5,5 j
1,8+/-1,3j
8/12
6/33
1/8
31/33
50%
21%
• Signe du halo = signe précoce et sensible
• Signes Rx plus précoces qu’antigénèmie aspergillaire
• Scanner systématique = diagnostic plus précoce
Comparaison scanner vs.
Rx thorax
215 patients. 30 API
Rx Thorax Normale Rx thorax anormale
Scanner normal
1
Scanner anormal
29
Halo
14
Croissant
9
Nodules
26
1
9
5
3
8
0
20
Kami M et al. Haematologica 2000;85:745-752.
Propositions de conduite
diagnostique
Patients à haut risque (allogreffe médullaire [dans les 12 mois suivant
la greffe, y compris en l’absence de neutropénie], induction de LAM
ou de LAL, ATCD d’aspergillose possible, greffe pulmonaire) ET
• 2 antigénémies aspergillaires positives 2 jours de suite (B2) ou
• Symptomatologie pulmonaire ou
• Fièvre persistante malgré une antibiothérapie de 72 h ou
• Fièvre débutant plus 10j après le début de la neutropénie
– Scanner thoracique en coupes fines (B2)
• Si anomalies : LBA pour examen direct, culture et antigène (C3)
Patient à faible risque (autogreffe médullaire, lymphome, LLC, LMC,
greffe d’organe solide, Sida )
• Si symptomatologie pulmonaire
– Scanner thoracique en coupes fines (C3)
• Si anomalies : LBA pour examen direct, culture et antigène sang et LBA
(C3)
Examens biologiques
dans l’avenir
• PCR
• Sensibilité = 79% et spécificité = 92%
• Résultats positifs antérieurs au scanner de 0.3
+/-6.6j
• Mais, en fait
– 7 fois Scan + et PCR + en même temps
– 15 fois Scan + avant PCR +
– 4 fois PCR + avant Scan +
Kami M et al. Clin Infect Dis 2001;33:1504
Comment améliorer le
pronostic ?
• Diagnostic le plus précoce possible
– Intérêt du scanner et du LBA
DC attribués à API
Pas de scanner
Scanner
systématique systématique
n = 12
n = 33
50%
21%
Caillot D et al. Med Mal Infect 1998; 28: S474-S484.
Comment améliorer le
pronostic ?
• Prise en charge médico-chirurgicale
• Indications de la chirurgie thoracique
– Classiques:
• Biopsie chirurgicale diagnostique
• Résection de foyer résiduel
– Actuelles
• Résection prophylactique avant la réparation de la
neutropénie pour éviter hémorragie massive.
• Concertation médico-radiologico-chirurgicale
Caillot D et al. Med Mal Infect 1998; 28: S474-S484.
Résultats de la prise
charge médico-chirurgicale
• Caillot D et al. Med Mal Infect 1998; 28: S474-S484.
– 18 patients opérés
• Chirurgie diagnostique n = 4
• Réduction de masse aspergillaire avant
chimiothérapie, greffe (n = 5) ou hémoptysies
séquellaires (n = 1)
• En urgence, pour risque vasculaire majeur n = 8:
– 1 DC à J12 par aspergillose disséminée
– 7 sorties < 3 semaines post-op.
– Série de 45 API avec TT médico-chirurgical: 71% de
succès
Résultats de la prise
charge médico-chirurgicale
• Reichenberger F et al. Am J Respir Crit Care
Med 1998; 158: 885-890.
