Transcript Hjärt-kärlsjukdom Johan Herlitz Professor i kardiologi och prehospital vård

Hjärt-kärlsjukdom
Kliniska Studier Statistik och Evidens
Johan Herlitz
Professor i kardiologi och
prehospital vård
Sahlgrenska universitetssjukhuset
Göteborg, Högskolan i Borås
Akut kranskärlssjukdom
L. Wallentin 2000
Dödsorsaker i relation till ålder och kön i Sverige
Ref: Socialstyrelsen (1997). Hälso- och sjukvårdsstatistisk årsbok 1997. Socialstyrelsen, Stockholm.
Inledn./sid 1
Utveckling av aterioskleros
Åderförkalkningsprocessen
1. Endoteldysfunktion
2. Glatt muskeldysfunktion
3. Plaquebildning
4. Plaqueruptur
5. Trombotisk ocklusion
Kärlendotel
Enkelt cellager som bekläder
kärlväggens insida
Volym som motsvarar levern
Yta som motsvarar en fotbollsplan
Endotelets betydelse
Acetylcholin kräver närvaro av intakt
kärlendotel för att åstadkomma
dilatation i underliggande glatt
kärlväggsmuskulatur
Furchgott and Zawadski Nature 1980;288: 373
Endoteldysfunktion
Acetylcholin – friska kärl – dilatation
Acetylcholin – åderförkalkade kärl –
kärlkonstriktion
Ludmer et al N Engl J Med 1986;315: 1046
Orsak till paradoxala effekter
av acetylcholin
I friskt kärl frisätter acetylcholin NO från
intakt kärlendotel
kärldilatation
Acetylcholin har också en direkt kontraherande effekt på glatt kärlväggsmuskulatur
Vid åderförkalkning dominerar den
kontraktila funktionen
Historiska aspekter
1980 EDRF = Endotel derived relaxing
factor
1987 EDRF = NO
1988 NO syntetiseras från aminosyran
l-arginin
1998 Viagra (fosfodiesterasinhibition
NO)
Kärlväggsmuskeldysfunktion
Försämrad muskelrelaxation
Glatt muskelcell proliferation
Glatta muskelceller migrerar in i kärlintiman och deltar i plaquebildningen
Intima – media tjockleken i arteria carotis
speglar processen
Kärlet börjar bli stelt
Så småningom bildas även kalkinlagring
i kärlväggen
Metabola avvikelser i kärlväggen
Kärltonus regleras av fosforylering av de
kontraktila proteinerna. Detta regleras av
intracellulärt calcium och andra reglerande
proteiner.
Calciumbalansen styrs av calciuminflöde i
cellen samt frigörande från de sarkoplasmatiska retiklet.
Endotelcellen spelar en nyckelroll i kärlfunktionen
forts.
Metabola avvikelser i kärlväggen
Forts.
Den utgör ett sekretoriskt organ för:
a/ modulering av vaskulär kontraktilitet
b/ utgör en hemostatisk yta
c/ skyddar mot oxidativ stress
d/ utgör en antiinflammatorisk barriär
Metabola avvikelser i kärlväggen
forts.
Kärlfunktionen: Kärlfunktionen regleras av
neurohormoner (noradranalin och reninangiotensinsystemet (RAS)
Kärlmetabolismen involverar alla dessa
reglerande system
Det är svårt att kliniskt upptäcka avvikelser
i dessa system
Inflammation i kärlet
Inflammation medierar alla stadier av åderförkalkning
Åderförkalkning startas genom rekrytering
av monocyter och T-lymfocyter till kärlväggen
Denna process triggas av ansamling av
oxiderat LDL som stimulerar angränsande
endotelceller att producera proinflammatoriska molekyler
Forts.
Inflammation i kärlet
Forts.
Dessa (adhesionsmolekyler, kemotaktiska
proteiner och tillfäxtfaktorer) rekryterar
monocyter till kärlväggen
Oxiderat LDL hämmar produktion av NO
Monocyterna som rekryterats till kärlväggen
ombildas till makrofager
Makrofagerna tar upp oxiderat LDL och
bildar skumceller
Forts.
Inflammation i kärlet
Forts.
