Transcript Trustmate pdf free - PDF eBooks Free | Page 1

“Conquiste della
Farmacoterapia negli ultimi
50 anni“
LUCIANO CAPRINO
Prof. Emerito di Farmacologia
Università di Roma Sapienza
31 marzo - 1 aprile 2014
XIII CONGRESSO NAZIONALE
SSFA
A partire dagli anni '50, la
Farmacologia compie un balzo di
portata straordinaria
Si modificano in maniera radicale
gli interventi terapeutici
1
Le ricerche farmacologiche di questo secolo permettono
di arrivare a risultati lì dove prima imperava il caso
Come condurre prove per individuare nuovi farmaci,
Come misurare l'intensità d'azione di un Farmaco,
Come ottenere: — minor pericolo per l’uomo
— massima probabilità di successo di un farmaco
Fondamentale l’identificazione dei recettori
Paul Ehrlich, aveva affermato “ corpora non agunt nisi fixata”
ê
Il recettore è la struttura dove i farmaci, legandosi, producono un effetto
farmacologico-terapeutico
Scoperta di nuove classi di farmaci
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Farmaci antipertensivi
Antibiotici
Psicofarmaci e F. Antichinetosici
Farmaci contro “rischio di patologie”
Inibitori della pompa protonica e F. Anti-AIDS
Antidiabetici orali
Anticoagulanti
Farmaci Biotecnologici
Farmaci Antitumorali
2
I farmaci contro l’ipertensione arteriosa
1947 Messini e Meccoli famosi clinici propongono una
“terapia psichica”:
è allontanamento cause di preoccupazione,
è proibizione del lavoro mentale troppo intenso
è Per i grandi ipertesi è RIPOSO ASSOLUTO
Alimentazione distribuita in pasti piccoli e frequenti è
regime latteo-vegetariano e poco sale
Uso quotidiano di blandi lassativi:
ogni 10-15 giorni sale inglese
1952 Reserpina (Alcaloide Rauwolfia serpentina)
1950-60 Bretilio e Guanetidina, ê Px arteriosa
Azione sulla trasmissione adrenergica
Metà degli anni 50: Farmaci attivi sul volume ematico:
1957 Clorotiazide (I° diuretico per os)
è idroclorotiazide, ac. etacrinico, furosemide et al
SCOPERTA Cardiologo somministra un sulfamidico (per infezione) a
tre pazienti con scompenso cardiaco
é quantità di urina, migliora stato di salute
é Si modifica la sulfonamide e si realizza la clorotiazide
10 pazienti ipertesi, in pochi giorni ê Px arteriosa a valori normali
3
Ricerca Farmacologica 1960-80
Nuovi farmaci attivi sulla Px
ê
IDENTIFICAZIONE SISTEMI di CONTROLLO PX
Farmaci attivi sul centro vasomotore cerebrale
1955-60 α-Metildopa, Clonidina
ê impulsi nervosi è vasi sanguigni e cuore.
ADR = vertigini, sonnolenza, cefalea, depressione, impotenza et al
Farmaci attivi sui gangli del SNA:
Farmaci ganglioplegici I° ad essere riconosciuto Tetraetilammonio
I° in clinica (1950) : esametonio ¢ mecamilamina, trimetafano
4
Centro
2
vasomotorio
4a
b-Recettori
cardiaci
Barocettori aortici 1
3
Gangli simpatici
4
Terminazioni nervose
simpatiche
4b
a-Recettori
vasali
Rec. vasali
angiotensina
ARTERIE
Tubuli
renali
VENE
5
Muscolatura liscia vasale
b-Recettori cellule
iuxtaglomerulari
renina
Angiotensinogeno è
Angiotensina 1èI
èAngiotensina 2
II
Farmaci ècuore vasi sanguigni
1968-77
F. Betabloccanti èI° Propranololo 1977 Labetalolo
(Riduzione forza di contrazione e frequenza cardiaca)
1974-75 F. Calcio-antagonisti Nifedipina Amlodipina, Diltiazem,et al
(Impedimento accesso Ca è cellule muscolari - vasi sanguigni- cuore)
Anni 70 Farmaci attivi è Sistema Renina-Angiotensina SRA
ACE inibitori captopril enalapril e lisinopril
Identificazione SRA nella regolazione della pressione arteriosa