– 1983-1997: 65 patients avec API
– 27 (42%) patients opérés
• 21 patients (78%) opérés pendant neutropénie
• 2 DC dans les 30 jours post-op
• 4 DC entre J30 et J90 (Aspergillose n = 1, AVC n = 1,
rechute hématologique n = 1, GVH n = 1)
• Mortalité à J90: 23%
Traitements actuels
Mécanismes d’action
Produit
Cible
Activité
Polyènes
Membrane
Altération de la membrane cytoplasmique
par liaison à l'ergostérol
Azolés
Membrane
Altération de la membrane cytoplasmique par
inhibition de l'enzyme du CYP-450 régissant
la synthèse de l'ergostérol
Paroi
Altération de la structure de la paroi cellulaire
Par inhibition de la synthèse du glucane
Echinocandines
Adapté de V.T. Andriole, J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162 ; D.A. Stevens, J.E. Bennett. In Mandell, Douglas, and
Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases 5th ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:448-459
Traitements disponibles
• Polyènes
– Référence = Amphotéricine B (0,6-1,5 mg/kg/j)
– Formes lipidiques d’amphotéricine B
• Ambisome (3 à 5 mg/kg/j)
• Abelcet (5mg/kg/j)
• Amphotec
Gilead
Zeneus
Intermune
• Azolés:
–
–
–
–
Itraconazole
Voriconazole
Posaconazole
Ravuconazole
Janssen/Johnson & Johnson
Pfizer
Schering Plough
BMS
• Echinocandines
– Caspofungine
– Micafungine
– Anidulafungine
MSD
Astellas
Pfizer
Comment améliorer le
pronostic ?
• Utilisation de nouveaux antifongiques
– Voriconazole
– Caspofungine
• Utilisation Associations antifongiques
– Caspofungine + Voriconazole
– Caspofungine + AmB liposomale
– AmB liposomale + Voriconazole
Propositions de
traitement prophylactique
• Patients devant bénéficier d’une nouvelle cure
ou d’une greffe ET antécédents d’aspergillose
invasive dans les 12 mois précedant (C3)
– voriconazole (Vfend) PO
• adulte < 40 kg : 200 mg/12 h à J1 puis 100 mg/12h
• adulte > 40 kg : 400 mg/12 h à J1 puis 200 mg/12 h
• enfant > 2 ans : 6 mg/kg/12 h à J1 puis 4 mg/kg/12h
– itraconazole (Sporanox) solution orale 400 mg/j
(enfant : 5 mg/kg/j) + dosages plasmatiques [hors
AMM]
2006: Intérêt du posaconazole ?
Traitement: peu d'essais
randomisés de bonne qualité
Traitement probabiliste
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ampho B (1 mgkg) vs AMB-L (1 et 3 mgkg): 338 pts - ouvert - Prentice, BJH 97
Ampho B (0.8 mgkg) vs ABLC (4 mgkg): 196 pts - double aveugle - White, CID 98
AMB-L (3 et 5 mgkg) vs ABLC (5 mgkg): 244 pts - double aveugle - Wingard, CID
00
AMB-L (3-5 mgkg) vs ABLC (3-5 mgkg): 244 pts - ouvert - Fleming, LL 01
Fluco (400 mg) vs ampho B (0.5 mgkg): 317 pts - ouvert - Winston, AJM 00
Itra (40 mg) vs ampho B (1 mgkg): 360 pts - ouvert - Boogaerts, AIM 01
AMB-L (3 mgkg) vs Ampho B (0.6 mgkg)
– 687 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 99
AMB-L (3 mgkg) vs Vorico (8 mgkg)
– 837 pts - ouvert - Walsh, NEJM 02
AMB-L (3 mgkg) vs Caspo (70/50mg)
– 1095 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 04
Que mesure on ?
?
?
Propositions de
traitement empirique
• Fièvre chez le neutropénique débutant apres 7
jours de neutropénie < 500 PNN/mm3 et
persistant 72h après le début d’une
antibiothérapie à large spectre
OU
• Fièvre débutant après plus de 10 jours d’une
neutropénie < 500 PNN/mm3
Propositions de
traitement empirique
• Il n’y a pas d’indication à une association d’antifongiques
• Fonction rénale normale, pas de molécule néphrotoxique
ou de greffe médullaire programmée (A1)
– Amphotéricine B 1 mg/kg/j
• Atteinte rénale (créat > 25 mg/l ou clairance < 25) ou
greffe medullaire programmée ou 1 molécule
nephrotoxique (ciclosporine, foscarnet, glycopeptides,
aminosides, colimycine, cisplatine, pentamidine…)
– formulation lipidique d’amphotéricine B.