Vulnerabla (rupturbelägna plaque) är lipidrika,
har en tunn fibrös kapsel och en riklig infiltration
av monocyter/makrofager och T-lymfocyter
Aktiverade makrofager producerar metalloproteinaser som bryter ner matrix, vilket leder till
plaqueruptur
När plaquet rupturerar så aktiverar vävnadsfaktorer koagulationskaskaden vilket resulterar i
aktivering av trombocyter, neutrofila leucocyter
och monocyter
Inflammatoriska markörer som man tror
återspeglar åderförkalkningsprocessen
Inflammatoriska cytokiner (interleukin 6 (IL6)
och tumornekrosfaktor alfa (TNFα)
Adhesionsmolekyler: Intracellulär adhesionsmolekyl (ICAM1), P-selectin och E-selectin
Akut fas reaktiva proteiner: C reaktivt protein
(CRP) och serumamyloid A
Den mest kliniskt nyttjade markören är CRP
Forts.
Inflammatoriska markörer som man tror
återspeglar åderförkalkningsprocessen
Vid aktiv inflammation i ett åderförkalkat
plaque produceras IL6 av monocyter/
makrofager och glatta muskelceller
IL6 transporteras till levern där IL6 är en
precursor (byggsten) till CRP
CRP är inte bara en inflammatorisk markör
utan tros också delta i den aterosklerotiska
processen
Forts.
Inflammatoriska markörer som man tror
återspeglar åderförkalkningsprocessen
Forts.
CRP hämmar NO-produktionen och
aktiverar ICAM1 på endotelet
CRP ger information om inflammatoriskt
status i alla stadier av åderförkalkningsprocessen och är den kliniskt mest
använd-bara markören vid sviktande
kärlfunktion
Oxidativ stress
En störning i cellens redoxtillstånd (balansen
mellan positivt och negativt laddade joner)
spelar en viktig roll i progressen av åderförkalkning, speciellt endoteldysfunktionen
Superoxid anjonen (O-) bildas genom en
reduktion av syremolekylen. Detta sker framför allt i mitokondrier
Reaktiva syrederivat, speciellt hydroxylradikaler, skadar cellmembranen och cellkärnan
Forts.
Oxidativ stress
Forts.
Genom att reagera med andra ämnen i endotelet så reglerar dessa reaktiva syrederivat
tonus i kärlväggen och påverkar åderförkalkningsprocessen
Dessa substanser leder också till oxidering
av LDL
Genom att mäta halten av oxiderat LDL så får
man en uppfattning om graden av oxidativ
stress
Vetenskapligt bevisvärde
Stora, randomiserade och kontrollerade
studier (högst bevisvärde)
Små, randomiserade och kontrollerade
studier
Icke-randomiserade studier med
samtidig kontrollgrupp
Icke randomiserade studier med tidigare
studerad kontrollgrupp
Registerstudier
Fallbeskrivning (lägst bevisvärde)
Multicenterstudie
Många deltagande sjukhus
Många patienter kan snabbt
inkluderas
Metaanalys
Sammanslagning av alla tillgängliga
studier i en gemensam databas
Risk för underrapportering av negativa
studier
Krav att rapportera alla studier innan
de påbörjas till en internationell
databas i USA
Läkemedelsstudier måste idag
genomföras enligt GCP
(good clinical practice)
Organisation
Styrgrupp (chairman)
Data Safety Monitoring Board
(DSMB)
DSMB kan avbryta en studie
Överdödlighet i placebogruppen
Överdödlighet i behandlingsgruppen
Ingen som helst skillnad mellan
grupperna
Överdödlighet i
behandlingsgruppen
CAST (Cardiac Arrhythmia Supression
Trial) (Encainid, Flekainid)
PROFILE (Flosequinan; kärlvidgare)
ILLUMINATE (Läkemedel som ökar det
goda cholesterolet) (HDL)
Endpoint
•
•
Total död
•
•
Livskvalitet
Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller
stroke (kombinations-endpoint)
Hälsoekonomi
Hur uttrycka effekt på
dödlighet
Relativ reduktion 10% - 7% = 30%
reduktion
Absolut reduktion 10% - 7% = 3%