SCOPERTA 1898 estratti grezzi di rene é Px in animali da laboratorio;
1958 è renina, non dotata di attività Px, ma angiotensina-1 è angiotensina-2
Anni 80 Farmaci attivi sui recettori angiotensina-2
SARTANI èCandesartan. Irbesartan, Losartan , Eprosartan et al
5
PENICILLINA e ALTRI ANTIBIOTICI
PENICILLINA
Scoperta 1893 da V . Tiberio medico della Marina Militare Italiana
Viene attribuita a Fleming
Prima utilizzazione 1943 su soldati americani II° guerra mondiale
1946-48: Streptomicina, Cloramfenicolo, Clortetraciclina
1948 G. Brotzu
(Università di Cagliari) scopre ed isola il
Cephalosporium acremonium è cefalosporine 1964
Anni 50-70: eritromicina, vancomicina, meticillina, ampicillina
PENICILLINA
6
GLI PSICOFARMACI
1853 introduzione del bromuro è insonnia, ansia e epilessia
1864 scoperta e sintesi dell'acido barbiturico
Negli anni 50 e
70 esplosione di farmaci attivi
sul SNC
1. F. antipsicotici o neurolettici
1952 Clorpromazina (Largactil) è schizofrenia, psicosi maniacodepressive è No Sedazione Eccessiva
2. F. antidepressivi è disturbi affettivi 1958 Imipramina
3.F. ansiolitico-sedativi è stati d'ansia
Meprobamato 1955; Benzodiazepine e farmaci correlati.
Clordiazepossido (Librium) è sintesi 1933, studiato 1957 è terapia 1960
Diazepam (Valium) 1963
è sequenza molti composti;
Anni 70 è “Boom delle Benzodiazepine”
4. F. antipsicotici atipici
1990 Olanzapina e Risperidone: ê ADR è svolgimento di vita “normale”
I FARMACI contro “il mal di mare”
Identificazione F. antichinetosi complessa è manca modello animale
SCOPERTA II° G. mond. è specifiche ricerche (Autorità militari inglesi)
Sperimentazioni su marinai imbarcati su scialuppe in
condizioni di mare molto agitato
La scopolamina (0,6 mg - 1,2 mg) rimedio più efficace
1955: dimenidrinato (Xamamina), difenidramina (Benadryl)
7
FARMACI contro “RISCHIO di patologie ”
Le statine e gli antiaggreganti piastrinici
1970 Farmaci è milioni di persone in perfetto stato di salute
per rischio di infarto, ictus.
FARMACI ê colesterolo; ê aggregaz. piastrine
1978 H. Gadsen :
il mio sogno è fare farmaci per le
persone sane
La Genomica (Farmacogenomica) potrà (?) identificare
i soggetti è eventi vascolari e cardiaci
Farmaci anti-ulcera
Farmaci inibitori della pompa protonica (anni ‘70)
Omeprazolo ê secrezione acida gastrica
Ulcera gastro-duedonale; Ö Esofagite da reflusso
Farmaci Anti-AIDS
1980 è Azidotimidina (Zidovudina) Didanosina Ö AIDS
Farmaci inibenti enzima necessario replicazione del virus,
è trascriptasi inversa
1990 è Indinavir e Ritonavir è HIV-protease inhibitors
ê mortalità è controllo, NON GUARIGIONE AIDS
8
Antidiabetici orali
1 SULFANILUREE è TOLBUTAMIDE (1955)
ä liberazione di insulina dalle cellule (ß) del pancreas
ê la concentrazione ematica di glucagone
é siti recettoriali per l’insulina
2 BIGUANIDI è METFORMINA (1957)
ê concentrazione ematica di glucagone ê glicemia
ä utilizzazione glucosio, — insulina organica
ê assorbimento intestinale dei carboidrati
3 GLITAZONI (2000)
ê Riducono l’insulina resistenza a livello cellulare
4 INCRETINO-MIMETICI (2002)è Sitagliptin,vildagliptin
Attivano secrezione insulina ê glucagone
Rallentano svuotamento gastrico
Farmaci anticoagulanti
1916 Eparina (greco ηπαρ 1935 FDA è eparina (anticoagul. iniettabile)
1924 Comparsa è moria epidemica emorragica bovini di allevamento
1940 Identificato agente responsabile è dicumarolo. Si forma per
decomposizione Melilotus officinalis è stoccaggio fieno per bovini