• AmB-L (Ambisome) de 3mg/kg/j (A1)
• AmB-LC (Abelcet) de 5mg/kg/j [hors AMM].
– Autre choix caspofungine (Cancidas)
Traitement: peu d'essais
randomisés de bonne qualité
• Traitement documenté
– ABCD (6 mgkg) vs Ampho B (1-1,5 mgkg): 174 pts (Bowden,
CID 02)
– Ampho B (1 mgkg) vs AMB-L (5 mgkg): 66 pts (Leenders, BJH
98)
– AMB-L: 1 vs 4 mgkg: 87 pts (Ellis, CID 98)
– Ampho B (0,6 mgkg) vs itra (400 mg): 32 pts (van Wout, JI 91)
– Vorico (8 mgkg) vs ampho B (1-1.5 mgkg): 277 pts
(Herbrecht, NEJM 02)
– Caspo: aucun essai randomisé
– Posaco: aucun essai randomisé
Propositions de
traitement documenté
• Traitement initial
– voriconazole (Vfend) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h
(A1) ou
– AmB-L (Ambisome) 5 mg/kg/j [posologie hors AMM] ou AmBLC (Abelcet®) 5 mg/kg par jour ou caspofungine (Cancidas®)
• Place des associations [hors AMM]
– aspergillose pulmonaire invasive : lésions multiples ET/OU
extensives malgré une monothérapie (B/C3)
• caspofungine(Cancidas) : 70 mg à J1 puis 50 mg/j ET
• voriconazole (Vfend) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h
• ou AmB-L (Ambisome) 5 mg/kg/j [posologie hors AMM]
– aspergillose cérébrale : (D3)
• AmB-L (Ambisome) ET voriconazole(Vfend)
Propositions de
traitement documenté
• Traitement chirurgical
– Concertation médico-chirurgicale précoce (C2)
– En particulier si lésions proches d’un axe vasculaire et amorce
de sortie de neutropénie
•
Relais oral
– Voriconazole (Vfend), en remplacement soit du voriconazole
IV, soit d’un autre antifongique type amphotéricine B :
– Itraconazole(Sporanox) solution orale 400 mg/j (enfant : 5
mg/kg/j) + dosages plasmatiques
• Durée du traitement
– Jusqu’à régression complète des anomalies TDM, négativation
des cultures et correction immunologique.
– La durée de l’association est fonction de l’évolution.
TRAITEMENT PROBABILISTE DES MYCOSES INVASIVES
CHEZ LE PATIENT IMMUNODEPRIME
Haut risque d’aspergillose
patient d’hématologie
greffe pulmonaire
Traitement probabiliste
patient fébrile
ET neutropénie < 500PNN/mm3 depuis plus de 7
jours
ET ATB large spectre depuis plus de 72 h
OU
patient fébrile
ET neutropénie < 500PNN/mm3 depuis plus de 10 j
S1: situation 1
fonction rénale normale
 et 0 molécule néphrotoxique
et absence de greffe
programmée
S2: situation 2
atteinte rénale prééxistante
ou au moins 1 molécule
néphrotoxique
ou greffe médullaire
programmée
Molécules néphrotoxiques
associés:
aminosides
ciclosporine
cisplatine
colimycine
foscarnet
glycopeptides
pentamidine
...
haut risque d’aspergillose
Traitement antérieur
S2
FungizoneR
1mg/kg/j
S1: situation 1
fonction rénale normale
 et 0 molécule néphrotoxique
et absence de greffe
programmée
S2: situation 2
atteinte rénale prééxistante
ou au moins 1 molécule
néphrotoxique
ou greffe médullaire
programmée
haut risque de candidose
oui
S1
Arrêt du traitement si:
patient apyrétique
et scanner thoracique en
coupe fine normal
et scanner cérébral ou
sinusien (fonction signes
d’appel) normal
Haut risque de candidose
immunodéprimés
autres
AmbisomeR 3mg/kg/j
OU
R
Abelcet 5mg/kg/j**
Intérêt potentiel du CancidasR***
ou du VfendR***
non
par azolé
S2
S1
TriflucanR*
800mg à J1
puis 400 mg/j
FungizoneR
1 mg/kg/j
Molécules néphrotoxiques
associés:
aminosides
ciclosporine
cisplatine
colimycine
foscarnet
glycopeptides
pentamidine
...