Antal som måste behandlas för att
rädda ett liv
Genomsnittlig förlängning av
överlevnad i år och månader

1912 Herrick
Vikten av absolut sängvila i flera dagar
är klar
Hoppet för
den skadade hjärtmuskeln
ligger
i att säkerställa blodförsörjningen
genom vänliga angränsande kärl och
därigenom så långt det är möjligt
återställa funktionell integritet

1923 Wearn
beskrev 19 hjärtinfarktpatienter
Med alla tillgängliga medel bespara
patienten ansträngning för att förhindra
plötslig död från ruptur
Koffein och campfer användes för att
förhindra hypotension, syncope och
hjärtblock
 1928 Parkinson och Bedford
Morfin för smärta
Avrådde bestämt från nitrater pga
dess hypotensiva effekt
För de som överlevde skulle återgång
till vardagsliv skjutas så långt fram i
tiden som möjligt

1952 Levine och
Lown
föreslog ”the armchair treatment”
ansågs på den tiden radikalt och
väckte heta diskussioner
 Den första hälften av århundradet
Behandlingsmässigt hände ingenting
med undantag för smärtlindring
Genom etablerande av diagnostiska kriterier och genom att beskriva naturalförloppet så skapades grogrund för de
dramatiska framsteg som skulle följa
Prognos vid akut
hjärtinfarkt hos män
En ett-års studie i
”Los Angeles County Hospital”
White AE et al. Archives Intern Med 1960
6 veckors dödlighet 61%
Hjärtinfarktavdelningar
Julian D 1967
presenterat vid “Thoracic Society Great Britain”
Alla avdelningar som vårdar patienter med hjärtinfarkt borde ha ett system som ger en larmsignal
vid en allvarlig rytmstörning och en automatisk
registrering av hjärtats rytm
Införandet av ett sådant system borde inte bli så
dyrt om patienterna vårdades på speciella
intensivvårdsenheter
Sådana avdelningar borde bemannas med lämpligt
utbildad personal under dygnets 24 timmar
En rörlig hjärtinfarktenhet vid
handläggandet av hjärtinfarkt
Pantridge JF et al Lancet 1966
Målsättning: Att för första gången
visa att det är möjligt att behandla
hjärtstopp utanför sjukhus

Faktorer som påverkar hjärtinfarktens
storlek vid experimentell
kranskärlsocclusion
Maroko PR et al Circulation 1971
Målsättning: Att utvärdera möjligheten
att modifiera hjärtmuskelskadan på hund
med olika mediciner vid
kranskärlsocclusion
Dubbelblindstudie av effekten av
betablockad på bröstsmärta vid
hjärtinfarkt
Waagstein F et al. Acta Med Scand 1975
Målsättning: Att utvärdera den
direkta effekten av 3 olika
betablockerare på bröstsmärta och
ST-höjning vid hjärtinfarkt
Timololinducerad reduktion i dödlighet och
reinfarkt bland patienter som överlever en
akut hjärtinfarkt
The Norwegian Multicenter Study Group. New Engl J
Med 1981
Målsättning: Att jämföra timolol med
placebo när givet 7-28 dagar efter
hjärtinfarkt med avseende på död och
reinfarkt under 17 månader
Timololstudien
Timolol: n=945, placebo: n=939
Behandlingstid i genomsnitt 17 månader
Dos: 5 mg x 2 i två dagar och därefter 10 mg x 2
Mortalitet (%): timolol 13.3, placebo 21.9; p=0.0003
Withdrawal: 29.1 i timololgruppen och 23.3 i
placebogruppen
En randomiserad studie med
propranolol vid akut hjärtinfarkt
Beta-Blocker Heart attack Trial Research Group. JAMA 1982
Målsättning: Att jämföra propranolol
med placebo när givet 5-21 dagar efter
hjärtinfarkt med avseende på död under
25 månader

Effekt på dödlighet av metoprolol vid
akut hjärtinfarkt. En dubbel blind
randomiserad studie
Hjalmarson Å et al. Lancet 1981
Målsättning: Att jämföra i.v. följt av
oral metoprolol med placebo när givet
direkt efter ankomst till sjukhus och