1948 Sintesi WARFARIN dal dicumarolo Ö roditori
Non impiegato come F. anticoagulante nell’uomo. Troppo pericoloso
~ 1950 tentativo suicidio (recluta marina militare) dosi é di warfarin
1953 Utilizzo come anticoagulante nell’uomo
(impiego presidente Eisenhower per trombosi coronarica)
Diventa I° farm. anticoagulante p. os ¢ uomo
▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬
1980 Eparine a basso peso molecolare per via e.v e s.c
2009-2013 Nuovi anticoagulanti attivi per os
Rivaroxaban e Apixaban è inibitori Fattore Xa
Dabigatran etexilato (inibitore della trombina)
Dabigatran etixilato profarmaco è dabigatran
9
Farmaci Biotecnologici
F. biotecnologici è 1972 tecnica DNA ricombinante
Tecnica basata isolamento di geni umani, contenenti le “istruzioni” per la
“costruzione” di determinate molecole (ad es. ormoni)è introduzione
interno organismi viventi più semplici
Si ottiene sequenza artificiale di DNA capace di produrre queste
molecole in modo autonomo e in quantità praticamente illimitata
Ø Sostanze fisiologiche dell’uomo
Ø F. è terapia malattie tumorali e malattie “rare od orfane”
Ø F. già noti, con difficoltà per produzione industriale
Farmaci Biotecnologici
I° realizzazione: Inserimento gene umano (per la sintesi insulina)
nel genoma dell’ Eschericia coli
Il batterio produce Insulina Umana
1982 si “costruisce”
Ormone della crescita,
Ormone follicolo-stimolante,
Interleuchine utili terapie antitumorali
Eritropoietina è produzione di globuli rossi
2000 Anticorpi, definiti Monoclonali, con target specifico
ê
Strutture presenti nell’organismo umano.
ENZIMI, RECETTORI, CANALE IONICO et al
Si legano a questi bersagli Ö funzionamento è esito terapeutico
(target therapy)
10
FARMACI ANTITUMORALI
Anticorpi monoclonali è
Proiettili mirati contro cellule tumoraliè evitano le cellule sane
F. Chemioterapici Ö la replicazione di cellule tumorali e sane è gravi
effetti collaterali o tossici
Gli anticorpi monoclonali si possono “armare” con chemioterapici
ê
mezzi di trasporto di farmaci che colpiscono direttamente il tumore
1998 Trastuzumab: Anticorpo Monoclonale è proteina del ca. mammario
2000 Cetuximab Anticorpo Monoclonale è si lega EGFR
(Fattore di Crescita Epidermico, presente superficie cellule tumorali)
1990-2000: Si realizzano Anticorpi monoclonali
bloccare fattore di crescita endotelio vascolare (VEGF)
êAngiogenesi
per
Il primo è il bevacizumab approvato dalla FDA nel 2004
Avastin (bevacizumab) e Lucentis (ranibizumab)
Farmaci è inibizione dell’angiogenesi
Carcinoma colon-retto e maculopatia neovascolare
La ROCHE e la Novartis dichiarano che
“…i due farmaci sono stati studiati e sviluppati
per scopi terapeutici differenti"
11
Equivalenza effîcacia/sicurezza fonte discussione per
parecchi anni
Precisi lavori scientifici è sono equivalenti.
The National Institutes of Health (NIH):
the nation's medical research agency, 27 Institutes and Centers and is a component of the U.S.
Department of Health and Human Services.
Avastin and Lucentis are equivalent in treating agerelated macular degeneration (April 30, 2012)
STUDIO CATT
The N. Engl.J. of Med; 2011; 364,20 Rapporto OSMED 2011
Trial clinico randomizzato, multicentrico (1208 pazienti 44 centri)
I due prodotti SONO terapeuticamente EQUIVALENTI, somministrati
per iniez. intravitreale
ADR trombo-embolici uguali nei due trattamenti
XIII CONGRESSO NAZIONALE SSFA
31 marzo - 1 aprile 2014
12