Durée du traitement:
 15 jours si amélioration
clinique
* enfant : 12 mg/kg/j
** et *** hors AMM
IF 4: API CHEZ LE PATIENT IMMUNODEPRIME
Diagnostic d’aspergillose pulmonaire invasive
Haut risque:
Allogreffe médullaire
ATCD asperg possible
LAM/LAL en induction
Greffe pulm
patient à
haut risque
oui
Non à haut risque:
non
autogreffe
lymphome
LLC /LMC
greffe d’organe solide
sida
Signes pulmonaire
ou fièvre malgré ATB > 72h
ou fièvre débutant >10 j de neutropénie
symptomatologie pulmonaire
ou Ag asperg + 2 jours de suite
non
oui
surveillance
oui
pas de traitement
TDM thoracique
TDM thoracique
anomalies
LBA:
Direct + culture + Ag asperg
non
oui
LBA
surveillance
pas de traitement
ou arrêt du traitement
anomalies
non
oui
Ag Asperg sg et LBA
Infection prouvée, probable ou possible
IF 2 et IF 3
Durée de traitement
IF 8: API CHEZ LE PATIENT IMMUNODEPRIME
Normalisation TDM
Négativation cultures
Correction ID
Traitement documenté
oui
AI prouvée ou probable
Localisation pulmonaire
non
Avis chir
Pas de traitement
ou
traitement probabiliste IF 6
oui
non
lésions multiples
ET/OU extensives
malgré monothérapie
non
Localisation cérébrale
oui
Bithérapie
Monothérapie
Vfend IV OU
Ambisome
Cancidas
ET
Vfend OU Ambisome
oui
non
Bithérapie
Ambisome
ET
Vfend IV
Relais oral dès que possible: Vfend OU Sporanox so [hors AMM]
Monothérapie
Vfend IV OU
Ambisome
PHARMACIE CENTRALEUDCHRU DE LILLE
Ordonnance d’antifongiques délivrés pour 7 jours
de traitement maximum
TE DE L’IMMUNODEPRIME
TRAITEMENT PROBABILIS
Coller ici l’étiquette du patient
Service:
UF N°:
Nom et prénom du prescripteur
UAM:
|___|___|___|
Date de l’ordonnance
:
|___|___|___|
Date de début du traitement
:
|___|___|___|
Date prévue d’arrêt du traitement
:
Ordonnance pour: 7 jourso moinso (en clair):
Poids:
kg
Insuffisance rénale:
oui o non o
(créatinine> 25 mg/l ou clairance < 25 ml/min)
N° de poste:
Signature du prescripteur
:
jours
A FAXER A LA PHARMACIE
AU46004
modèle d’ordonnance valable jusqu’au
30/04/2004
Abelcet Ambisome Vfend IV* Vfend PO
[hors AMM]
[hors AMM] [hors AMM]
TriflucanIV* TriflucanPO
-
cocher Fungizone
Traitement probabiliste
Haut risque d’aspergillose (hématol
ogie ou transplantation
pulmonaire)**
ET pas de traitement néphrotoxique
fonction rénale normale
concomitantET pas de greffe médullaire programmée
insuffisance rénaleOU traitement néphrotoxique concomitant
OU greffe médullaire pr
ogrammée
Haut risque de candidose (autres immunodéprimés)***
absence de traitement antérieur par azolés
Observations:
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
antécédents de traitement antérieur par azolés ET fonction rénale
normale ET pas ed traitement néphrotoxique concomitant ET pas
mg/24h
de greffe médullaire programmée
antécédents de traitement antérieur par azolés ET insuffisance
rénale OU traitement néphrotoxique concomitant OU greffe
mg/24h
mg/24h
médullaire programmée
Aucune indication pour
: Ancotil, Cancidas, Sporanox ; MONOTHERAPIE: 1 seule molécule doit être prescrite
Vfend et Triflucan ; ** durée: arrêt du traitement si apyrexie ET scanner thoracique en coupesnormal