under 3 månader efter infarktdebut
En dubbel blind studie med metoprolol
vid akut hjärtinfarkt
Effekt på ventrikulära arytmier
Rydén L et al. New Engl J Med 1983
Målsättning: Att utvärdera effekten av
i.v. följt av oral metoprolol på utvecklingen
av kammarflimmer under första 15 dagarna
vid hjärtinfarkt
Förekomst av total stopp i hjärtats
kranskärl under de tidiga timmarna av
hjärtinfarkt
DeWood MA et al. N Engl J Med 1980
Målsättning: Att beskriva förekomst av
en ockluderande tromb i den
infarktrelaterade artären vid en transmural
hjärtinfarkt
Ockluderande tromb vid angiografi av
patienter med akut hjärtinfarkt
%
100
80
60
40
87
85
68
65
20
0
0-4
4-6
6-12
timmar
12-24
Timmar efter debut av bröstsmärta
De Wood et al, NEJM 1980
Randomiserad studie av i.v. streptokinas,
oral aspirin, båda eller ingendera bland
17187 fall av misstänkt akut hjärtinfarkt ISIS
2
ISIS 2 (Second international study of infarct survival)
Collaborative group. Lancet 1988
Målsättning: Att utvärdera betydelsen av
streptokinas och acetylsalicylsyra på
vaskulär dödlighet under 5 veckor efter
debut av misstänkt hjärtinfarkt
Aspirin in Acute Myocardial Infarction ISIS-2
Placebo infusion and tablets:
568/4300 (13.2%)
Cumulative number of vascular deaths
500
Aspirin:
461/4295 (10.7%)
400
Streptokinase:
448/4300 (10.4%)
300
Streptokinase and aspirin:
343/4292 (8.0%)
n=17 187
200
100
0
0
7
14
ISIS-2 Investigators. Lancet 1998;2:349-360
21
28
35
Akut kranskärlssjukdom
Nyttan av trombolytisk behandling
i relation till fördröjningstid
M. Hartford 2000
DANAMI 2
24 lokala sjukhus
1129 patienter – randomisering till
trombolys lokalt eller transport till
invasivt centrum för PCI
5 invasiva sjukhus
443 patienter – randomisering till
trombolys eller PCI
Danami 2
40%-ig reduktion av primära endpoints –
död reinfarkt och stroke - med PCI i
jämförelse med trombolys efter 30 dagar
Ingen signifikant skillnad i mortalitet
Störst effekt på reinfarkter
Ingen klar skillnad vad gäller positiv effekt
av PCI bland patienter med olika tid från
symptomdebut till behandling
Kvarstående positiv effekt efter 6 månader
Secondary Prevention
Documented Effect of Low-Dose Aspirin
Vascular Events
%
P<0.001
25
Aspirin therapy
P<0.001
P<0.001
P<0.001
Control
P<0.001
21.8
19.1
20
16.8
15
14.5
13.5
13.4
11.1
10.6
10
8.2
9.2
5
0
Mean (±SE) benefit /
1000 patients
Mean mo of treatment
Patrono NEJM 2005
Patients with
Patients with
Patients with
Previous Acute Myocardial Previous Stroke
Myocardial
Infarction
or Transient
Infarction
Ischemic Attack
33±7
26
39±5
1
27±8
34
Patients with
Acute Stroke
Other
High-Risk
Patients
10±3
0.8
23±5
29
Effekt av ramipril på mortalitet och
morbiditet bland patienter som överlevt
hjärtinfarkt med kliniska tecken på
hjärtsvikt
The acute infarction Ramipril (AIRE) Study investigators
Lancet 1993
Målsättning: Att jämföra ramipril med
placebo när givet 3-10 dagar efter
hjärtinfarktdebut och hjärtsvikt med avseende
på död under 15 månaders uppföljning
Randomiserad studie med cholesterolsänkning på 4444 patienter med koronar
hjärtsjukdom: “The Scandinavian Simvastatin
Survival Study” (4S)
Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet 1994
Målsättning: Att utvärdera betydelsen av
simvastatin på mortalitet och morbiditet
under 5 år bland patienter med angina
pectoris och tidigare hjärtinfarkt
Clopidogrel vid akut hjärtinfarkt
45852 patienter på 1250 sjukhus deltog
15 dagars uppföljning
Clopidogrel Placebo
Död, hjärtinfarkt,
stroke
Död
9.2%
10.1%
7.5%
8.1%
Lancet