* relais oral dès que possible pour
fines ET scanner cérébral ou sinusien
normal (si il y avait des signes d’appel clinique) ET avis d’expert
; *** durée: 15 jours si amélioration clinique
Fungizone IV, 1 adm/j: 1 mg/kg/24h
Abelcet IV, 1 adm/j:
5 mg/kg/24h
Ambisome IV , 1 adm/j: 3 mg/kg/24h
Vfend IV, 2 adm/j:
Vfend PO, 2 adm/j:
12 mg/kg/24h J1 puis 8 mg/kg/24h
adulte < 40 kg: 400 mg/24h J1 puis 200g/24h
m
adulte> 40 kg: 800 mg/24h J1 puis 400 mg/24h
enfant > 2 ans: 12 mg/kg/24h J1 puis 8 mg/kg/24h
Triflucan IV , 1 adm/j: 800 mg J1, puis 400 mg/24h
Triflucan PO, 1 adm/j: 400 mg/24h (enfant: 12 mg/kg/24h pour les 2 formes)
44
Les ordonnances
spécifiques
Aspergillose de
l’immunodéprimé
Ambisome
Sporanox
Prophylaxie secondaire
[hors
AMM]
hématologie nouvelle cure OU greffe
programmée ET antécédents d’AI prouvée
ou probable
mg/24h
Cancidas
Vfend IV
Vfend PO
mg/24h
autre
Traitement documenté
AI pulmonaire
mg/24h
AI pulmonaire ET lésions multiples et/ou
extensives malgré monothérapie
mg/24h
AI cérébrale
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
mg/24h
Evolution TDM
J0
J 25
J 50
Evolution TDM
J0
J75
Première évaluation
• Service d’hématologie
• Secteur stérile
– Induction de LA
– Allogreffes de moelle
Evaluation médicoéconomique
• Comparaison avant-apres 1er – 2ème trimestre 2003
• Ajustée sur activité
• Diminution de consommation en DDJ ajustées: -21.4%
– Diminution pour:
• Caspofungine (-61%)
• Voriconazole (-8.9%)
• Fluconazole (-38.2%)
– Augmentation pour
• Ambisome® (+9.5%)
• Abelcet® (+904%)
• Diminution des dépenses
– 94643 Euros
– 57770 € par 1000 jours d’hospitalisation
Evaluation clinique
•
•
•
•
Période: Octobre 2000 à Février 2004
29 aspergilloses: 10 prouvées/19 probables (≈ 8-9 cas /an)
Sexe ratio M/F: 19/10
Diagnostics:
– LA: 18
– LLC / SMD : 3
– Greffes: 7
• Délai diagnostic et AI: 322 j (17-4247j)
• Délai dernière cure et AI: 19,5 j (10-508j)
• Délai dernière cure et AI (greffe exclue): 18j (10-98j)
Fréquence d’utilisation des
traitements
Autres
AMB
AMB-CAS
CAS-VOR
VOR
SPO
AMB-SPO
ABCL
0
5
10
15
20
25
Lignes thérapeutiques
40
35
30
Sporanox
25
20
15
Fungizone
Abelcet
Vfend
Cancidas
Ambisome
10
5
0
Durée d’utilisation des
traitements (j)
Associations
Monothérapies
AMB-VOR
N=2
AMB-CAS
N = 16
N=4
ABCL
N=3
CAS
AMB
N = 24
CAS-VOR
N = 14
FUNG
N=2
N=1
CAS-SPO
AMB-SPO
N=5
0
5
10
15
20
25
30
35
SPO
N=8
VOR
N = 12
0
20
40
60
80
100
120
140
Evolution de l’aspergillose
1,0
,8
,5
,3
0,0
0
300
600
900
Temps (jours)
1200
Le référentiel et la
consommation
• 2000-2002 vs 2003-2004
– Augmentation
• Durée traitement documenté: 217 vs 156
• Durée association: 57 vs 39
• N journées de traitement: 261 vs 184
– Diminution
• Délai diagnostic IA – début de l’association
– 4,7 vs 23
• Mortalité liée à l’AI
– 6/20 < 2003
– 1/9 > 2003
• Rien n’est statistiquement significatif
Evolution 2
• Amélioration du pronostic de l’IA
– Mortalité globale de l’IA: 24%
• Séries historiques: pas < 30%
– Survie à
• 12 semaines: 72,4%
– 71% dans le meilleur bras du meilleur essai randomisé.
• 1 an: 31%
• Le pronostic est lié à la maladie hématologique
Problemes futurs
Moisissures (hors Aspergillus)
après alloBMT 1985-1999
Fusarium sp
Zygomycètes
Scedosporium sp
Marr CID 02;34:909-17
Zygomycoses et
21ème siècle
• Ailleurs
–
–
–
–
–
–
Iowa: 4 cas
Seattle: 6 cas
Boston: 4 cas
Haifa: 2 cas 03. Oren CID 05;40:770-771 LAM/LNH
Tokyo: 1 cas Kobayashi Haematologica 04;89:ECR42 LAM
Hannovre: 1 cas Mattner SJID 04;36:312-4. Greffe poumon
• Ici
– St Louis 2004 (Pavie SJID 04;36:767-9)
• AlloBMT – poumon/nasal – AmB/Chir - guéri
– Nantes: 4 cas Vigouroux CID 05; 40: e35-7
– Lille: 1 cas 2005
Diagnostic différentiel
• Kontoyiannis JID 05; 191:1350-9.
– Cas témoins de 27 zygomycoses comparés à
• Aspergillose
• Patients à risque, mais sans infection fungique
• Multivariée
– Zygomycose vs aspergillose
• Prophylaxie voriconazole: OR 20.30 [3.85-108.15]; P=.0001
• Sinusite: OR 76.72 [6.48-908.15]; P=.001
– Zygomycose vs haut risque non encore infecté
• Prophylaxie voriconazole: OR 10.37, [2.76-38.97]; P=.001),
• Diabète: OR 8.39 [2.04-34.35]; P=.003
• Malnutrition: OR 3.70 [1.03-13.27]; P=.045
T2A: base du remboursement
• Médicaments coûteux hors budget global
• Remboursement basé sur le « bon usage »
– 2004: engagement au bon usage
– 2005: maintien du remboursement si contrat de « bon usage »
avec l’ARH
– en l’absence de contrat: remboursement à 70%
• Qu’est ce que le « bon usage » pour un antifongique?
– sécurisation du circuit du médicament :
• informatisation, prescription et dispensation nominatives, codage
(UCD), ...
– respect des bonnes pratiques :
• AMM, référentiels, conférences des consensus, données actuelles
de la science,…
– COMEDIMS et Commission des antiinfectieux
• Validation, mise en place, évaluation
L'avenir
• Traitement pré-emptif (comme pour le CMV)
– Si on trouve des prédicteurs biologiques
d'aspergillose
• Antigénémie (si methode quantitative)
• PCR (si standardisation)
– Permettrait de ne traiter
• Que les patients risquant de faire une aspergillose
• Avant que la maladie ne soit installée
Conclusion
• Quelle place pour les associations d’antifongiques ?
– Le sauvetage, clairement
– La première intention, on y pense
– L’empirique, surement pas
• Pour quelles associations d'antifongiques ?
– Echinocandines + azolés
– Echinocandines + polyènes
– Azolés + polyènes
• Les facteurs limitants
– L’absence d’essais randomisés
– Le coût